PROSTAPHLIN - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PROSTAPHLIN 1000 mg prášek pro injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje oxacillinum 1 g (jako oxacillinum natricum monohydricum).

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok
Bílý, jemný, krystalický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek PROSTAPHLIN je indikován k zahajovací léčbě u závažných infekcí, které vyžadují
vysoké a okamžité hladiny léčivé látky v krvi. PROSTAPHLIN je indikován k léčbě infekcí
vyvolaných stafylokoky produkujícími penicilinázu citlivými na oxacilin. Před zahájením léčby mají
být provedeny bakteriologické testy k určení vyvolávacího agens a jeho citlivosti na oxacilin.
Léčba přípravkem PROSTAPHLIN může být zahájena při podezření na infekci vyvolanou stafylokoky
produkujícími penicilinázu ještě dříve, než jsou známy laboratorní výsledky. Empirické použití
přípravku PROSTAPHLIN má být v souladu s doporučením místních antibiotických center.
Přípravek nemá být používán u infekcí vyvolaných organismy citlivými na penicilin G.

Podává se při těchto infekcích:
• infekce horních a dolních dýchacích cest
• lokalizované infekce kůže a měkkých tkání
• diseminované infekce
• endokarditida
• meningitida
• osteomyelitida

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení pro vhodné používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby mají být provedeny bakteriologické studie k určení vyvolávacího agens a jeho
citlivosti na penicilinázu-rezistentní peniciliny. Trvání léčby závisí na typu a závažnosti infekce a na
stavu pacienta a řídí se klinickou a bakteriologickou odpovědí pacienta. Terapie oxacilinem má
pokračovat ještě minimálně 48 hodin po dosažení afebrilie a odeznění příznaků onemocnění a po
negativní kultivaci. U závažných stafylokokových infekcí má léčba penicilináza-rezistentními
peniciliny pokračovat minimálně 14 dní. Doporučení pro délku léčby specifických infekcí (např.
endokarditidy, osteomyelitidy) se různí až do trvání 8 týdnů. Tato doporučení jsou však založena na
empirické zkušenosti, a ne na principu medicíny založené na důkazech a individuální léčba má
zohlednit klinický obraz onemocnění, aktuální doporučené postupy a doporučení antibiotických center.

Dávkování

Mírné až středně těžké infekce horních dýchacích cest a lokalizované infekce kůže a měkkých tkání:
• Dospělí, dospívající a děti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg: 250 až 500 mg každých 4 - 6 hodin.
• Děti s tělesnou hmotností < 40 kg: 50 mg/kg denně, rozděleno do stejných dávek vždy po
hodinách.

Pozn.: Dostupné údaje o absorpci a exkreci naznačují, že je dosaženo dostatečných terapeutických
hladin při dávkování 25 mg/kg/den u předčasně narozených dětí a novorozenců.

Velmi těžké infekce (např. dolních dýchacích cest a diseminované infekce):
• Dospělí, dospívající a děti s tělesnou hmotností ≥40 kg: 1 až 6 g denně, rozděleno do dávek
vždy po 4 až 6 hodinách. Při velmi těžkých infekcích byla v literatuře publikována dávkování
dosahující až 12 g/den, rozděleno do dávek po 4 až 6 hodinách.
• Děti s tělesnou hmotností < 40 kg: 100 mg/kg denně nebo více, rozděleno do stejných dávek
vždy po 4 až 6 hodinách.

Porucha funkce ledvin
Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin není obvykle nutná. V přítomnosti těžké
poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu <10 ml/min) se má zvážit snížení dávky na nižší hranici
obvyklého dávkování (1 g každých 4 až 6 hodin).

Způsob podání
Intravenózní injekce nebo intravenózní infuze.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné penicilinové antibiotikum nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, jimž byly podávány peniciliny, byly hlášeny závažné a příležitostně fatální anafylaktické
reakce. Závažné anafylaktické reakce vyžadují okamžitý zásah včetně podání epinefrinu,
intravenózních tekutin a steroidů, kyslíku, zajištění dýchacích cest, popř. intubace.

