PIOGLITAZON MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pioglitazon Mylan 15 mg tablety
Pioglitazon Mylan 30 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 15 mg nebo 30 mg pioglitazonum (jako hydrochlorid).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 15 mg tableta obsahuje 49,17 mg monohydrátu laktózy.
Jedna 30 mg tableta obsahuje 98,34 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

15 mg: Bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety s vyraženým značením „PG“ nad „15“ na jedné
straně a „G“ na druhé straně. Průměr tablety: 6 mm ± 0.3 mm.

30 mg: Bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety s vyraženým značením „PG“ nad „30“ na jedné
straně a „G“ na druhé straně. Průměr tablety: 7 mm ± 0.3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Pioglitazon je indikován k léčbě diabetes mellitus II. typu:
u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou kompenzací dietou a fyzickou
aktivitou, kterým nelze podávat metformin pro intoleranci nebo kontraindikaci.

Pioglitazon je také indikován v kombinaci s inzulínem u dospělých pacientů s diabetes mellitus II. typu
s nedostatečnou kontrolou glykémie inzulínem, u kterých není možné použít metformin z důvodu
kontraindikace nebo intolerance (viz bod 4.4).

až 6 měsíců po zahájení léčby pioglitazonem, by měla být u pacientů posouzena přiměřenost
odpovědi na léčbu (např. snížení HbA1c). U pacientů, kteří nevykazují adekvátní odpověď, by měla
být léčba pioglitazonem ukončena. S ohledem na možná rizika dlouhodobé léčby je nutné, aby lékař
pravidelně hodnotil přínos udržovací léčby pioglitazonem (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu pioglitazonem lze zahájit úvodní dávkou 15 mg nebo 30 mg jednou denně. Dávka může být
postupně zvyšována až na 45 mg jednou denně.

V kombinaci s inzulínem je možné podávat dosavadní dávky inzulínu i po zahájení léčby
pioglitazonem. V případě hypoglykémie je třeba snížit dávku inzulínu.

Starší populace:
U starších pacientů není úprava dávky nutná. (viz bod 5.2). Lékař by měl zahájit léčbu nejnižší možnou
dávku a dávku postupně zvyšovat, zvláště když pioglitazon se používá v kombinaci s inzulínem (viz
bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání).

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu >4 ml/ min) není úprava dávky nutná (viz
bod 5.2). O použití pioglitazonu u dialyzovaných pacientů nejsou žádné údaje, proto se pioglitazon u
těchto pacientů nesmí používat.

Porucha funkce jater:
U pacientů s poruchou funkce jater se pioglitazon nesmí používat (viz bod 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost pioglitazonu u dětí a mladistvých do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání

Tablety pioglitazonu se užívají perorálně jednou denně nezávisle na jídle. Tablety by měly být polknuty
a zapity sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Srdeční selhání nebo anamnéza srdečního selhání (NYHA funkční třída I. až IV)
• Porucha funkce jater
• Diabetická ketoacidóza
• Aktivní rakovina močového měchýře nebo anamnéza rakoviny močového měchýře
• Nevyjasněná makroskopická hematurie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Retence tekutin a srdeční selhání
Pioglitazon může vyvolat retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního
selhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhávání (např.
předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo u starších pacientů)
by lékaři měli zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou a její zvyšování by mělo být postupné. U pacientů

by měly být sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy, obzvlášť
pokud mají sníženou srdeční rezervu. Z postmarketingového období byly hlášeny případy srdečního
selhání u pacientů léčených pioglitazonem v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se selháním srdce
v anamnéze. Pokud je pioglitazon podáván společně s inzulínem, měly by být u pacientů sledovány
možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy. Vzhledem k tomu, že inzulín a
pioglitazon mohou způsobovat retenci tekutin, může jejich současné užívání zvyšovat riziko edémů. Z
postmarketingového období byly hlášeny případy periferního edému a srdečního selhání u pacientů
léčených pioglitazonem v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými léky včetně selektivních
inhibitorů COX-2. V případě zhoršení srdečních funkcí je třeba léčbu pioglitazonem přerušit.

U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus II.typu a pre-existujícím makrovaskulárním
onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby. K
existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl až po dobu 3,5 let přidán pioglitazon nebo
placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla
ke zvýšení mortality ve studii.

Starší populace
Použití v kombinaci s inzulínem je třeba u starších pacientů pečlivě zvážit z důvodu zvýšeného rizika
závažného srdečního selhání.

