RUNAPLAX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Runaplax 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg rivaroxabanu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 46,050 mg laktosy (jako monohydrátu) a
0,081 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Broskvově zbarvené, kulaté, bikonvexní potahované tablety, s označením “10” na jedné straně, o průměru
mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní operativní
náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu

Doporučená dávka je 10 mg rivaroxabanu perorálně jednou denně. První dávka se podává 6 až 10 hodin
po operaci, pokud byla nastolena hemostáza.
Délka léčby závisí na individuálním riziku žilního tromboembolismu u pacienta, které je dáno typem
ortopedické operace.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kyčle se doporučuje užívání po dobu 5 týdnů.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kolena se doporučuje užívání po dobu 2 týdnů.
Pokud pacient vynechá dávku, musí ji užít hned po zjištění a potom pokračovat následující den jednou
tabletou denně jako předtím.

Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg dvakrát
denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence hluboké žilní
trombózy a plicní embolie.
Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým
chirurgickým zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou hlubokou
žilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory, s
neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní
trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.
Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po dokončení
alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená dávka je 10 mg jednou
denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie pokládáno za
vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch, u nichž se rozvinula
recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené prevence užíváním přípravku
Runaplax 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání přípravku Runaplax 20 mg jednou denně.
Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení (viz bod 4.4).
Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a
plicní embolie
Den 1- 21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní
trombózy a plicní
embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby
hluboké žilní
trombózy nebo plicní
embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg nebo
20 mg

K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HŽT/PE je
registrované balení pro zahájení léčby rivaroxabanem pro první 4 týdny léčby.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně (1. – 21. den), má pacient užít rivaroxaban co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg

rivaroxabanu denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou. Pacient má
pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.
Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce, má
pacient užít rivaroxaban co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující den podle
doporučení. Dávka nemá být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den zdvojnásobena.

Převod z antagonistů vitamínu K (VKA) na rivaroxaban
U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a pro prevenci recidivy mají být
antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba rivaroxabanem má být zahájena při hodnotě INR ≤ 2,5.
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban, budou po užití rivaroxabanu hladiny
Mezinárodního Normalizačního Poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační
aktivity rivaroxabanu validní a proto nemá být používán (viz bod 4.5).

Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitamínu K (VKA)
Během přechodu z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace.
Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia má být zajištěna kontinuální adekvátní
antikoagulace. Je třeba uvést, že rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR.

U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K mají být tyto antagonisté
podáváni současně, dokud není hladina INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu má být
použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů
na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak rivaroxaban tak antagonisty vitaminu K
nemá být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou
rivaroxabanu. Jakmile je rivaroxaban vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně
24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na rivaroxaban
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního antikoagulancia
a začněte léčbu rivaroxabanem v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než má dojít k dalšímu plánovanému
podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době vysazení kontinuálně
podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).

Převod z rivaroxabanu na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy má být užita další dávka rivaroxabanu.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-ml/min) signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny. Rivaroxaban je
proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance
kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

- Pro prevenci žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu není úprava dávky nutná u pacientů s mírnou renální

nedostatečností (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min) nebo střední renální nedostatečností
(clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) (viz bod 5.2).
- Pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie není nutná úprava doporučené dávky u pacientů s mírnou renální
nedostatečností (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min) (viz bod 5.2).
U pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) nebo závažnou (clearance
kreatininu 15-29 ml/min) renální nedostatečností: Pacienti mají být léčeni dávkou 15 mg dvakrát
denně po dobu prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je
třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko
krvácení převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je
založeno na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno (viz
body 4.4, 5.1 a 5.2).
Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Porucha funkce jater
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz
body 4.3 a 5.2).

Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje. Podávání rivaroxabanu dětem do 18 let se proto nedoporučuje.

Způsob podání
Perorální podání.
Rivaroxaban se může užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta rivaroxabanu těsně před užitím
rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Rozdrcená tableta může
být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit
současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů s
vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebo
oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně,
arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux atd),
perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) s výjimkou specifických situací,
kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván UFH v dávkách
nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících rivaroxaban mají být pečlivě sledovány
známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení.
Pokud se objeví závažné krvácení, podávání rivaroxabanu je třeba přerušit (viz bod 4.9).
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení včetně
abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního
klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci okultního krvácení a
kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu.
U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty
je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací a
anemie (viz bod 4.8). U pacientů, jimž je rivaroxaban podáván pro prevenci žilního tromboembolismu po
elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu lze sledování zajistit pravidelným klinickým
vyšetřováním pacientů, pečlivým sledováním stavu drenáže operační rány a pravidelnými měřeními
hemoglobinu.
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.
Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené
kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy

znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování nebo při
urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být plazmatické
hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (1,6 násobek průměru), což může vést ke zvýšenému riziku
krvácení. Rivaroxaban je proto u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s
opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2). U
pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min) užívajících
současně léky zvyšující plazmatické koncentrace rivaroxabanu, musí být rivaroxaban používán s
opatrností (viz bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití rivaroxabanu se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými
antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteázy
HIV (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp, a
proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu (v průměru
2,6 násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).
Je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID), kyselina
acetylsalicylová (ASA) a inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu či inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem
vředové gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).

Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy,
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze,
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým
komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální
refluxní choroba),
• cévní retinopatie,
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy.
Individuální prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů
s aktivním nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a
stádiu nemoci. Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou
spojovány se zvýšeným rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními
nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pacienti s chlopenními náhradami

Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly
hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů.
Léčba rivaroxabanem se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působíci perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů s
trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí
pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu
I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v
porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Operace fraktury krčku kosti stehenní
Rivaroxaban nebyl hodnocen z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby v intervenčních klinických studiích
u pacientů absolvujících operace pro frakturu krčku kosti stehenní.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní
embolektomii
Rivaroxaban se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu u pacientů s
plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit trombolýzu nebo plicní
embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto klinické situace stanovena.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je u pacienta provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp.
epidurální punkce, u pacientů preventivně léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací hrozí riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po
operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost
dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno
urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a
riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá toto ošetření provést v rámci
tromboprofylaxe. Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při
neuroaxiální (spinální nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický
profil rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe
provést, když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2).
Epidurální katetr se neodstraňuje dříve než 18 hodin po posledním podání rivaroxabanu. Další dávka
rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu jiném než elektivní
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu

Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být rivaroxaban 10 mg vysazen
minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě klinického posouzení lékařem.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti zákroku.
Léčba rivaroxabanem má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku co
nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající
hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu / toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod 4.8).
Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce se
objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu
závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při jakékoliv jiné
známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Přípravek Runaplax obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Runaplax obsahuje hlinitý lak oranžové žluti (E 110). Tato pomocná látka může způsobit
alergické reakce.
Přípravek Runaplax obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená,
že je v podstatě “bez sodíku”.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5 násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp.
1,6 násobnému nárůstu jeho průměrné hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických
účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití rivaroxabanu nedoporučuje u
pacientů užívajících současně systémová azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteázy HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory
systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4,
nebo P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin
(500 mg dvakrát denně), který zřejmě silně inhibuje CYP3A4 a středně P-gp, způsobuje 1,5 násobný
nárůst průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4 násobný nárůst Cmax. Interakce s klaritromycinem

pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce
rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který mírně inhibuje 3A4 a P-gp, způsobuje 1,3 násobný nárůst
průměrných hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem pravděpodobně není u většiny
pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k 1,8 násobnému
nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6 násobnému nárůstu Cmax ve srovnání s pacienty s
normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin k 2,násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6 násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s
pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k poruše funkce ledvin (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k 1,násobnému zvýšení průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3 násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron nemá být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které
jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky
testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni
jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID / inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní
prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu. Žádné
klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném
podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (nasycovací dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby
krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko
krvácení (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech

léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitamínu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z
rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více než
aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici aktivity
faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít
testy anti-faktor Xa aktivity, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý den
po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a
ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření
INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento
okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou (Hypericum perforatum)) může také vést ke snížení
plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání silných
induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban
neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, HepTest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení a
důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je rivaroxaban kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.


Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech
signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání rivaroxabanu je během kojení
kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit / přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti, kteří
zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz Tabulka 1).
Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a
412 dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby u dospělých
a pediatrických pacientů ve studiích fáze III
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní dávka Maximální
délka léčby
Prevence žilního
tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6097 10 mg 39 dnů
Prevence žilního
tromboembolismu (VTE) u
nechirurgických pacientů
3997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy
(HŽT) a plicní
embolie (PE) a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a plicní embolie
6790 1.-21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně 6 měsících: mg nebo 20 mg
21 měsíců

Léčba VTE a prevence recidivy
VTE u donošených novorozenců
a dětí ve věku méně než 18 let po
zahájení standardní
antikoagulační léčby
329 Dávka upravená vzhledem k
tělesné hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné expozice,
jaká byla pozorována u
dospělých s HŽT léčených mg rivaroxabanu jednou denně
12 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolizace u
pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
7750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických
příhod u
pacientů po AKS
10225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně s ASA
nebo s kombinací ASA plus
klopidogrel či tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických
příhod u pacientů s ICHS/PAD
18244 5 mg podávaných společně s
ASA nebo 10 mg v monoterapii
47 měsíců
256** 5 mg podávaných společně s
ASA
42 měsíců
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (viz také
bod 4.4 a níže uvedený "Popis vybraných nežádoucích účinků") (Tabulka 2). Nejčastěji hlášeným
krvácením byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).


Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů vystavených
rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III:
Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního
tromboembolismu (VTE) u
dospělých pacientů
podstupujících elektivní
náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního
tromboembolismu u
hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy
a plicní embolie a prevence
jejich recidivy
23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence
recidivy VTE u donošených
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů

novorozenců a dětí ve věku
méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační
léčby
Prevence cévní mozkové
příhody a systémové
embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
28 na 100 pacientoroků 2,5 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických
příhod u pacientů po AKS
22 na 100 pacientoroků 1,4 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických
příhod u pacientů s
ICHS/PAD
6,7 na 100 pacientoroků 0,15 na 100 pacientoroků**
8,38 na 100 pacientoroků# 0,74 na pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků hlášených u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům je
shrnutý v Tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000),
velmi vzácné (< 1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky, hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání * a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii
fáze III
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza (vč.
zvýšeného počtu
trombocytů)A
Trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Alergické reakce,
alergická
dermatitida
Angioedém a
alergický edém
Anafylaktická reakce
včetně anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest
hlavy
Cerebrální a
intrakraniální
krvácení,
synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení
do spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza



Gastrointestinální poruchy Gingivální krvácení,
krvácení z
gastrointestinálního
traktu (vč. rektálního
krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsia, nausea,
zácpaA,
průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení transamináz Porucha funkce
jater
Zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA , zvýšení
GGTA
Žloutenka
Zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT nebo
bez jejího zvýšení)
Cholestáza
Hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Pruritus (včetně
méně častých
případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevens-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment syndrom
sekundárně po krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (vč.
hematurie a
menorhagieB),
porucha funkce
ledvin
(vč. zvýšení hladin
kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální selhání/akutní
renální selhání vzniklé
sekundárně po krvácení
natolik silném, aby
způsobilo hypoperfuzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie (vč. únavy,
tělesné slabosti)
Pocit indispozice
(vč. malátnosti)
Lokalizovaný edémA
Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anémie a krvácení z
rány), kontuze,
sekrece z ranA
Vaskulární
pseudoaneurysmaC



A: pozorováno u prevence VTE u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního
kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy a plicní embolie a jejich recidivy jako velmi časté u žen
<55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn žádný
nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem
posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se mohou různit
podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických
studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, krvácení v
urogenitálním traktu včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie.
Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu
zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například osob s
nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz
bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo prodloužené.
Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy nebo
nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku anémie
pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení,
jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfuze. Možnost krvácení je
proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být pacient
pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz odstavec
„Léčba krvácení“). Z důvodu omezené absorpce se očekává strop účinku bez dalšího zvýšení průměrné
plazmatické expozice v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek
rivaroxabanu (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa). Lze zvážit podání aktivního uhlí ke
snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení

Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky
rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický poločas asi až 13 hodin (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle
potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u závažné
epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním
hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na
související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.

Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového
komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor
VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto
léčivých přípravků u osob užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými
údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování
krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v
místě dostupný (viz bod 5.1).
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a neexistují
zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani
zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější metabolické cesty koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány
žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je při testu použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s
plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu
PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR je kalibrován a validován pouze pro kumariny, a nelze jej
využívat pro jiné antikoagulanty. U pacientů absolvujících velkou ortopedickou operaci se v percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku)
pohybovaly v rozsahu 13 až 25 s (výchozí hodnoty před operací byly 12 až 15 s).
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, 3-
faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC redukoval

průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času), hodnocenou neoplastinem, přibližně o 1,0 sekundy
během 30 minut, ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti
tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního
trombinu než 4- faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace.
Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních
testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu
Klinický program ověření rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy
proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů absolvujících
rozsáhlé ortopedické operace dolních končetin. Přes 9500 pacientů (7050 absolvujících totální náhradu
kyčelního kloubu a 2531 implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu) bylo sledováno v
kontrolovaných randomizovaných dvojitě zaslepených studiích fáze III - programu RECORD.
Rivaroxaban 10 mg jednou denně, podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván s
enoxaparinem (40 mg jednou denně, podávaný od 12 hodin před operací).
Ve všech třech studiích fáze III (viz Tabulka 4) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE (jakákoli
venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů VTE (proximální
DVT, nefatální PE a smrt související s VTE), a také předem stanovené primární a hlavní sekundární
ukazatelé v oblasti účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické VTE
(symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí související s VTE) u rivaroxabanem léčených pacientů oproti
enoxaparinu nižší. Hlavní bezpečnostní ukazatel, rozsáhlé krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u
pacientů léčených rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).

Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost - výsledky z klinických studií fáze III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD Populace
studie
4541 pacientů absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
2509 pacientů absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
2531 pacientů absolvujících totální
náhradu kolenního kloubu
Dávkování
přípravku a
délka
podávání po
operaci
Rivaroxaban
10 mg jednou
denně
35 ± 4 dny
Enoxaparin
40 mg
jednou
denně
35 ± 4 dny
p Rivaroxaban
10 mg
jednou
denně 35 ±
dny
Enoxaparin
40 mg
jednou
denně
12 ± 2 dny
p Rivaroxaban
10 mg
jednou
denně
12 ± 2 dny
Enoxaparin p
40 mg jednou
denně
12 ± 2 dny
Všechny
VTE
18 (1,1 %) 58 (3,7 %) < 0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) < 0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) < 0,Závaž
né
VTE
(0,2 %) 33 (2,0 %) < 0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) < 0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,Sympto-
matické
VTE
(0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
Závažné
krvácení
(0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)


Analýza souhrnných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých studiích
ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání rivaroxabanu mg jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.
Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená kohortová
studie (XAMOS) u 17413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci kyčle nebo kolena, k
porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe (standardní péče) v reálné klinické
praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u 57 (0,6%) pacientů ve skupině dostávající
rivaroxaban (n=8 778) a u 88 (1,0%) pacientů dostávajících standardní léčbu (n=8 635; HR 0,63; 95% CI
0,43-0,91); bezpečnostní populace). Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4%) pacientů ze skupiny
dostávající rivaroxaban a u 29 (0,3%) pacientů dostávajících standardní léčbu (HR 1,10; 95% CI 0,1,80). Tudíž výsledky byly v souladu s výsledky z pivotních randomizovaných studií.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze III
(Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena predefinovaná
poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech
studiích byla až 21 měsíců.
Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3-týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát
denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný
minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR (≥³
2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot PT/INR
v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.
Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo
12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na
klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.
Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus
definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.
Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy,
nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.
Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální

plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie
vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny
acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.
Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 5) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-inferiority);
poměr rizik (HR): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý klinický
přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,((95% CI: 0,47– 0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly
uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a
62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný
vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 – 3,0) ve stejně velkých tertilech a
incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu
bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v
obou léčebných skupinách.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní trombózou
Dávkování a délka léčby

Rivaroxabana
3, 6 nebo 12 měsíců
N=1 Enoxaparin/VKAb
3, 6 nebo 12 měsíců
N=1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
36
(2,1 %)
51
(3,0 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie 20 (1,2 %)
18
(1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 14 (0,8 %)
28
(1,6 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení 139 (8,1 %)
138
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14
(0,8 %)
20
(1,2 %)
a Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně

b Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu
K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443 - 1,042), p =
0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům
vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,- 1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá
příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,633–1,139), s nominální hodnotou p = 0,275).
Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a
57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA
nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 - 3,0) ve stejně velkých
tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v
nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené
enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního
ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než ve
skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308 –
0,789).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby

Rivaroxabana
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Enoxaparin/VKAb
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Symptomatický recidivující
tromboembolismus*
50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
2 (<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
249 (10,3 %) 274 (11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
a Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu
K

* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749 – 1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana 3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 Enoxaparin/VKAb
3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 43 (1,0 %)
38 (0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 32 (0,8 %)
45 (1,1 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(<0,1 %) 2 (<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
15 (0,4 %) 13 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
388 (9,4 %) 412 (10,0 %)
Z Závažné krvácivé příhody 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
a Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu
K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,661 – 1,186)
Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominální hodnota
p=0,0244).
Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 8) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody)
byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně
ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně
závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně
ve srovnání s placebem.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána
léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana Placebo

