RIXACAM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bez-
pečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrob-
nosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rixacam 15 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg rivaroxabanu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 37,5 mg laktózy (jako monohydrát), viz bod 4.4.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Růžové, kulaté, bikonvexní tablety (o průměru 7,3 mm) označené číslem „15“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní
s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let a vyšší,
diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.

Léčba hluboké žilní trombózy (HZT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní trombózy
a plicní embolie u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu (VTE) a prevence recidivy VTE u dětí a dospívajících ve věku méně než
18 let a s tělesnou hmotností od 30 kg do 50 kg po minimálně 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační
léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých

Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.

Léčba přípravkem Rixacam by měla být dlouhodobá za předpokladu, že přínos prevence cévní mozkové
příhody a systémové embolizace převáží riziko krvácení (viz bod 4.4).

Pokud dojde k vynechání dávky, měl by pacient užít přípravek Rixacam co nejdříve a pokračovat v užívání
jednou denně následující den podle doporučení. Dávka by neměla být tentýž den zdvojnásobena, aby se
nahradila vynechaná dávka.

Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie u dospělých
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg dvakrát
denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence hluboké žilní
trombózy a plicní embolie.

Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým chirurgic-
kým zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou hlubokou žilní trombó-
zou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory, s neprovokovanou
hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní trombózou nebo plicní em-
bolií v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po dokončení
alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená dávka je 10 mg jednou
denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie pokládáno za
vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch, u nichž se rozvinula recidivu-
jící hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené prevence užíváním přípravku Rixacam
10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání přípravku Rixacam 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika krvácení
(viz bod 4.4).

Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence recidi-
vující hluboké žilní trom-
bózy a plicní embolie
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující hlu-
boké žilní trombózy a
plicní embolie
Po dokončení alespoň měsíců léčby hluboké žilní
trombózy nebo plicní em-
bolie
10 mg jednou denně nebo
20 mg jednou denně
10 mg nebo 20 mg

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně (1.-21. den), měl by pacient užít přípravek Rixacam co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg
přípravku Rixacam denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15mg tablety najednou. Pacient by měl
pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce, měl
by pacient užít přípravek Rixacam co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující den podle
doporučení. Dávka by neměla být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den zdvojnásobena.

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u dětí a dospívajících
Léčba přípravkem Rixacam se má u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let zahájit až po minimálně
dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby (viz bod 5.1).

Dávka pro děti a dospívající se vypočítá na základě tělesné hmotnosti.
- Tělesná hmotnost od 30 do 50 kg:
doporučuje se dávka 15 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
- Tělesná hmotnost 50 kg nebo více:
doporučuje se dávka 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
utické dávky. Úprava dávky by měla být provedena pouze na základě změn tělesné hmotnosti.

Léčba má u dětí a dospívajících trvat nejméně 3 měsíce. Pokud je to klinicky nezbytné, lze ji prodloužit až
na 12 měsíců. U dětí nejsou k dispozici žádné údaje, jež by hovořily ve prospěch snížení dávky po šesti
měsících léčby. Po 3 měsících je třeba na individuální bázi vyhodnotit poměr přínos/riziko pokračování
léčby a vzít přitom v úvahu riziko recidivující trombózy/riziko potenciálního krvácení.

Pokud se dávka vynechá, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve po tomto zjištění, avšak pouze v tentýž
den. Není-li to možné, pacient má dávku vynechat a pokračovat následující plánovanou dávkou. Pacient
nemá užít dvě dávky, aby nahradil vynechanou dávku.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Rixacam
- Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace:
antagonisty vitaminu K je třeba vysadit a léčbu přípravkem Rixacam zahájit při hodnotě mezinárodního
normalizovaného poměru (INR) ≤ 3,0.
embolismu a prevence recidivy u pediatrických pacientů:
antagonisty vitaminu K je třeba vysadit a léčbu přípravkem Rixacam zahájit při hodnotě INR ≤ 2,5.

Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Rixacam, budou po užití přípravku Rixacam
hodnoty INR falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity přípravku Rixacam validní
a proto by neměl být používán (viz bod 4.5).

Převod z přípravku Rixacam na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Rixacam na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagu-
lace. Během jakéhokoli převodu na jiná antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuální adekvátní anti-
koagulace. Je třeba uvést, že přípravek Rixacam může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Rixacam na antagonisty vitaminu K by měli být tito antagonisté
podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo být
použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů
na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Rixacam tak antagonisty vita-
minu K, by nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další
dávkou přípravku Rixacam. Jakmile je přípravek Rixacam vysazen, může být testování INR spolehlivě
provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Pediatričtí pacienti:
Je nutné, aby děti převáděné z přípravku Rixacam na VKA pokračovaly v užívání přípravku Rixacam ještě
48 hodin po první dávce VKA. Po 2 dnech současného podávání je třeba stanovit hodnotu INR před další

plánovanou dávkou přípravku Rixacam. Doporučuje se, aby současné podávání přípravku Rixacam a VKA
pokračovalo do doby, než INR dosáhne hodnoty ≥ 2,0. Jakmile bude přípravek Rixacam vysazen, lze INR
spolehlivě vyhodnotit 24 hodin po poslední dávce (viz výše a bod 4.5).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Rixacam
U dospělých a pediatrických pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání
parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Rixacam v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než
by mělo dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny)
nebo v čase vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný
heparin).