S ohledem na rizika související s věkem (zejména rakovinu močového měchýře, zlomeniny a srdeční
selhání), by měl být pečlivě posuzován poměr přínosů a rizik jak před, tak během léčby starších
pacientů.

Rakovina močového měchýře
V metaanalýze kontrolovaných klinických studiích s pioglitazonem byl hlášen častější výskyt případů
rakoviny močového měchýře (19 případů z 12506 pacientů, 0,15%) v porovnání s kontrolními
skupinami (7 případů z 10212 pacientů, 0,07%), HR = 2,64 (95% interval spolehlivosti 1.11-6.31, p =
0,029). Po vyloučení pacientů, u kterých byla expozice studijním přípravkem kratší než jeden rok v
době stanovení diagnózy rakoviny močového měchýře, zůstal poměr 7 případů (0,06%) u pacientů
léčených pioglitazonem a 2 případy (0,02%) v kontrolních skupinách. Epidemiologické studie také
naznačily malé zvýšení rizika karcinomu močového měchýře u diabetických pacientů léčených
pioglitazonem, přestože ne ve všech studiích bylo zjištěno statisticky významné zvýšené riziko.

Rizikové faktory rakoviny močového měchýře je třeba posoudit před zahájením léčby pioglitazonem
(rizika zahrnují věk, kouření, expozici některým chemickým látkám v rámci zaměstnání nebo v rámci
chemoterapie, např. cyklofosfamid nebo předchozí radiační léčba v pánevní oblasti). Každá
makroskopická hematurie by měla být před zahájením léčby pioglitazonem vyšetřena.

Pacienti by měli být poučeni, aby urychleně vyhledali svého lékaře, pokud se v průběhu léčby objeví
makroskopická hematurie nebo další příznaky, jako je dysurie nebo nucení na močení.

Sledování jaterních funkcí
Při postmarketingovém sledování byly vzácně hlášeny poruchy funkce jater (viz bod 4.8). Proto se u
pacientů léčených pioglitazonem doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů. Kontrola jaterních
transamináz by měla být provedena u všech pacientů před zahájením léčby. Léčbu pioglitazonem není
možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních transamináz (ALT > 2,5 násobek horní
hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby pioglitazonem je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů v pravidelných

intervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby ke zvýšení hodnot ALT na
trojnásobek horní hranice, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat. Pokud je i nadále hodnota ALT
trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba pioglitazonem přerušena. Při výskytu příznaků
onemocnění jater, jako jsou např. nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolesti břicha, únava,
nechutenství a/nebo tmavá moč, musí být jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat
v léčbě pioglitazonem, by mělo být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky
laboratorních testů. Objeví-li se žloutenka, musí být léčba tímto léčivým přípravkem přerušena.

Zvýšení tělesné hmotnosti
V klinických studiích bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti v závislosti na dávce, které může být
způsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencí tekutin. V některých případech
může být zvýšení hmotnosti symptomem srdečního selhání, a proto by měla být hmotnost pečlivě
kontrolována. Součástí léčby cukrovky je i dieta. Pacienti mají být poučeni o nutnosti dodržovat dietu
s kontrolovaným přísunem kalorií.

Hematologie
V průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení hemoglobinu (relativní snížení o 4%) a
hematokritu (relativní snížení o 4,1%) v souhlase s hemodilucí. Podobné změny byly pozorovány u
metforminu (relativní snížení hemoglobinu o 3-4% a hematokritu o 3,6-4,1%) a v menším rozsahu i u
sulfonylurey a inzulínu (relativní snížení hemoglobinu o 1-2% a hematokritu o 1-3,2%) při
srovnávacích studiích s pioglitazonem.

Hypoglykémie
Jako důsledek zvýšené senzitivity k inzulínu může být u pacientů užívajících pioglitazon v
dvojkombinaci nebo trojkombinaci se sulfonylureou nebo v dvojkombinaci s inzulínem přítomno vyšší
riziko hypoglykémie související s dávkou léků. Může být nezbytná redukce dávky sulfonylurey nebo
inzulínu.

Oční poruchy
Při léčbě thiazolidindiony, včetně pioglitazonu, byly v rámci postmarketingového sledování hlášeny
případy nového vzniku, případně zhoršení diabetického makulárního edému se snížením zrakové
ostrosti. Mnozí z těchto pacientů hlásili současný výskyt periferních otoků. Není jasné, zda existuje
přímá souvislost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, předepisující lékaři by si však měli být
vědomi možnosti vzniku makulárního edému, pokud pacienti udávají poruchy zrakové ostrosti. V
těchto případech by měla být zvážena příslušná oftalmologická péče.