6 nebo 12 měsíců N=602 6 nebo 12 měsíců N=Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
VTE*
(1,3 %) 42 (7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 2 (0,3 %)
13 (2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 5 (0,8 %)
31 (5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %) 1 (0,2 %)
Závažné krvácivé příhody 4 (0,7 %) 0 (0.0%)
Klinicky významné méně
závažné krvácení 32 (5,4 %)
(1,2 %)
a Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087 - 0,393)
Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 9) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg, tak
rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní parametr
(závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně
ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
N=1 Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
N=1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N=1 Medián doby léčby
[rozsah mezi kvartily]
349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)

Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 0 2 (0,2 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %)
Závažné krvácivé
příhody
(0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
Klinicky významné
méně závažné krvácení
30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
nebo závažné krvácení
(čistý klinický přínos)
23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,0,55), p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících recidivující
žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní hlubokou žilní
trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní
antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %. Ve
vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky
ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení,
recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40 - 1,50), 0,(95% CI: 0,54 - 1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24 - 1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou

V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v
anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických
příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové
protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně
ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem.
Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg
(15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0-3,0). K
tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání
warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s
rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech
podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu tablety perorální
absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Rivaroxaban 2,5 mg a mg tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle. Užívání při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg
dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu. Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky mg přibližně lineární. Ve vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení
biologické dostupností a míra absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve
stavu na lačno než po jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální
variabilitou v rozmezí od 30 % do 40 %, kromě dne operace a následujícího dne, kdy je variabilita
expozice vysoká (70 %).
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29 %
a 56 % snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v
proximální části tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části
tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se mělo
zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) byla pro podání 20 mg rivaroxabanu per os ve formě rozdrcené
tablety vmíchané do jablečného pyré nebo rozpuštěné ve vodě a pro podání žaludeční sondou následované
tekutou stravou, v porovnání s celou tabletou srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému dávce úměrnému
farmakokinetickému profilu rivaroxabanu odpovídají výsledky biologické dostupnosti z této studie
pravděpodobně nižším dávkám rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 %-95 %, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.


Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů-P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein). Nezměněný
rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou žádné
významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/h
klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi
4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z
plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až
13 hodin u starších osob.

Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5 x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava
dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace
rivaroxabanu (méně než 25%). Žádná úprava není dávky nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.
Porucha funkce jater
Pacienti s cirhózou s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve
farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu), a výsledky byly téměř
srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh B) průměrná AUC rivaroxabanu významně stoupla-2,3x v porovnání
se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení
renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. O
účinku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Inhibice aktivity faktoru
Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve srovnání se zdravými
dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se středně těžkou poruchou
funkce jater byli na rivaroxaban citlivější, a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a

klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz
bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min),
střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min) poruchou
funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6 x.
Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s mírnou, střední a těžkou
poruchou funkce ledvin byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena
1,5, 1,9 resp. 2,0 x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4 x. O použití u pacientů s
clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je proto u pacientů s
clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban jako prevenci žilního tromboembolismu (VTE) 10 mg jednou denně
byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2-4 h a asi 24 h po podání dávky
(představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) 101 (7-273) a (4-51) μg/l.

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika konečnými
cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně
až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u
zdravých jedinců. U pacientů byly výchozí hodnoty faktoru Xa a PT ovlivněny operací, následkem toho
byl zjištěn rozdíl koncentrace PT v hodnotách zaznamenaných den po operaci a ustáleným stavem.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikaci primární
prevence VTE.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.

U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.
hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována
embryonální a fetální toxicita (postimplantační ztráta, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální
mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn. V
prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a
to v dávkách toxických pro matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Natrium-lauryl-sulfát
Hypromelosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
Mastek
Hlinitý lak oranžové žluti (E 110)
Červený oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení
OPA/Al/PVC//Al blistr
Velikosti balení po 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 potahovaných tabletách.

OPA/Al/PVC//Al perforovaný jednodávkový blistr
Velikosti balení po 5x1, 10x1, 14x1 potahovaných tabletách.


Průhledný nebo neprůhledný PVC//PVDC/Al blistr
Velikosti balení po 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 potahovaných tabletách.

Průhledný nebo neprůhledný PVC//PVDC/Al perforovaný jednodávkový blistr
Velikosti balení po 5x1, 10x1, 14x1 potahovaných tabletách.

HDPE obal na tablety s PP dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem obsahující vysoušedlo
(silikagel).
Velikost balení po 100 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Drcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je pak
třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky, je třeba
předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci a tedy
sníženou expozici léčivé látky. Po podání 10mg tablet není nutná bezprostřední aplikace enterální výživy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/903/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 31. 1. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
30. 4.