Převod z přípravku Rixacam na parenterální antikoagulancia
Vysaďte přípravek Rixacam a podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v čase, kdy by měla být
užita další dávka přípravku Rixacam.

Speciální populace
Ledvinová nedostatečnost
Dospělí:
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu 15-29 ml/min)
signalizují, že u této populace pacientů jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny.
Rixacam je proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance
kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu
15-29 ml/min) renální nedostatečností platí následující doporučení pro dávkování:
- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní je
doporučené dávkování 15 mg jednou denně (viz bod 5.2),

- pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie: pacienti by měli být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů. Poté
v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou
denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující HŽT
a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto
klinických podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně,
není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 50-80 ml/min)
(viz bod 5.2).

Pediatrická populace

- Děti a dospívající s mírnou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace 50- 80 ml/min/1,m2): úprava dávky není nutná na základě údajů u dospělých a omezených údajů u pediatrické populace
(viz bod 5.2).
- Děti a dospívající se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace
˂ 50 ml/min/1,73 m2): podávání přípravku Rixacam se nedoporučuje, protože k dispozici nejsou žádné
klinické údaje (viz bod 4.4).

Jaterní nedostatečnost
Rixacam je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky
relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C (viz body 4.3 a
5.2).

U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Tělesná hmotnost
U dospělých dávky bez úprav (viz bod 5.2)
U pediatrických pacientů jeje dávka určena na základě tělesné hmotnosti.

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Pacienti podstupující kardioverzi
Léčba přípravkem Rixacam může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž stav vyžaduje
provedení kardioverze.
U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií (TEE) řízenou kardioverzi, kteří nebyli pře-
dem léčeni antikoagulancii, má být léčba přípravkem Rixacam zahájena nejméně 4 hodiny před kardioverzí,
aby byla zajištěna odpovídající antikoagulace (viz body 5.1 a 5.2). Před provedením kardioverze je třeba u
všech pacientů usilovat o potvrzení, že pacient užíval Rixacam, jak bylo předepsáno. Při rozhodování o
zahájení léčby a o jejím trvání se musí vzít v úvahu pokyny dané doporučením pro antikoagulační léčbu
pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI (perkutánní koronární intervenci) s implantací
stentu
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI s implantací
stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg rivaroxabanu jednou denně (nebo
10 mg rivaroxabanu jednou denně u pacientů se středně závažnou renální insuficiencí [clearance kreatininu
30-49 ml/min]) současně s inhibitorem P2Y12 po dobu nejvýše 12 měsíců (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla v indikaci prevence cévní mozkové
příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní stanovena. Žádné jiné údaje nejsou
k dispozici. Z toho důvodu se přípravek nedoporučuje k použití u dětí ve věku méně než 18 let v jiné
indikaci, než je léčba VTE a prevence recidivy VTE.

Způsob podání
Dospělí
Přípravek Rixacam je určen pro perorální podání.
Tablety se mají užívat s jídlem (viz bod 5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rixacam těsně před užitím
rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Po podání rozdrcené pota-
hované tablety Rixacam 15 mg nebo 20 mg musí být dávka okamžitě následována jídlem.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

Děti a dospívající s tělesnou hmotností 30 kg až 50 kg
Přípravek Rixacam je určen k perorálnímu podání.
Pacienty je třeba poučit, aby tabletu spolkli vcelku a zapili ji tekutinou; je také třeba užívat tablety s jídlem
(viz bod 5.2). Tablety se mají užívat v intervalu přibližně 24 hodin.

Pokud pacient dávku okamžitě vyplivne nebo do 30 minut po jejím podání zvrací, je třeba podat novou
dávku. Jestliže však pacient zvrací více než 30 minut po užití dávky, nová dávka se podávat nemá a další
dávku má pacient užít, jak bylo předepsáno.

Tablety se nesmí dělit s cílem podat pacientovi jen část dávky obsažené v tabletě.

Rozdrcení tablet
U pacientů, kteří nemohou spolknout celou tabletu, je třeba použít rivoroxaban ve formě granulí pro pero-
rální suspenzi.
Jsou-li předepsány dávky 15 mg nebo 20 mg rivaroxabanu a perorální suspenze není okamžitě k dispozici,
je možné podat uvedené dávky rozdrcením 15mg nebo 20mg tablety a jejím smísením s vodou nebo jableč-
ným pyré, a to bezprostředně před použitím a perorálním podáním.
Rozdrcená tableta může být také podána nazogastrickou sondou nebo gastrickou vyživovací sondou (viz
body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto pří-
pravku.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit
současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů s vy-
sokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebo oka
v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně, arterio-
venózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomo-
lekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux, atd.), orálními
antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.), se nedoporučuje s výjimkou specifické situ-
ace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2), nebo když je podáván UFH v dávkách
nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně paci-
entů s cirhózou s klasifikací Child Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání antikoa-
gulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Rixacam mají být pečlivě sledovány
známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení. Po-
kud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Rixacam je třeba přerušit (viz bod 4.9).


V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji po-
zorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení včetně ab-
normálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního kli-
nického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvan-
tifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty je
třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací a ané-
mie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo kr-
vácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené ka-
librovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy zna-
lost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při předávkování nebo při
urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Pediatrická populace

Existují jen omezené údaje o dětech s trombózou mozkových žil a splavů, které mají infekci CNS (viz bod
5.1). Před léčbou a během léčby je třeba pečlivě vyhodnocovat riziko krvácení.

