SERETIDE DISKUS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Seretide Diskus 50 mikrogramů/100 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci
Seretide Diskus 50 mikrogramů/250 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci
Seretide Diskus 50 mikrogramů/500 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna inhalace poskytuje podanou dávku (dávka, která vychází z náustku) salmeterolum
47 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 92, 231 nebo 460 mikrogramů.
To odpovídá odměřené dávce salmeterolum 50 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni
propionas 100, 250 nebo 500 mikrogramů.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna podaná dávka obsahuje až 12,5 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Dávkovaný prášek k inhalaci.

Lisovaný umělohmotný inhalátor obsahující fóliový strip s 28 nebo 60 blistry.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bronchiální astma

Přípravek Seretide Diskus je indikován k pravidelné léčbě bronchiálního astmatu hlavně tam, kde je
vhodné podávání kombinovaného přípravku (dlouhodobě působícího agonisty 2 adrenoreceptorů
a inhalačního kortikosteroidu). K nim patří:

- pacienti s nedostatečnou kontrolou astmatu v průběhu léčby inhalačními kortikosteroidy
a „podle potřeby“ inhalovanými krátkodobě působícími agonisty 2 adrenoreceptorů,
nebo
- pacienti s již adekvátně kontrolovaným astmatem při podávání inhalačních kortikosteroidů
a dlouhodobě působících agonistů 2 adrenoreceptorů.

Poznámka: přípravek Seretide Diskus 50 mikrogramů/100 mikrogramů není vhodný pro dospělé,
dospívající a děti trpící těžkou formou bronchiálního astmatu.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)

Seretide Diskus je indikován k symptomatické léčbě pacientů s CHOPN s prebronchodilatační
hodnotou FEV1 < 60 % náležité hodnoty a s anamnézou opakujících se exacerbací, kteří mají závažné
projevy navzdory pravidelné bronchodilatační terapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Způsob podání: inhalační podání.

Pacienti mají být poučeni, že k dosažení optimálního léčebného přínosu je nutné, aby přípravek
Seretide Diskus užívali každodenně, i když jsou asymptomatičtí.

Pacienti mají být pravidelně kontrolováni lékařem, aby se aplikovaná síla přípravku Seretide
udržovala na optimální úrovni a měnila se jen na doporučení lékaře.
Pacienti mají dostávat přípravek Seretide v síle odpovídající obsahem flutikason-propionátu
závažnosti jejich onemocnění. Pokud by pacient potřeboval dávky mimo doporučený dávkovací režim,
mají být předepsány náležité dávky β2 agonisty a/nebo kortikosteroidu.

Doporučené dávkování:

Bronchiální astma

Dospělí, dospívající a děti starší než 12 let:

Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 100 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát
denně,
nebo
jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 250 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát
denně,
nebo
jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 500 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát
denně.

Dávku je třeba titrovat tak, aby byla aplikována nejnižší dávka, která ještě účinně udrží
příznaky pod kontrolou. Pokud k udržení příznaků pod kontrolou stačí nejnižší síla tohoto
kombinovaného přípravku podávaná dvakrát denně, mělo by se v dalším kroku přistoupit
k vyzkoušení samotného inhalačního kortikosteroidu.

Alternativně, pacientům potřebujícím dlouhodobě působící agonisty 2 adrenoreceptorů, může být
přípravek Seretide Diskus titrován na dávku podávanou jednou denně, která by odpovídajícím
způsobem nemoc kontrolovala. V případě dávkování jednou denně u pacientů s anamnézou nočních
příznaků by měla být dávka podána večer a u pacientů s anamnézou příznaků vyskytujících se během
dne by dávka měla být podána ráno.

Krátkodobé pokusné podání přípravku Seretide může být považováno za úvodní udržovací léčbu
u dospělých nebo dospívajících se středně těžkou formou perzistujícího bronchiálního astmatu
(definováno jako pacienti s denními příznaky, denní potřebou aplikace úlevového léku a středně
těžkým až těžkým omezením průchodnosti dýchacích cest), u kterých je rychlá léčba astmatu nutná.
V těchto případech je doporučenou úvodní dávkou jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu
a 100 mikrogramů flutikason-propionátu podávaná dvakrát denně. Jakmile je dosaženo toho, že jsou
příznaky astmatu pod kontrolou, léčba by měla být přezkoumána a mělo by se zvážit, zda by léčba
neměla být následně omezena na inhalaci samotného kortikosteroidu. Je důležité, aby tito pacienti byli
pravidelně sledováni.