Ostatní
Zvýšený výskyt zlomenin u žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích
účinků z randomizovaných, kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií, které zahrnovaly
8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.

Zlomeniny byly pozorovány u 2,6% žen léčených pioglitazonem ve srovnání s 1,7% žen léčených
komparátorem. Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem
(1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem
oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika
zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.

V 3,5leté studii kardiovaskulárního rizika PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 pacientek

léčených pioglitazonem (5,1%, 1 fraktura na 100 pacientoroků) ve srovnání s 23 pacientkami se
zlomeninami z 905 pacientek léčených komparátorem (2,5%, 0,5 fraktur na 100 pacientoroků). U mužů
léčených pioglitazonem nebylo pozorováno zvýšení četnosti výskytu zlomenin (1,7%) oproti
komparátoru (2,1%).

Některé epidemiologické studie naznačily podobně zvýšené riziko fraktur u mužů i žen (viz bod 4.8).

Riziko zlomenin by mělo být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě pioglitazonem.

V důsledku zvýšeného účinku inzulínu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientek
se syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Měly by si toho být vědomy a
přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem musí být přerušena (viz bod 4.6).

Pioglitazon by měl být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů
(např. gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladná
kontrola glykémie. Měla by být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí nebo změna
antidiabetické léčby (viz bod 4.5).

Pomocné látky se známým účinkem:
Laktóza
Pioglitazon Mylan obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, což znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon neovlivňuje významně farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Nezdá se, že by současné podání
pioglitazonu a sulfonylurey ovlivnilo její farmakokinetiku. Ve studiích u lidí nebyla zjištěna indukce
hlavních indukovatelných podtypů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro studiích nebyla
zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se žádné interakce s léky, které
jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce, cyklosporin, blokátory
vápníkového kanálu a inhibitory HMGCoA reduktázy.

Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem má za následek trojnásobné zvýšení AUC
pioglitazonu. Vzhledem k možnému zvýšení výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dávkou může
být zapotřebí snížit dávku pioglitazonu pokud je podáván současně s gemfibrozilem. Je zapotřebí
důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4). Současné podávání pioglitazonu s rifampicinem (induktor
cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC pioglitazonu o 54%. Pokud je podáván
pioglitazon společně s rifampicinem, může být zapotřebí zvýšení dávky pioglitazonu. Je zapotřebí
důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O bezpečnosti pioglitazonu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Ve studiích na

zvířatech bylo pozorováno omezení růstu plodu, což lze přisuzovat snížení hyperinzulinémie u matky
a zvýšení inzulínové rezistence v těhotenství, čímž je snížena dostupnost metabolických substrátů
potřebných pro růst plodu. Relevance tohoto mechanizmu u lidí není známa, proto se pioglitazon v
těhotenství nesmí podávat.

Kojení
Bylo zjištěno, že se pioglitazon vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se vylučuje do
mateřského mléka u lidí. Z tohoto důvodu se pioglitazon nesmí kojícím ženám podávat.

Fertilita
Studie fertility na zvířatech neukázaly žádný vliv na schopnost oplodnění nebo index fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pioglitazon nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat
stroje. Přesto pacienti, u kterých dojde k poruchám zraku, by měli řídit a obsluhovat stroje s opatrností.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následuje výčet nežádoucích účinků, které se vyskytly častěji než u placeba (>0,5%) a které nebyly
ojedinělé u pacientů užívajících pioglitazone ve dvojitě zaslepených klinických studiích (řazeno v
souladu s MedDRA podle orgánových systémů a absolutní četnosti výskytu). Frekvence nežádoucích
účinků je definována: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu a
závažnosti.

