Pioglitazon mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky na léčbu diabetes mellitus, léky snižující hladinu glukózy v krvi
vyjma inzulínu; ATC kód A10BG03.

Mechanismus účinku
Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že
pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor
aktivovaný proliferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater,
tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy
v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s diabetes mellitus II.typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykémie
nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno i
po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost
HbA1c 8,0% po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie srovnávající
monoterapii pioglitazonem vs. gliclazidem.Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-Meierova analýza
prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliclazidem. Po dvou letech byla kontrola
glykémie (definovaná jako HbA1c 8,0%) udržena u 69% pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání
s 50% pacientů léčených gliclazidem. Ve dvouleté studii srovnávající kombinované podávání
metforminu společně s pioglitazonem nebo gliclazidem, byla kontrola glykémie, měřené jako
průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná v obou skupinách. Ve
druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání s gliclazidem.

V placebem kontrolované studii byli pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie po tříměsíční
optimalizaci léčby inzulínem po dobu 12 měsíců randomizováni do skupiny s podáváním pioglitazonu
nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA1c o 0,45% ve srovnání s
pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině s pioglitazonem došlo také k redukci dávky inzulínu.

Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk stejně jako zvýšení
citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání tohoto
účinku.

V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr
albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.

Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18-ti týdenní studii u
diabetiků II. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti, přičemž
množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl.
Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na inzulín. Ve
většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické hladiny

triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a malé, ale klinicky
nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu.

Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky
pioglitazon redukoval celkové plazmatické hladiny triglycedridů a volných mastných kyselin a
zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon nezvýšil statisticky významně
hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metforminu a gliclazidu bylo pozorováno její snížení. Ve 20-ti
týdenní studii pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů nalačno, tak zlepšil postprandiální
hypertriglyceridemii svým účinkem na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v
játrech. Tyto účinky byly nezávislé na účinku pioglitazonu na glykémii a byly statisticky významně
odlišné od účinků glibenclamidu.

V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních
výsledků léčby bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus II. typu a preexistujícím významným
makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k existující
antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 let. Průměrný věk studijního souboru by let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem v kombinaci
s metforminem a/nebo sulfonylureou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň jeden z
následujících nálezů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence nebo
bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstruktivní
onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala předchozí srdeční infarkt a přibližně
20% pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru byla přítomna
nejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (95%) užívaly
kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II antagonisty,
blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární endpoint, který zahrnoval mortalitu z jakéhokoli
důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom, závažnou amputaci
nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že nejsou
žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním pioglitazonu. Nicméně došlo
ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení
mortality z důvodu srdečního selhávání.

Pediatrická populace
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahujícím pioglitazon u všech podskupin pediatrické populace s diabetes
mellitus typu II (informace o použití u dětí viz bod 4.2.).