V případech, kdy chybí jedno nebo dvě kritéria závažnosti, nebyl ve srovnání s užíváním samotného
inhalačního flutikason-propionátu v úvodní léčbě jednoznačný přínos pozorován. Obecně platí, že
inhalační kortikosteroidy nadále představují léky první volby pro většinu pacientů. Seretide není určen
k úvodní léčbě mírné formy bronchiálního astmatu. Podávání Seretide
50 mikrogramů/100 mikrogramů není vhodné u dospělých a dětí s těžkou formou bronchiálního
astmatu. Doporučuje se, aby byla u pacientů s těžkou formou bronchiálního astmatu stanovena
správná dávka inhalačního kortikosteroidu před použitím jakékoliv fixní kombinované léčby.

Pediatrická populace

Děti ve věku 4 let a starší:

Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 100 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát
denně.

Maximální povolenou dávkou flutikason-propionátu podávaného jako přípravek Seretide Diskus
dětem je dávka 100 mikrogramů dvakrát denně.

Příslušné údaje pro použití u dětí mladších než 4 roky nejsou k dispozici.

Chronická obstrukční plicní nemoc

Dospělí:

Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 500 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát
denně.

Zvláštní skupiny pacientů:

U starších pacientů nebo u pacientů s renální dysfunkcí není třeba upravovat dávkování.
Údaje o aplikaci přípravku pacientům s hepatální dysfunkcí nejsou k dispozici.

Použití Diskusu:

Zdravotnický prostředek je otevřen a odjištěn posuvnou pákou. Náustek je pak vložen do úst a uzavřen
rty. Poté může být dávka inhalována a zdravotnický prostředek uzavřen.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zhoršení onemocnění

Seretide Diskus není určen k léčbě akutních symptomů astmatu; ty vyžadují použití inhalačního
bronchodilatancia s rychlým a krátkodobým účinkem. Pacientům je třeba doporučit, aby tento
inhalátor obsahující úlevový lék měli stále při sobě.

Podávání přípravku Seretide by se nemělo zahajovat během exacerbací, ani při výrazně nebo rychle se
zhoršujícím astmatu.

V průběhu léčby přípravkem Seretide může dojít k výskytu závažných nežádoucích příhod nebo
exacerbací souvisejících s astmatem. Pacienti by měli být požádáni, aby pokračovali v léčbě, ale
vyhledali radu lékaře, pokud příznaky astmatu nejsou pod kontrolou nebo se zhorší po zahájení léčby
přípravkem Seretide.

Rostoucí potřeba aplikace úlevové léčby nutné k úpravě vzniklých příznaků (krátkodobě působícími
agonisty 2 adrenoreceptorů) nebo snížené odpovědi na úlevovou léčbu svědčí o zhoršení kontroly
onemocnění. Z tohoto důvodu by stav pacienta měl být pravidelně kontrolován lékařem.

Náhlé a progresivní zhoršení kontroly astmatu může ohrožovat život, a pacient má proto neodkladně
absolvovat lékařské vyšetření. Je třeba zvážit zintenzivnění léčby kortikosteroidy.

Postupné snižování dávky Seretide může být zváženo, jakmile jsou astmatické příznaky pod
kontrolou. Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni po dobu snižování léčby. Měla by
být použita nejnižší účinná dávka přípravku Seretide (viz bod 4.2).

Léčba systémovými kortikosteroidy je typicky indikována u pacientů s CHOPN, u kterých dochází
k exacerbaci choroby. Pokud při léčbě přípravkem Seretide nedochází ke zlepšení příznaků, pacienti
by měli být poučeni o tom, aby vyhledali lékaře.

Vzhledem k riziku exacerbace příznaků se léčba přípravkem Seretide u pacientů s bronchiálním
astmatem nemá náhle přerušit. Titrace k nižším dávkám by se měla provádět pod dohledem lékaře.
U pacientů s CHOPN přerušení léčby může být též spojeno s dekompenzací symptomů a nemocný by
měl být pod dohledem lékaře.