Podobně jako u jiných penicilinů, i před podáním přípravku PROSTAPHLIN musíme pečlivě pátrat po
alergických reakcích na peniciliny, cefalosporiny nebo jiné alergeny v anamnéze. Existují klinické a
laboratorní důkazy o zkřížené hypersenzitivitě mezi peniciliny a částečné zkřížené hypersenzitivitě
mezi bicyklickými beta-laktamovými antibiotiky včetně penicilinů, cefalosporinů, cefamycinů, 1-oxa-
-laktamů a karbapenemů. Objeví-li se alergická reakce během léčby, léčba musí být okamžitě
přerušena a musí být podniknuta příslušná opatření.

Podávání antibiotik může vést k přerůstání mikroorganismů necitlivých na oxacilin. V těchto
případech je pak nutné přerušit léčbu a zahájit odpovídající terapii.

Průjmy spojené s Clostridium difficile byly popsány jako důsledek podávání u téměř všech
antibakteriálních látek včetně oxacilinu a jejich závažnost může kolísat od lehkých průjmů až k fatální
kolitidě. Jejich výskyt lze předpokládat u všech pacientů s průjmem po léčbě antibiotiky. Rovněž je
nezbytná pečlivá anamnéza, jelikož výskyt průjmů spojených s C.difficile byl zaznamenán po více než
měsících od ukončení léčby antibiotiky. Jestliže tento typ průjmu je suspektní nebo potvrzený, pak
probíhající antibiotická léčba, jiná než proti C.difficile, musí být ukončena.

Provádění bakteriologických testů k určení vyvolávajících agens a jejich citlivosti k penicilináza-
rezistentním penicilinům je nezbytné. V případě léčby suspektní stafylokokové infekce oxacilinem je
při nepotvrzení patogenu kultivačním testem nutné změnit léčivou látku.

Pravidelná kontrola funkce ledvin, jater a krvetvorby má být prováděna v průběhu delší terapie
přípravkem PROSTAPHLIN


Kultivace, bílý krevní obraz a diferenciální krevní obraz mají být provedeny před zahájením léčby
přípravkem PROSTAPHLIN a nejméně jednou týdně během léčby oxacilinem.
Pravidelné vyšetření moči, hodnot močoviny, kreatininu, AST (SGOT) a ALT (SGPT) v krvi má být
prováděno v průběhu terapie přípravkem PROSTAPHLIN. V případě zvýšení těchto hodnot má být
dávkování přípravku přiměřeně upraveno.

Používání beta-laktamových antibiotik, včetně oxacilinu, může způsobit encefalopatii
(např. zmatenost, poruchu vědomí, epilepsii, poruchy hybnosti), a to zejména u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod

4.8. Nežádoucí účinky).

Použití Prostaphlinu u pacientů s poruchou ledvin obvykle nevyžaduje snížení dávky. U pacientů s
těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu méně než 10 ml/min) je třeba zvážit snížení dávky kvůli
riziku neurotoxicity (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

U novorozenců nejsou eliminační mechanizmy ledvin plně rozvinuty, penicilináza-rezistentní
peniciliny (zejména meticilin) se nemusí kompletně vyloučit, což může vyústit do abnormálně
vysokých hladin v krvi. Proto se při podávání přípravku PROSTAPHLIN novorozencům doporučuje
častá kontrola hladiny antibiotika v krvi a úprava dávky. Všichni novorozenci léčení peniciliny mají
být pečlivě sledováni, zda se neobjeví nežádoucí příznaky anebo laboratorní či klinické projevy
toxicity.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Probenicid zvyšuje a prodlužuje hladiny penicilinu v séru. Souběžné podávání probenecidu
s peniciliny snižuje rychlost vylučování penicilinu cestou kompetitivní inhibice renální tubulární
sekrece v ledvinách.
Aminoglykosidy a peniciliny jsou fyzikálně a chemicky inkompatibilní a vzájemně se in vitro
inaktivují, proto se nesmí mísit v jedné stříkačce či infuzní lahvi během souběžné léčby a mají být
podávány odděleně. Peniciliny mohou inaktivovat aminoglykosidy in vitro ve vzorcích séra pacientů
léčených oběma látkami, což může vykázat falešné snížení výsledků analýzy aminoglykosidů ve
vzorcích séra.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost v těhotenství nebyla stanovena.