Ledvinová nedostatečnost
U dospělých pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být
plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke zvýše-
nému riziku krvácení. Rixacam je u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatr-
ností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2).
Rixacam musí být používáno s opatrností u pacientů s renálním poškozením, kteří současně užívají jiné
léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě (viz bod 4.5).
Přípravek Rixacam se nedoporučuje u dětí a dospívajících se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce
ledvin (stupeň glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2), protože nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Rixacam se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými anti-
mykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteáz HIV
(například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory současně obou systémů

CYP3A4 a P-gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném
rozsahu (v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. U dětí podstupujících sou-
běžnou systémovou léčbu silnými inhibitory jak CYP3A4, tak P-gp nejsou k dispozici žádné klinické údaje
(viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost,
jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová a inhibitory agregace
trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či inhibitory zpětného vy-
chytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze
zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).

Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik, se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se zvýšeným
rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy

• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým kom-
plikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální refluxní choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální pro-
spěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním nádorovým
onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci. Nádory lokalizované
v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným rizikem krvácení během
léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili transkatétrovou
náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly hodnoceny u pacientů se
srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující tvrzení, že rivaroxaban posky-
tuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba přípravkem Rixacam se u těchto pacientů
nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů s
trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí
pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I)
by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání
s léčbou antagonisty vitaminu K

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny paci-
entů jsou omezené (viz body 4.2 a 5.1). U pacientů s cévní mozkovou příhodou/tranzitorní ischemickou
atakou (TIA) v anamnéze nejsou k dispozici žádné údaje.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní
embolektomii
Přípravek Rixacam se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu u pa-
cientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit trombolýzu
nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost přípravku Rixacam nebyla pro tyto klinické situ-
ace stanovena.

Spinální/epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp. epidurální
punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací riziko vý-
vinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou paralýzu. Riziko
těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci, nebo současné použití
léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit provedení traumatické nebo
opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejeví známky a příznaky
neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo mo-
čového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu.
Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u

pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci tromboprofylaxe. S použitím 15 mg rivaroxabanu
v těchto situacích nejsou klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální
nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu. Za-
vedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je odhadovaný
antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Přesný čas, kdy je u každého pacienta antikoagu-
lační účinek dostatečně nízký, však není znám, a tuto skutečnost je třeba mít na paměti při zvažování nalé-
havosti diagnostických postupů.
Odstranění epidurálního katetru by mělo být na základě farmakokinetických vlastností provedeno nejméně
po době představující 2x poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých dospělých pacientů a 26 hodin u star-
ších pacientů po posledním podání rivaroxabanu (viz bod 5.2).
Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.
Ve vztahu k době zavedení či vyjmutí neuroaxiálního katétru u dětí užívajících rivaroxaban nejsou k dis-
pozici žádné údaje. V takových případech je třeba rivaroxaban vysadit a zvážit krátkodobě působící paren-
terální antikoagulancium.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Rixacam 15 mg vysazen
minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře možné.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na neodkladnost
zákroku.
Léčba přípravkem Rixacam má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku co
nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající he-
mostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod 4.8).
Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce se objevil
ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu závažné
kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při jakékoliv jiné známce
hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Rixacam obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným ne-
dostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Údaje o níže uvedených interakcích byly zjištěny u
dospělých; u pediatrické populace je třeba vzít v úvahu upozornění v bodě 4.4.

Inhibitory CYP3A4 a P-gp

Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg dva-
krát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp. 1,6ná-
sobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických účinků, což
může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku Rixacam nedoporučuje u pacientů
užívajících současně a systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a
posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory obou systémů CYP3Aa současně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4, nebo
P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin (500 mg
dvakrát denně), který je považován za silného inhibitora CYP3A4 a středně silného inhibitora P-gp, způso-
buje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax. Interakce s kla-
ritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně vý-
znamná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje 1,3násobný
nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem pravděpodobně není u
většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou renální insuficiencí vedlo podávání erythromycinu (500 mg třikrát denně) k 1,8násob-
nému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání s pacienty s
normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl erythromycin k 2,0ná-
sobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s paci-
enty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu poškození (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k 1,4ná-
sobnému zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax. Interakce s
flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně vý-
znamná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které
jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg, jednorá-
zová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky testů srážení
krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni
jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní
prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při součas-
ném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakce
s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby krvácení, který
nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové)
a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krvácení (viz bod
4.4).


SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného užívání
s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni zvýšenému
riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech léčebných
skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky významného krvácení.

Warfarin
Konverze pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z
rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) vedla ke zvýšení protrombinového času/INR (Neoplas-
tin) více než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hladiny INR až 12), zatímco účinky na aPTT,
inhibici aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byly aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze konverze, mohou být použity
testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly ovlivněny warfarinem. Čtvrtý den
po poslední dávce warfarinu odráží všechny testy (včetně PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a ETP)
pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu, může být použito měření
INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento oka-
mžik minimálně ovlivněný rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3A4
Současné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50% po-
klesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku. Sou-
časné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem, karbamazepinem,
fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést ke snížení plazmatic-
kých koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání silných induktorů
CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při součas-
ném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp), atorvastatinem
(substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban neinhibuje ani
neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě mecha-
nismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u těhotných žen stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly re-
produkční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení a dů-
kazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Rixacam kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u kojících žen stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech
signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Rixacam je během kojení kontrain-
dikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.


Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu.
Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rixacam má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako synkopa
(frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti, kteří zazname-
nali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz tabulka 1).

Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a 412 dět-
ských pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve studiích
fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

Indikace Počet
pacientů*
Celková denní dávka Maximální délka léčby
Prevence žilního tromboembolismu (VTE)
u dospělých pacientů podstupujících elek-
tivní operativní náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence VTE u hospitalizovaných nechi-
rurgických pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HZT) a
plicní embolie (PE) a prevence jejich
recidivy
790 Den 1-21: 30 mg Den
22 a dále: 20 mg Po mi-
nimálně 6 měsících: mg nebo 20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u do-
nošených novorozenců a dětí ve věku méně
než 18 let po zahájení standardní antikoa-
gulační léčby
329 Dávka upravená vzhle-
dem k tělesné hmot-
nosti s cílem dosáhnout
podobné expozice, jaká
byla pozorována u do-
spělých s HZT léče-
ných 20 mg rivaroxa-
banu jednou denně
12 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců

Prevence aterotrombotických příhod u pa-
cientů po akutním koronárním syndromu
(AKS)
10 225 5 mg nebo 10 mg, po-
dávaných společně s
ASA nebo s kombinací
ASA plus klopidogrel
či tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u pa-
cientů s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných spo-
lečně s ASA nebo mg v monoterapii
47 měsíců
256** 5 mg podávaných spo-
lečně s ASA
42 měsíců

** Ze studie VOYAGER PAD
Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (tabulka 2) (viz
také bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným krvácením byla epis-
taxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů vystavených rivaro-
xabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u
dospělých pacientů podstupujících elektivní
náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu u
hospitalizovaných nechirurgických pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie
a prevence jejich recidivy
23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve věku méně
než 18 let po zahájení standardní antikoagulační
léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové
embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u pacientů
po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u pacientů
s ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků
0,15 na
100 pacientoroků**
8,38 na
100 pacientoroků#
0,74 na
100 pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.
*Pacienti exponovaní minimálně jedné dávce rivaroxabanu

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům je
shrnutý v tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.
Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (> 1/10)
časté (> 1/100 až < 1/10)
méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii
fáze III
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu trombocytů)A,
trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická
dermatitida,
angioedém a
alergický edém
Anafylaktické reakce
včetně
anafylaktického šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest
hlavy
Cerebrální a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení do
spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza

Gastrointestinální poruchy

Gingivální
krvácení, krvácení z
gastrointestinálního
traktu (včetně
rektálního
krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nausea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení
transamináz
Porucha jater,
zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka, zvýšení
hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
cholestáza,
hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a
pod
podkožní tkáně
Pruritus (včetně
méně častých
případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevens-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální
nekrolýza, DRESS
syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom sekundárně
po krvácení

Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (včetně
hematurie a
menorhagieB),
poškození ledvin
(včetně zvýšení
hladin kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální
selhání/akutní renální
selhání vzniklé
sekundárně po
krvácení natolik
silném, aby způsobilo
hypoperfúzi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie (včetně
únavy, tělesné
slabosti)
Pocit indispozice
(včetně malátnosti)
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHa, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační
krvácení (včetně
pooperační anémie
a krvácení z rány),
kontuze, sekrece z
ranA
Vaskulární pseudoaneurysmaC
A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po plánované náhradě kyčelního
nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi časté
u žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
*Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn žádný
nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání přípravku Rixacam spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem
posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se mohou různit
podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických
studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, krvácení v
urogenitálním traktu včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie.
Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu
zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například osob s
nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz
bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo prodloužené.
Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy nebo
nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku anémie
pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení,
jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost krvácení je
proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících vychází z údajů o bezpečnosti ze dvou otevřených, aktivním
přípravkem kontrolovaných studií fáze II a jednoho otevřeného, aktivním přípravkem kontrolovaného hodno-
cení fáze III, jichž se účastnili pediatričtí pacienti ve věku od narození do méně než 18 let. Zjištění týkající se

bezpečnosti byla u rivaroxabanu a srovnávacího přípravku ve skupinách s různým pediatrickým věkem zpra-
vidla podobná. Celkově byl bezpečnostní profil u 412 dětí a dospívajících léčených rivaroxabanem podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělé populace a konzistentní napříč věkovými podskupinami, i
když toto hodnocení bylo omezeno nízkým počtem pacientů.
U pediatrických pacientů byly bolest hlavy (velmi častá, 16,7 %), horečka (velmi častá, 11,7 %), epistaxe
(velmi častá, 11,2 %), zvracení (velmi časté, 10,7 %), tachykardie (častá, 1,5 %), zvýšená hladina bilirubinu
(častá, 1,5 %) a zvýšená hladina konjugovaného bilirubinu (méně častá, 0,7 %) hlášeny ve srovnání s dospělými
častěji. Stejně jako u dospělé populace byla u 6,6 % (časté) dospívajících ženského pohlaví po menarché po-
zorována menorhagie. Trombocytopenie, pozorovaná u dospělé populace v postmarketingovém používání,
byla v pediatrických klinických studiích častá (4,6 %). Nežádoucí účinky léčiva byly u pediatrických pacientů
převážně mírné až středně závažné.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U dospělých byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má
být pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz
odstavec „Léčba krvácení“). U dětí jsou k dispozici jen omezené údaje. Z důvodu omezené absorpce se u
dospělých očekává efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické hladiny v případě vyšší
než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších, u dětí však nejsou ve vztahu k vyšším než
terapeutickým dávkám k dispozici žádné údaje.
Pro dospělé je k dispozici specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický
účinek rivaroxabanu, ta však nebyla ověřena u dětí (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa). Lze
zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky
rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má u dospělých biologický
poločas asi 5 až 13 hodin. Biologický poločas u dětí, odhadovaný pomocí modelu populační analýzy
farmakokinetiky (popPK), je kratší (viz bod 5.2). Léčba by měla být individuální podle závažnosti a
lokalizace krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická
komprese (např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou
tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma,
v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické reverzní
látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek rivaroxabanu,
nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu (PCC),
aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-FVIIa). V
současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto léčivých přípravků
u dospělých a dětí užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými údaji.
Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování
krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v