Nežádoucí účinky Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě pioglitazonem v
léčebných režimech


Monoterapie
Léčba v kombinaci s

Metforminem

Sulphonylureou

Metforminem a
Sulphonylureou

Inzulínem
Infekce a infestace
Infekce horních cest
dýchacích
časté časté časté časté časté
Bronchitida časté
Sinusitida méně časté méně časté méně časté méně časté méně časté
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené.
(zahrnující cysty a
polypy)

Rakovina močového
měchýře
méně časté méně časté méně časté méně časté méně časté

Poruchy krve a
lymfatického
systému


Anémie časté
Poruchy
imunitního
systému


Reakce
přecitlivělosti a
alergické reakcenení známo není známo není známo není známo není známo
Hypoglykémie méně časté velmi časté časté
Zvýšená chuť k
jídlu
méně časté
Poruchy
nervového systému

Hypestézie časté časté časté časté časté
Bolest hlavy časté méně časté
Závrať časté
Nespavost méně časté méně časté méně časté méně časté méně časté
Poruchy oka
Poruchy zraku2 časté časté méně časté
Makulární edém není známo není známo není známo není známo není známo
Poruchy ucha a
labyrintu

Vertigo méně časté
Srdeční poruchy
Srdeční selhání3 časté


Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy

Dyspnoe časté
Gastrointestinální
poruchy

Flatulence méně časté časté
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Pocení méně časté

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně

Zlomeniny kostí4 časté časté časté časté časté
Bolesti kloubů časté časté časté
Bolesti v zádech časté
Poruchy ledvin a
močových cest

Hematurie časté
Glykosurie méně časté
Proteinurie méně časté
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

poruchy erekce časté
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Edém5 velmi časté
Únava méně časté
Vyšetření
Zvýšení tělesné
hmotnostičasté časté časté časté časté
Zvýšení hladiny
kreatininfosfokinázy
v krvi
časté
Zvýšení
laktátdehydrogenázy
méně časté
Zvýšení
alaninaminotransfer
ázynení známo není známo není známo není známo není známo

Popis vybraných nežádoucích účinků

Během postmarketingového sledování byly hlášeny případy reakcí přecitlivělosti u pacientů léčených
pioglitazonem. Tyto reakce zahrnovaly anafylaxi, angioedém a kopřivku.

2Poruchy zraku se vyskytovaly především v počátku léčby a souvisely s přechodnými změnami turgoru
a indexu lomu oční čočky při změnách hladin krevního cukru, jak bývá patrno u léčby jinými
antidiabetiky.


3V kontrolovaných klinických studiích byl výskyt srdečního selhání stejný u pioglitazonu jako ve
skupinách léčených metforminem, sulfonylureou stejně jako při podávání placeba, ale byl vyšší při
kombinační léčbě s inzulínem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným makrovaskulárním
onemocněním byl výskyt vážného srdečního selhání po přidání pioglitazonu k dosavadní terapii
zahrnující inzulín vyšší o 1,6% oproti placebu. Tato skutečnost ovšem nevedla v této studii ke zvýšení
mortality. V této studii bylo u pacientů, kteří dostávali pioglitazon a inzulín, pozorováno vyšší procento

pacientů se srdečním selháním ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty pod 65 let věku (9,7 % ve
srovnání se 4,0 %). U pacientů na inzulínu bez pioglitazonu byla incidence srdečního selhání 8,2 % ve
věku ≥ 65 let ve srovnání s 4,0 % u pacientů pod 65 let. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno
srdeční selhání při podávání pioglitazonu a častěji však v případech podávání v kombinaci s inzulínem
nebo u pacientů s anamnézou srdečního selhání.
4Byla provedena souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v randomizovaných,
dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které zahrnovaly pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let. Byl
pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6%) ve srovnání s komparátorem
(1,7%). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3%)
oproti komparátoru (1,5%).
V 3,5leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientek léčených pioglitazonem
ve srovnání se zlomeninami u 23 z 905 (2,5%) pacientek léčených komparátorem. U mužů léčených
pioglitazonem (1,7%) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1%). Po
uvedení přípravku na trh byly hlášeny zlomeniny kostí jak u mužů, tak u žen (viz bod 4.4).

Otoky se vyskytly u 6-9 % pacientů léčených pioglitazonem v kontrolovaných klinických studiích v
průběhu jednoho roku. Výskyt otoků ve srovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformin) činil 2-%. Otoky byly mírné až středně závažné a obvykle nevyžadovaly ukončení léčby.

6V aktivních srovnávacích kontrolovaných studiích bylo u pacientů s monoterapií pioglitazonem
průměrné zvýšení tělesné hmotnosti 2-3 kg za rok, podobně jako v aktivní srovnávací skupině léčených
sulfonylureou. V kombinačních studiích pioglitazonu podávaného s metforminem činilo průměrné
zvýšení 1,5 kg za rok a v kombinaci se sulfonylureou 2,8 kg. Ve srovnávacích studiích při přidání
sulfonylurey k metforminu se tělesná hmotnost zvýšila za rok průměrně o 1,3 kg a při přidání
metforminu k sulfonyluree byl průměrný pokles tělesné hmotnosti 1,0 kg.