Seretide, podobně jako ostatní inhalační přípravky obsahující kortikosteroidy, se má podávat se
zvýšenou opatrností pacientům s aktivní nebo klidovou formou plicní tuberkulózy a plísňovou,
virovou nebo jinou infekcí dýchacích cest. Je-li indikováno, je nutno ihned zahájit odpovídající léčbu.

Kardiovaskulární účinky

Vzácně může přípravek Seretide ve vysokých terapeutických dávkách vyvolat srdeční arytmie, jako
např. supraventrikulární tachykardie, extrasystoly, fibrilace síní a mírné přechodné snížení draslíku
v séru. Seretide se má proto podávat s opatrností pacientům se závažnou kardiovaskulární poruchou
nebo abnormalitami srdečního rytmu a u pacientů s diabetem mellitus, tyreotoxikózou, nekorigovanou
hypokalémií nebo pacientům s predispozicí k nízké hladině plazmatického draslíku.

Hyperglykémie

Velmi vzácně bylo hlášené zvýšení krevní hladiny glukosy (viz bod 4.8) a tuto skutečnost musí vzít
v potaz lékař předepisující tento lék pacientům s anamnézou diabetes mellitus.

Paradoxní bronchospasmus

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků může po inhalaci tohoto přípravku dojít
k paradoxnímu bronchospasmu s bezprostředním zhoršením pískotů (hvízdavého dýchání) a dušností
krátce po inhalaci. Paradoxní bronchospasmus reaguje na bronchodilatancia s rychlým nástupem
účinku a měl by být léčen okamžitě. Podávání přípravku Seretide Diskus musí být okamžitě ukončeno,
stav pacienta znovu zhodnocen a podle potřeby musí být zahájena jiná terapie.

V důsledku léčby 2 agonisty byly pozorovány farmakologické nežádoucí účinky, jako jsou třes,
palpitace a bolesti hlavy, avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné terapii.

Pomocné látky

Přípravek Seretide Diskus obsahuje v jedné dávce až 12,5 miligramů monohydrátu laktosy. U osob
s nesnášenlivostí laktosy toto množství běžně nezpůsobuje problémy. Pomocná látka laktosa obsahuje
malé množství mléčné bílkoviny, která může způsobit alergickou reakci.

Systémový účinek kortikosteroidů

Při podávání každého inhalačního kortikosteroidu se mohou vyskytnout systémové účinky, zejména
při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě. Pravděpodobnost výskytu těchto účinků je mnohem
menší než při podávání perorálních kortikosteroidů. K možným systémovým účinkům patří Cushingův
syndrom, Cushingoidní rysy, suprese adrenální funkce, pokles minerální kostní denzity, katarakta
a glaukom a výjimečně výskyt psychických poruch nebo poruch chování, které zahrnují
psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese nebo agresivitu (zvláště u dětí), (viz
bod „

Pediatrická populace“ níže, informace o systémovém účinku inhalačních kortikosteroidů u dětí

a dospívajících). Proto je důležité, aby pacienti byli pravidelně sledováni a dávka inhalačního
kortikosteroidu byla snížená na nejnižší dávku, která ještě účinně udrží příznaky astmatu pod
kontrolou.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může způsobit útlum
adrenálních funkcí a akutní adrenální krizi. Velmi vzácně byl popsán výskyt adrenální suprese a akutní
adrenální krize při podávání flutikason-propionátu v dávkách mezi 500 a 1 000 mikrogramů. Situace,
které mohou vést ke spuštění akutní adrenální krize, zahrnují trauma, chirurgický zákrok, infekci nebo
jakoukoliv náhlou redukci dávky. Tento stav se typicky projeví nespecifickými příznaky, které mohou
zahrnovat nechutenství, bolest břicha, váhový úbytek, únavu, bolest hlavy, nevolnost, zvracení,
hypotenzi, poruchy vědomí, hypoglykémii a křeče. V obdobích stresové zátěže nebo elektivních
chirurgických výkonů se má zvažovat doplňkové krytí systémovým kortikosteroidem.