místě dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu.
U dospělých užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují
zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. U dětí užívajících rivaroxaban nejsou s
použitím těchto látek žádné zkušenosti. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti s použitím
systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem k vysoké vazbě na
plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik trombinu i vytváření
trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na trom-
bocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98),
pokud je pro test použit Neoplastin. Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno sta-
novit v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro
kumariny a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty.
U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich
recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximál-
ního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a od do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu pohybovaly od
14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8-16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro dávku 20 mg jednou
denně (18-30 hodin po požití). U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci
cévní mozkové příhody a systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 1-4 ho-
diny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku 20 mg
rivaroxabanu jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí
léčených dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší hodnoty (16-36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu pohy-
bovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně závažným poškozením renálních
funkcí léčených 15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC redukoval
průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o
1,1 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC.
Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na reverzní změny generace endogen-
ního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků riva-
roxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace.
Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních

testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu anti-faktoru Xa (s kalibrovaným kvantitativním testem)
vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-faktorem Xa a plazmatickou
koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické koncentraci se
mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-faktoru Xa vyšší nebo nižší. Během klinické
léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li to však klinicky indiko-
váno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem anti-faktoru Xa v μg/l (viz
tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací rivaroxabanu pozorovaných u dětí).
Je-li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí použit test anti-faktoru Xa, je nutné vy-
cházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro příhody související s účinností nebo bezpečností
nebyla stanovena.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní moz-
kové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby rivaroxaba-
nem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo léčby
warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0 až 3,0). Střední doba léčby
byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců.
34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik třídy
III, včetně amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace “per protocol“
(dle protokolu) v období sledování „on treatment“ (po dobu léčby), se cévní mozková příhoda nebo systé-
mová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a u 241 pacientů na warfarinu
(2,16 % za rok) (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; P < 0,001 pro non-inferioritu). Mezi všemi randomizovanými
pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový parametr vyskytl u 269 pacientů na rivaroxabanu
(2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42 % za rok) (HR 0,88; 95% CI, 0,74-1,03;
P < 0,001 pro non-inferioritu; P=0,117 pro superioritu). Výsledky sekundárních cílových ukazatelů v po-
řadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0) v průměru
55 % doby (medián 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil napříč úrov-
němi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých kvartilech (P=0,74 pro
interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik (HR) rivaroxaban versus warfarin 0,74 (95%
CI, 0,49-1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF

Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Rivaroxaban Warfarin Poměr rizik HR
20 mg jednou denně titrovaný na cílovou (95% CI)
(15 mg jednou denně u hladinu INR 2,5 p-hodnota, test
pacientů se středně (terapeutické rozmezí pro superioritu

Dávkování závažnou renální insufi-
ciencí)
Výskyt příhod (100 paci-
entoroků)
2,0 až 3,0)
Výskyt příhod (100 paci-
entoroků)

Cévní mozková příhoda a 269 306 0,88 (0,74-1,03)
systémová embolizace nepo-
stihující CNS
(2,12) (2,42) 0,Cévní mozková příhoda, 572 609 0,94 (0,84-1,05)
systémová embolizace nepo-
stihující CNS a vaskulární
úmrtí
(4,51) (4,81) 0,Cévní mozková příhoda, 659 709 0,93 (0,83-1,03)
systémová embolizace nepo-
stihující CNS, vaskulární
úmrtí a infarkt myokardu
(5,24) (5,65) 0, Cévní mozková příhoda 253 281 0,90 (0,76-1,07)
(1,99) (2,22) 0, Systémová embolizace 20 27 0,74 (0,42-1,32)
nepostihující CNS (0,16) (0,21) 0,Infarkt myokardu 130 142 0,91 (0,72-1,16)
(1,02) (1,11) 0,
Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF

Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)
Dávkování Rivaroxaban 20 mg jed-
nou denně (15 mg jednou
denně u pacientů se
středně závažnou renální
insuficiencí)
Výskyt příhod (pacientoroků)
Warfarin
titrovaný na cílovou hla-
dinu INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)
Výskyt příhod (100 paci-
entoroků)
Poměr rizik (95%
CI) p-hodnota
Závažné a méně závažné klinicky
významné příhody krvácení
475 (14,91) 1 449 (14,52) 1,03 (0,96-1,11)
0,Závažné příhody krvácení (3,60)
(3,45)
1,04 (0,90-1,20)
0,Úmrtí v důsledku krvácení* (0,24)
(0,48)
0,50 (0,31-0,79)
0,
Krvácení do kritického
orgánu*
(0,82)
(1,18)
0,69 (0,53-0,91)
0, Intrakraniální krvácení* (0,49)
(0,74)
0,67 (0,47-0,93)
0, Pokles hemoglobinu* (2,77)
(2,26)
1,22 (1,03-1,44)
0, Transfúze 2 nebo více
jednotek erytrocytů nebo
plné krve*
(1,65)
(1,32)
1,25 (1,01-1,55)
0,Méně závažné klinicky významné
krvácivé příhody
185 (11,80) 1 151 (11,37) 1,04 (0,96-1,13)
0,Úmrtí z jakékoli příčiny (1,87)
(2,21)
0,85 (0,70-1,02)
0,a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu léčby)
* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační, neinter-
venční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahr-
nujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 785 pacientů s nevalvulární fibrilací síní v pre-
venci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické praxi. Průměrné CHADSa HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS v porovnání s průměrným CHADS2 a
HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného krvácení činil 2,1 na100 paciento-
roků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na 100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie byla zaznamenána v 0,případech na 100 pacientoroků. Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnost-
ním profilem v této indikaci.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením cílů
(X-VERT) byla provedena u 1 504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo před-
léčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban s adjustova-
nou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod.
Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dní léčby) nebo konvenční kardioverze (nejméně
tři týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka, systémová embolie
mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u 5 (0,5 %) pacientů léče-
ných rivaroxabanem (n=978) a u 5 (1,0 %) pacientů léčených VKA (n=492; RR 0,5; CI 0,15-1,73; modifi-
kovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se vyskytl u 6 (0,6 %) pacientů
léčených rivaroxabanem (n= 988) a u 4 (0,8 %) pacientů léčených VKA (n=499), (RR 0,76; 95% CI 0,2,67; safety populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost mezi skupinami
s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2 124 pacientů s

nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické onemoc-
nění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní mozkovou příhodou nebo
TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30-49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně
plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor P2Y12] plus
nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následoval rivaroxaban
15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) jednou denně plus nízká dávka ASA.
Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž násle-
dovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.
Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %), (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p <
0,001, a HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p < 0,001). Sekundární parametr (kompozit kardiovaskulárních pří-
hod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů
ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů s rivaroxabanem vykazoval významné snížení klinicky
významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří
podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně tromboem-
bolických příhod) u této populace jsou omezené.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embo-
lie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a pokračující
léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze III
(Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena predefinovaná
poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech studiích
byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě hluboké
žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří měli sympto-
matickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na
klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát
denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný
minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR (>
2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot PT/INR
v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní em-
bolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo
měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na klinic-
kém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární parametry
účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie. Sekundární pa-
rametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie
a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální plicní
embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Pacienti s
indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni. Tr-
vání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián 351 dní). Rivaroxa-
ban 20 mg jednou denně a rivaroxaban 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny acetylsalicy-
lové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný jako
kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonis-
tům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-inferiority); poměr rizik: 0,(0,443-1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr
účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47- 0,95), s nomi-
nální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s
průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s
plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v
centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního
tromboembolismu (P=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus war-
farin 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v
obou léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní trombóza)

Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců N = 1 Enoxaparin/VKAb) 3, 6 nebo měsíců N = 1 Symptomatický recidivující žilní 36 tromboembolismus* (2,1 %) (3,0 %)
Symptomatická recidivující 20 plicní embolie (1,2 %) (1,0 %)
Symptomatická recidivující 14 hluboká žilní trombóza (0,8 %) (1,6 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní trombóza
(0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, 4
kde plicní embolie nemůže být (0,2 %) (0,3 %)
vyloučena
Závažné nebo klinicky významné 139 méně závažné krvácení (8,1 %) (8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14 (0,8 %) (1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443-1,042),
p = 0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům vita-
minu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749-1,684)).
Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen
s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř
terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro
skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního
tromboembolismu (P=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin
0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody)
byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené enoxaparinem/an-
tagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté
vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE

Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců N=2 Enoxaparin/VKAb) 3, 6 nebo měsíců N=2 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1 %)
44 (1,8 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
Symptomatická recidivující hlu-
boká žilní trombóza
(0,7 %)
(0,7 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie a hluboká žilní trombóza
(< 0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být vylou-
čena
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(10,3 %)
(11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26 (1,1 %) (2,2 %)


b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,(0,749-1,684)
Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 8).
Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a Ein-
stein PE

Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HZT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců N=4 Enoxaparin/VKAb) 3, 6 neboměsíců N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
86 (2,1 %) (2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
43 (1,0 %) (0,9 %)
Symptomatická recidivující hlu-
boká žilní trombóza
(0,8 %)
45 (1,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
(< 0,1 %)
(< 0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být vy-
loučena
(0,4 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(9,4 %)
412 (10,0 %)
Závažné krvácivé příhody 40 (1,0 %) (1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním anta-
gonistů vitaminu K
* p < 0.0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,(0,661-1,186)
Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody) poolované
analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominální hodnota p= 0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a sekundárních
parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nevýznamný nu-
mericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.
Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal
vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně

Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána léčba a
prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana) Placebo
6 nebo 12 měsíců 6 nebo 12 měsíců
N = 602 N = Symptomatický recidivující žilní 8 tromboembolismus* (1,3 %) (7,1 %)
Symptomatická recidivující 2 plicní embolie (0,3 %) (2,2 %)
Symptomatická recidivující 5 hluboká žilní trombóza (0,8 %) (5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, 1 kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) (0,2 %)
Závažné krvácivé příhody 4 (0,7 %) (0,0 %)
Klinicky významné méně závažné 32 krvácení (5,4 %) (1,2 %)

* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087-0,393)
Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg, tak
rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní parametr (závažné
krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s
kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice

Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
N=1 Rivaroxaban 10 mg jed-
nou denně
N=1 Kyselina acetylsalicy-
lová 100 mg jednou
denně
N=1 Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily]
349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
(1,5 %)*
(1,2 %)**
(4,4 %)
Symptomatická recidivu-
jící plicní embolie
(0,5 %)
(0,5 %)
(1,7 %)
Symptomatická recidivu-
jící hluboká žilní trom-
bóza
(0,8 %)
(0,7 %)
(2,7 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně

Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní embolie
nemůže být vyloučena
(0,2 %)
(0,0 %)
(0,2 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus, in-
farkt myokardu, cévní moz-
ková příhoda nebo systémová
embolizace nepostihující CNS
(1,7 %)
18 (1,6 %) (5,0 %)
Závažné krvácivé příhody (0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné méně zá-
važné krvácení
(2,7 %)
22 (2,0 %) 20 (1,8 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus nebo
závažné krvácení (čistý kli-
nický přínos)
23 (2,1 %)+ (1,5 %)++
(4,7 %)
* p < 0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,34 (0,20-0,59)
** p < 0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27-0,71),
p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18-0,55),
p < 0,0001 (nominální hodnota)
Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená kohortová
studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících recidivující žilní trom-
boembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou
za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní antikoagulační terapií
v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu a úmrtí ze všech
příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a led-
vinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená
analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit.
Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní
tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a
0,51 (95% CI: 0,24-1,07).

Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických pacientů

V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí s potvrzeným
akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na základě tělesné hmot-
nosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici rivaroxabanu, jež byla podobná
expozici pozorované u dospělých pacientů s HZT léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně,

jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).

Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená multicentrická
klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do < 18 let) s potvrzeným akutním
VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až < 18 let, 101 dětí ve věku 6 až < 12 let, 69 dětí ve věku 2 roky až < 6 let
a 54 dětí ve věku < 2 roky.
Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE; pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem), trombóza
mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 43/165 pacientů ve skupině
se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HZT a PE (non-CVC-VTE; 171/335 pacientů
ve skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem). Nejčastější prezen-
tací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až < 18 let non-CVC-VTE (211 dětí, 76,4 %), ve
věkové kategorii 6 až < 12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až < 6 let (35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a ve věkové
kategorii < 2 roky pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u
žádného dítěte ve věku < 6 měsíců. 22 pacientů s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve skupině s riva-
roxabanem a 9 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem).

U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími, tak přechod-
nými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH), nízkomo-
lekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dní a byli randomizováni v poměru
2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné hmotnosti nebo do skupiny se
srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období studie trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s
CVC-VTE ve věku < 2 roky). Na konci hlavního léčebného období studie bylo zopakováno diagnostické
zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu, pokud to bylo klinicky proveditelné.
V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní podle uvážení zkoušejícího pokračovat po
celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku < 2 roky po dobu až 3 měsíců).

Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem bezpečnosti
pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení (clinically relevant
non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti centrálně posoudila nezávislá
komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti zachycují tabulky 11 a 12 uvedené
níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím
přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného méně závažného
krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3%) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze 162 (1,9 %) pacientů léče-
ných srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující VTE plus závažná krvá-
civá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím pří-
pravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla zaznamenána normalizace trom-
botické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině
se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv
krvácení související s léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí ve skupině s rivaroxabanem a u 45 (27,8 %)
dětí ve skupině se srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období

Příhoda Rivaroxaban n =
335*
Srovnávací přípravek n =
165*

Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) (1,2 %, 95% CI 0,%-3,0 %)
(3,0 %, 95% CI 1,2 %-
6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + asymptoma-
tické zhoršení při opakování zobrazení
(1,5 %, 95% CI 0,%-3,4 %)
(3,6 %, 95% CI 1,6 %-
7,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + asymptoma-
tické zhoršení + žádná změna při opakování zobrazení
(6,3 %, 95% CI 4,%-9,2 %)
(11,5 %, 95% CI 7,3 %-
17,4 %)
Normalizace při opakování zobrazení (38,2 %, 95% CI
33,0 %-43,5 %)
(26,1 %, 95% CI 19,8 %-
33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + závažné kr-
vácení (čistý klinický přínos)
(1,2 %, 95% CI 0,%-3,0 %)
(4,2 %, 95% CI 2,0 %-
8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie (0,3 %, 95% CI 0,%-1,6 %)
(0,6 %, 95% CI 0,0 %-
3,1 %)
*FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti

Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban n =
329*
Srovnávací přípravek n =
162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné méně
závažné krvácení (primární výsledek bezpečnosti)
(3,0 %, 95% CI
1,6 %-5,5 %)
(1,9 %, 95% CI 0,5 %-
5,3 %)
Závažné krvácení (0,0 %, 95% CI
0,0 %-1,1 %)
(1,2 %, 95% CI 0,2 %-
4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
*SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla podána ale-
spoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE a dospělé
populace s HZT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HZT/PE populací byl podíl subjektů s výskytem jakého-
koliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o sle-
dovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v anamnéze,
kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod (pozitivních
ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti
beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého
výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní.
Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
< 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0-3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů
randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pa-

cientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pa-
cientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rivaroxaba-
nem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pe-
diatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety perorální
absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Užívání při jídle neovliv-
ňuje při 2,5mg a 10mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 % při
stavu nalačno. Když byly užívány 20mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení průměrné
AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní absorpci a vysokou
biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban15 mg a 20 mg se má užívat s jídlem (viz bod
4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po jídle
byla u 10mg, 15mg a 20mg tablet rivaroxabanu prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve vyšších
dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a stupeň
absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do
40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29% a
56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v proximální
časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva
nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se mělo zabránit, jelikož to
může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou
stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměr-
nému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše
aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace

Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či konzumace
jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající dávky. Stejně
jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo granulí pro perorální
suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální suspenzi nebyl pozorován
žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK údaje po intravenózním podání
dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není známa. U zvyšujících se dávek (v
mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní biologické dostupnosti, což naznačuje absorpční limit
u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se váže

na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné pro děti specifické údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny a žádné
PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss odhadovaná na základě populačního
modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až < 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné
hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 113 l u subjektu s tělesnou
hmotností 82,8 kg.

Biotransformace a eliminace
U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo
jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP nezá-
vislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza amido-
vých vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát transportních
proteinů - P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou
žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/h
klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi
4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z
plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11-hodin u starších osob.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním
podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí (vě-
kové rozmezí 0 až < 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat
pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg. Hodnoty
geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě populačního PK modelu se s kle-
sajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u dětí ve věku
roky - 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-<2 roky a 1,6 h u dětí ve věku méně než 0,5 roku.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodyna-
mice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici rivaroxabanu u dětí
mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC přibližně
1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky není
nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.
U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila rele-
vantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu

zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u japonských,
čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou celkovou pediatrickou
populací.

Jaterní nedostatečnost
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny
ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř srov-
natelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se středně závažnou ja-
terní nedostatečností (Child-Pugh B) průměrná AUC rivaroxabanu významně stoupla - 2,3x v porovnání se
zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. Tito pacienti měli současně sníženou renální
eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně závažnou ledvinovou nedostatečností. O farma-
kokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve srovnání
se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se středně závažnou
jaterní nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a PK/PD vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější
průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a kli-
nicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C (viz bod
4.3).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Ledvinová nedostatečnost
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla po-
suzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50-ml/min), střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min) ledvi-
novou nedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x. Od-
povídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou ledvi-
novou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5,
1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s clearance
kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dia-
lýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. U pacientů s clearance kreatininu
15-29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností (viz bod 4.4).
U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomeru-
lární filtrace < 50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy (HZT) byl
geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2-4 hodiny a přibližně 24 hodin po podání
dávky (zhruba představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) 215 (535) a 32 (6-239) μg/l.

U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě tě-
lesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HZT, kteří užívali dávku mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu odebírání vzorků před-
stavoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty
jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické koncentrace

rivaroxabanu v ustáleném stavu (ug/l) podle dávkovacího režimu a věku

Časové
intervaly

jednou
denně
n 12-< 18 let n 6-< 12 let
po
2,5-4 h
171 241,(105-484)
24 229,(91,5-777)

po
20-24 h
151 20,(5,69-66,5)
24 15,(3,42-45,5)

dvakrát
denně
n 6-< 12 let n 2 roky-< 6 let n 0,5 roku-< 2 roky
po
2,5-4 h
36 145,(46,0-343)
38 171,(70,7-438)
n.c.
po 10-h
33 26,(7,99-94,9)
37 22,(0,25-127)
10,(n.c.-n.c.)

třikrát
denně
n 2 roky-< 6 let n narození-< 2 roky n 0,5 roku-< 2 roky n Narození- <
0,5 roku
po
0,5-3 h
164,(108-283)
25 111,(22,9-320)
13 114,(22,9-346)
12 108,(19,2-320)
po 7-8 h 3 33,(18,7-99,7)
23 18,(10,1-36,5)
12 21,(10,5-65,6)
11 16,(1,03-33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly pro účely výpočtu statis-
tických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika konečnými
cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně
až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studiích fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u
zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévní mozkové
příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jedno-
rázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakolo-
gickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů pozorovány
zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly

reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např. hemora-
gickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována embryo-
nální a fetální toxicita (post-implantační ztráta, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální mnoho-
četné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt běžných malformací a také placentárních změn.
V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a
to v dávkách toxických pro matky.
Rivaroxaban byl hodnocen u juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po narození.
Během tohoto hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních krvácení.
U specifických cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza (2910)
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát

Potah tablety:
Hypromelóza
Hyprolóza
Makrogol
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě a v jablečném pyré po dobu až 4 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 28, 30, 42, 98 nebo 100 potahovaných tablet v blistrech z PVC/PVDC 90/Al fólie.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rozdrcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo gast-
rickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je pak třeba
vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky, je třeba předejít
podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci a tedy sníženou ex-
pozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg tablety rivaroxabanu je nutné po dávce okamžitě
aplikovat enterální výživu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/384/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 1.