7V klinických studiích s pioglitazonem byl výskyt více než trojnásobného zvýšení ALT nad horní
hranici normy stejný jako u placeba, ale menší než ve srovnávacích skupinách u metforminu a
sulfonylurey. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při podávání pioglitazonu snížily. Při
postmarketingovém sledování se vzácně objevilo zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulární
dysfunkce. Velmi vzácně byly pozorovány i fatální případy, vztah k pioglitazonu však nebyl potvrzen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pacienti v klinických studiích užívali pioglitazon v dávkách vyšších než je doporučená maximální

dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po čtyři dny a poté 180 mg/den po sedm
dní bez jakýchkoli příznaků.

Při kombinované léčbě se sulfonylureou nebo inzulínem může dojít k hypoglykémii. V případě
předávkování je třeba provést podpůrná opatření a zahájit symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky na léčbu diabetes mellitus, léky snižující hladinu glukózy v krvi
vyjma inzulínu; ATC kód A10BG03.

Mechanismus účinku
Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že
pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor
aktivovaný proliferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater,
tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy
v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s diabetes mellitus II.typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykémie
nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno i
po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost
HbA1c 8,0% po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie srovnávající
monoterapii pioglitazonem vs. gliclazidem.Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-Meierova analýza
prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliclazidem. Po dvou letech byla kontrola
glykémie (definovaná jako HbA1c 8,0%) udržena u 69% pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání
s 50% pacientů léčených gliclazidem. Ve dvouleté studii srovnávající kombinované podávání
metforminu společně s pioglitazonem nebo gliclazidem, byla kontrola glykémie, měřené jako
průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná v obou skupinách. Ve
druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání s gliclazidem.

V placebem kontrolované studii byli pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie po tříměsíční
optimalizaci léčby inzulínem po dobu 12 měsíců randomizováni do skupiny s podáváním pioglitazonu
nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA1c o 0,45% ve srovnání s
pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině s pioglitazonem došlo také k redukci dávky inzulínu.

Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk stejně jako zvýšení
citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání tohoto
účinku.

V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr
albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.

Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18-ti týdenní studii u
diabetiků II. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti, přičemž
množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl.
Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na inzulín. Ve
většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické hladiny

triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a malé, ale klinicky
nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu.

Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky
pioglitazon redukoval celkové plazmatické hladiny triglycedridů a volných mastných kyselin a
zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon nezvýšil statisticky významně
hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metforminu a gliclazidu bylo pozorováno její snížení. Ve 20-ti
týdenní studii pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů nalačno, tak zlepšil postprandiální
hypertriglyceridemii svým účinkem na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v
játrech. Tyto účinky byly nezávislé na účinku pioglitazonu na glykémii a byly statisticky významně
odlišné od účinků glibenclamidu.

V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních
výsledků léčby bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus II. typu a preexistujícím významným
makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k existující
antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 let. Průměrný věk studijního souboru by let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem v kombinaci
s metforminem a/nebo sulfonylureou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň jeden z
následujících nálezů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence nebo
bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstruktivní
onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala předchozí srdeční infarkt a přibližně
20% pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru byla přítomna
nejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (95%) užívaly
kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II antagonisty,
blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární endpoint, který zahrnoval mortalitu z jakéhokoli
důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom, závažnou amputaci
nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že nejsou
žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním pioglitazonu. Nicméně došlo
ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení
mortality z důvodu srdečního selhávání.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahujícím pioglitazon u všech podskupin pediatrické populace s diabetes
mellitus typu II (informace o použití u dětí viz bod 4.2.).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatická koncentrace
nezměněného pioglitazonu je obyčejně dosažena 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylo
zjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace závislé na velikosti dávky. Rovnovážný stav je
dosažen po 4-7 dnech podávání léku. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích
metabolitů. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu je
vyšší než 80%.

Distribuce

Odhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg.

Pioglitazon a všechny jeho aktivní metabolity se výrazně vážou na plazmatické bílkoviny (> 99%).