Studie reprodukční toxicity provedené na zvířatech nepřinesly žádné důkazy o poškození fertility nebo
plodu z důvodu užívání penicilináza-rezistentních penicilinů. Prozatímní zkušenosti s užíváním
penicilinů u lidí během těhotenství neprokázaly nežádoucí účinky na plod, avšak nebyly provedeny
žádné postačující ani dobře kontrolované studie, které by tyto účinky vyloučily. Jelikož však tyto
studie nelze interpretovat u lidí, doporučuje se podávání přípravku PROSTAPHLIN gravidním ženám
jen ve zřetelně indikovaných případech a jen za průběžné lékařské kontroly.

Kojení
Oxacilin se vylučuje do lidského mateřského mléka, a proto jeho podávání kojícím ženám musí být
pečlivě zváženo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při léčbě přípravkem PROSTAPHLIN byly v některých případech pozorovány letargie a
encefalopatie, které mohou omezovat schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Hypersenzitivita: klinicky se projevují dva typy alergických reakcí, okamžitá a opožděná.
Okamžité reakce obvykle vznikají během 20 minut po podání a manifestují se počínaje vyrážkou a
svěděním až po angioedém, laryngospasmus, bronchospasmus, hypotenzi, cévní kolaps a úmrtí. Tyto
okamžité anafylaktické reakce jsou velmi vzácné. Obvykle vznikají po parenterální aplikaci, ale
mohou se objevit i u pacientů při perorální léčbě. Další typ okamžité reakce, akcelerovaná reakce,
může vzniknout od 20 minut do 48 hodin po podání a projevuje se vyrážkou, svěděním a horečkou.
Může se objevit i otok hrtanu, laryngospasmus nebo hypotenze, ale k úmrtí dochází v těchto případech
méně často.
Opožděné alergické reakce na léčbu penicilinem vznikají obvykle po 48 hodinách a někdy i později - až 4 týdny po zahájení léčby. Projevují se podobnými symptomy jako při sérové nemoci (tj. horečkou,
nevolností, kopřivkou, bolestmi břicha, kloubů a svalů) a různými kožními vyrážkami.
Gastrointestinální poruchy: nauzea, zvracení, průjem, stomatitida, černý nebo povleklý jazyk a jiné
příznaky gastrointestinálního postižení. S podáváním antibiotik spojená pseudomembranózní kolitida
byla vzácně popsána u penicilináza-rezistentních penicilinů.
Poruchy nervového systému: neurotoxické reakce podobné těm po léčbě benzylpenicilinem, např.
encefalopatie, letargie, zmatenost, fascikulace, multifokální myoklonus, porucha hybnosti,
lokalizované nebo generalizované epileptiformní záchvaty se mohou objevit po podání vysokých
intravenózních dávek penicilináza-rezistentních penicilinů především u pacientů s renální insuficiencí
(viz bod 4.4.).
Poruchy ledvin: renální tubulární poškození a intersticiální nefritida byly spojeny s podáváním sodné
soli methicilinu a někdy i s podáním nafcilinu, oxacilinu, kloxacilinu a dikloxacilinu. Jejich projevy
mohou být vyrážka, horečka, eosinofilie, hematurie, proteinurie a renální insuficience. Neuropatie není
závislá na velikosti dávky a po rychlém přerušení léčby je obvykle reverzibilní.
Poruchy krve: eozinofilie, hemolytická anémie, agranulocytóza, neutropenie, leukopenie,
granulocytopenie a útlum kostní dřeně byly spojeny s podáváním penicilináza-rezistentních penicilinů.
Poruchy jater: hepatotoxicita charakterizovaná horečkou, nauzeou a zvracením spojená s
abnormalitami jaterních testů, hlavně zvýšením AST (SGOT) hladin, se vyskytla při použití
penicilináza-rezistentních penicilinů. Asymptomatické přechodné zvýšení sérových koncentrací
alkalické fosfatázy, AST (SGOT) a ALT (SGPT) bylo také popsáno.