Biotransformace
Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických
methylénových skupin, k čemuž dochází převážně na cytochromu P450 2C8, i když se těchto procesů
mohou menší měrou zúčastňovat i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní
(M-II, M-III a M-IV). Vezmeme-li do úvahy aktivitu, koncentrace a vazbu na plazmatické bílkoviny,
pioglitazon a metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější než pioglitazon,
zatímco relativní účinek M-II je minimální.

V in vitro studiích nebylo zjištěno, že by pioglitazon inhiboval některý podtyp cytochromu P450. U
člověka nebyla dokázána indukce hlavních indukovatelných izoenzymů cytochromu P450, 1A,
2C8/9 a 3A4.


V interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Současné podávání pioglitazonu
s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor cytochromu P2C8) má za následek zvýšení, resp. snížení plazmatické koncentrace pioglitazonu (viz bod 4.5).

Eliminace
Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachyceno
ve stolici (55%) a menší množství v moči (45%). U zvířat je možno stanovit v moči a stolici pouze
malé množství nezměněného pioglitazonu. U člověka je průměrná hodnota poločasu eliminace
nezměněného pioglitazonu 5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16-23 hodin.

Starší populace
U osob ve věku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v rovnovážném stavu podobná
farmakokinetice u mladších osob.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů než
osoby s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po orálním
podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného (nevázaného)
pioglitazonu.

Pacienti s poruchou funkce jater
Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu. Z
tohoto důvodu je vlastní clearance snížena zároveň s vyšším podílem volné frakce pioglitazonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích bylo po opakovaném podávání pioglitazonu myším, potkanům, psům a
opicím pravidelně pozorováno zvýšení objemu plazmy spojené s hemodilucí, anémií a reverzibilní
excentrickou hypertrofií srdce. Kromě toho bylo zjištěno zmnožení tukové tkáně a zvýšení infiltrace.
Tyto nálezy byly pozorovány u všech druhů při plazmatických koncentracích čtyřnásobných a nižších

než při dávkách léku v klinické praxi. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno omezení růstu plodu, které
je možno přičíst účinku pioglitazonu na snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulínové
rezistence v těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růst plodu.

V početných in vitro a in vivo studiích zkoumajících genotoxický potenciál se tato vlastnost u
pioglitazonu nepotvrdila. U potkanů dostávajících pioglitazon až po dobu 2 let byl pozorován zvýšený
výskyt hyperplazie (samci i samice) a nádorů (samci) močového měchýře.

Tvorba a výskyt močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií byla stanovena jako
mechanický základ pro pozorovanou tumorigenní odpověď potkanních samců. 24-měsíční studie
těchto mechanických příčin u potkanních samců prokázala, že podávání pioglitazonu vede ke zvýšené
incidenci hyperpalstických změn v močovém měchýři. Okyselení dietou výskyt nádorů významně
snižovalo, avšak neeliminovalo jejich výskyt. Výskyt mikrokrystalů zhoršil hyperplastickou odpověď,
ale nebyl považován za primární příčinu hypeplastických změn. Vliv na lidský organismus, vzhledem
k tumorigenní odpovědi u pokanních samců, nelze vyloučit.

U myší obou pohlaví nebyl zaznamenán výskyt nádorů při podávání pioglitazonu. Hyperplazie
močového měchýře nebyla zjištěna u psů ani opic, kterým byl podáván pioglitazon po dobu až měsíců.

Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) vedla léčba dalšími dvěma
thiazolidindiony ke zvýšenému výskytu nádorů v tlustém střevě. Význam tohoto nálezu není znám.

Posouzení rizika pro životní prostředí:
Nepředpokládá se žádný vliv na životní prostředí způsobený klinickým použitím pioglitazonu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Hypromelóza (E464)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl kroskarmelózy
Polysorbát 80 (E433)
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Lahvičky: Spotřebujte do 90 dnů od otevření.




6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistry: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Lahvičky: Po otevření lahvičku vždy pevně uzavřete, aby byl přípravek chráněný před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistr v balení po 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletách.

Bílá HDPE lahvička s bílým neprůhledným PP uzávěrem opatřeným hliníkovou těsnící vložkou a
vysoušedlem. Lahvička obsahuje 500 tablet (nemocniční balení).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Pioglitazon Mylan 15 mg: 18/562/12-C
Pioglitazon Mylan 30 mg: 18/563/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 9. Datum prodloužení registrace: 30. 05.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 12.