Následující tabulka dle MedDra databáze obsahuje všechny současné známé a registrované nežádoucí
účinky a jejich frekvenci dle následujících kategorií:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace Pseudomembranózní kolitida Vzácné
Poruchy krve a
lymfatického systému
Selhání funkce kostní dřeně, agranulocytóza,
granulocytopenie, neutropenie, leukopenie, hemolytická
anémie, eozinofilie
Není
známo
Poruchy imunitního
systému
Sérová nemoc (tj. pyrexie, neklid, kopřivka, myalgie,
artralgie, bolest břicha)
Není
známo
Psychiatrické poruchy Stavy zmatenosti Není
známo
Poruchy nervového systému Epilepsie, svalové křeče, letargie Není
známo

Cévní poruchy Hypotenze (jako akcelerovaná okamžitá hypersenzitivní
reakce)
Hypotenze a oběhový kolaps (jako součást okamžité
hypersenzitivní reakce)
Méně
časté


Velmi
vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Laryngální edém a laryngospasmus (jako akcelerovaná
okamžitá hypersenzitivní reakce)
Laryngospasmus a bronchospasmus (jako součást okamžité
hypersenzitivní reakce)
Méně
časté


Velmi
vzácné
Gastrointestinální poruchy Břišní obtíže, nauzea, zvracení, průjem, stomatitida, černý
povlak jazyka
Není
známo

Poruchy jater a žlučových
cest
Hepatotoxicita charakterizovaná pyrexií, nauzeou a
zvracením ve spojení s abnormálními jaterními testy,
hlavně zvýšením AST
Není
známo
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Angioedém, kopřivka, svědění (jako součást okamžité
hypersenzitivní reakce)
Kopřivka, svědění (jako akcelerovaná okamžitá
hypersenzitivní reakce) a vyrážka (jako opožděná alergická
reakce), bulózní dermatitida
Velmi
vzácné


Není
známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Svalové záškuby Není
známo
Poruchy ledvin a močových
cest
Intersticiální nefritida a renální tubulární poškození
(projevy zahrnují vyrážku, horečku, eozinofilii, hematurii,
proteinurii a selhání ledvin), nefropatie
Velmi
vzácné
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Úmrtí (jako součást okamžité hypersenzitivní reakce)


Pyrexie (jako akcelerovaná okamžitá hypersenzitivita)
Velmi
vzácné


Není
známo
Vícenásobná vyšetření Vzestup alkalické fosfatázy, ATP a AST v krvi Není
známo


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Případy předávkování oxacilinem nebyly popsány.
Po předávkování se mohou objevit poruchy nervového systému, jako jsou zmatenost, porucha vědomí
nebo záchvaty (příznaky encefalopatie).
Není známo žádné antidotum oxacilinu. V případě předávkování se doporučuje symptomatická a
podpůrná léčba. Oxacilin není dialyzovatelný, pouze minimální množství je eliminováno
hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, peniciliny rezistentní
k působení beta-laktamáz, ATC kód: J01CF
PROSTAPHLIN je penicilin rezistentní proti penicilináze a vykazuje bakteridicní účinek proti
kmenům citlivým na peniciliny ve stadiu aktivního množení.
Oxacilin je účinný proti většině grampozitivních koků včetně beta-hemolytických streptokoků,
pneumokoků a penicilinázu-neprodukujících stafylokoků. Jelikož je rezistentní na enzym penicilináza,
je také účinný na stafylokoky produkující penicilinázu.
Jako všechny peniciliny inhibuje biosyntézu buněčné stěny vnímavých bakterií.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Oxacilin dosahuje maximální hladiny v séru zhruba 5 minut po intravenózním podání. Při pomalém
intravenózním podání 500 mg oxacilinu je maximální hladiny 43 μg/ml v séru dosaženo zhruba po minutách od injekce, biologický poločas je 20-30 minut.

Distribuce
Oxacilin se v 89-94 % váže na bílkoviny plazmy, zejména albumin. Oxacilin proniká do synoviální,
pleurální a perikardiální tekutiny, přestupuje do žluči, plicní a kostní tkáně. Při normálních dávkách
málo proniká do cerebrospinálního moku a do ascitických tekutin.

Metabolizmus
Sérový poločas oxacilinu u dospělých s normální renální funkcí je 0,3-0,8 hodin. Oxacilin se částečně
metabolizuje na mikrobiologicky aktivní a inaktivní metabolity.

Eliminace
Oxacilin a jeho metabolity se rychle vylučují ledvinami do moči - tubulární sekrecí a glomerulární
filtrací. Oxacilin se vylučuje také žlučí. Oxacilin není dialyzovatelný, pouze minimální množství je
odstraněno hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie s tímto léčivým přípravkem na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


6.2 Inkompatibility

Fyzikální a chemická inkompatibilita in vitro byla popsána s aminoglykosidy (viz bod 4.5).


6.3 Doba použitelnosti

Prášek pro injekční roztok: 3 roky
Rekonstituovaný/naředěný roztok: Přípravek je nutno použít ihned po naředění.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného/naředěného roztoku viz bod 6.3.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla s pryžovou zátkou a červeným hliníkovým uzávěrem s
odtrhovacím víčkem, krabička.

Velikost balení: 1 x 1 g, 25 x 1 g
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Aminoglykosidy a peniciliny jsou fyzikálně a chemicky inkompatibilní, vzájemně se in vitro inaktivují
a může dojít ke ztrátě bakteriální aktivity (viz bod 4.5). Proto se nesmí mísit v jedné injekční stříkačce,
infuzní tekutině či v setu a musí být podávány odděleně.

Intravenózní podání
Pro i.v. injekci se roztok připraví přidáním 10 ml sterilní vody na injekce nebo chloridu sodného na
injekce. Odeberte celý obsah. Podává se pomalu po dobu asi 10 minut. Při i.v. podání je třeba
opatrnosti, zvláště u starších pacientů pro nebezpečí vzniku tromboflebitidy. POZOR: Rychlejší
podání může vyvolat konvulzivní křeče.

Intravenózní infuze
Před ředěním s infuzním roztokem se prášek rekonstituuje dle instrukcí uvedených pro i.v. podání.
Stabilitní studie oxacilinu v koncentracích 0,5 mg/ml a 2 mg/ml s intravenózními roztoky uvedenými
níže naznačují, že lék ztratí méně než 10% aktivity při pokojové teplotě (maximálně 25 C) během hodin.
Připravený roztok se pro podání v infuzi dále ředí jedním z následujících roztoků:
- izotonický roztok chloridu sodného
- 5% roztok glukózy ve vodě na injekci
- 5% roztok glukózy v izotonickém roztoku chloridu sodného
- 10% roztok D-fruktózy ve vodě na injekci
- 10% roztok D-fruktózy v izotonickém roztoku chloridu sodného
- Ringerův infuzní roztok s laktátem
- injekční roztok chloridu draselného a chloridu sodného s laktátem
- 10% roztok invertního cukru ve vodě na injekci
- 10% roztok invertního cukru v izotonickém roztoku chloridu sodného
- 10% roztok invertního cukru + 0,3% chloridu draselného ve vodě na injekci

Pouze tyto roztoky mají být používány pro intravenózní infuzní podání přípravku PROSTAPHLIN .

Koncentrace antibiotika se má pohybovat mezi 0,5 až 2 mg/ml. Koncentrace léku, rychlost a objem
infuze mají být upraveny tak, aby celková dávka oxacilinu byla podána dříve, než lék ztratí svou
stabilitu v roztoku pro použití.

Rekonstituovaný roztok se má před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice a zda není
zabarven. Roztok se má použít jen v případě, že je čirý a neobsahuje částice.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratoires DELBERT
49 rue Rouelle
75015 Paris
Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/051/71-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 10. 1971
Datum posledního prodloužení registrace: 15. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 10.