Přínosem terapie inhalačním flutikason-propionátem by měla být minimalizace potřeby perorálních
kortikosteroidů, ovšem pacienti převádění z perorálních kortikosteroidů mohou být z hlediska
narušené adrenální rezervy značně dlouhou dobu rizikoví. Pacienti mají být léčeni se zvláštní
opatrností a pravidelně má být monitorována adrenokortikální funkce. Rizikovými mohou být také
pacienti, kteří v minulosti absolvovali akutní terapii vysokými dávkami kortikosteroidů. Možnost této
reziduální dysfunkce je nutné mít na paměti v každé akutní nebo elektivní situaci, která
pravděpodobně je nebo bude situací stresovou. V těchto případech je třeba zvážit náležitou léčbu
kortikosteroidy. Před elektivními výkony je možné konzultovat rozsah adrenální dysfunkce se
specialistou.

Ritonavir může značně zvýšit koncentraci flutikason-propionátu v plazmě. Současnému podávání je
proto třeba se vyhnout, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových
nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy. Při kombinaci flutikason-propionátu s jinými silnými
inhibitory izoenzymu CYP3A, je také zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků (viz
bod 4.5).

Pneumonie u pacientů s CHOPN

U pacientů s CHOPN, kterým byly podávány inhalační kortikosteroidy, byl pozorován vyšší výskyt
pneumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují určité důkazy o tom, že zvýšené
riziko pneumonie souvisí se zvyšováním dávky steroidu, avšak tuto závislost se nepodařilo definitivně
prokázat ve všech studiích.
Neexistují jednoznačné klinické důkazy o rozdílech mezi léčivými přípravky ze skupiny inhalačních
kortikosteroidů ohledně výše rizika pneumonie.

Lékaři mají sledovat možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, neboť klinické známky těchto
infekcí se mohou překrývat se symptomy, které doprovázejí exacerbaci CHOPN.

Mezi rizikové faktory pro vznik pneumonie u pacientů s CHOPN patří současné kouření, vyšší věk,
nízký index tělesné hmotnosti (BMI) a těžká CHOPN.

Interakce se silnými inhibitory CYP3A
Současné užití systémově podávaného ketokonazolu významně zvyšuje systémovou expozici
salmeterolu. To může vést ke zvýšení incidence systémových účinků (např. prodloužení QTc intervalu
a palpitacím). Pokud prospěch z léčby salmeterolem nepřeváží možné zvýšení rizika jeho
systémových nežádoucích účinků, je třeba se společné léčby s ketokonazolem nebo s dalšími silnými
inhibitory CYP3A4 vyvarovat (viz bod 4.5).

Porucha zraku

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se
u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo
odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta,
glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla
hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Pediatrická populace

Děti a dospívající  16 let užívající vysoké dávky flutikason-propionátu (obvykle
≥ 1 000 mikrogramů/den) mohou být zvláště ohroženi systémovými účinky. Systémové účinky se
mohou vyskytnout zvláště při užívání dlouhodobě vysokých dávek. Možné systémové účinky zahrnují
Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, supresi adrenální funkce, akutní adrenální krizi a retardaci
růstu u dětí a dospívajících a výjimečně výskyt psychických poruch nebo poruch chování, které
zahrnují psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese nebo agresivitu. Je třeba
doporučit dětské nebo dospívající pacienty pediatrovi specializujícímu se na léčbu respiračních
onemocnění.

Doporučuje se, aby vzrůst dětí dlouhodobě léčených inhalačními kortikosteroidy byl pravidelně
monitorován. Dávka inhalačního kortikosteroidu by měla být snížena na nejnižší dávku, která
ještě účinně udrží příznaky astmatu pod kontrolou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

 adrenergní blokátory mohou oslabit nebo antagonizovat účinek salmeterolu. Neměly by se proto
podávat neselektivní ani selektivní  blokátory, nejsou-li pro jejich použití závažné důvody.
Důsledkem léčby 2 agonisty může být potenciálně závažná hypokalémie. Zvláštní opatrnost je
zapotřebí u akutní závažné formy astmatu, jelikož účinek může být zesílen současnou léčbou deriváty
xantinů, kortikosteroidy a diuretiky.

Souběžná aplikace jiných  adrenergních léčiv může mít potenciálně aditivní efekt.

Flutikason-propionát

Za normálních okolností je po inhalačním podání dosaženo nízkých plazmatických koncentrací
flutikason-propionátu, vzhledem k velmi silnému metabolismu látky během prvního průchodu játry
(first pass metabolism) a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem CYP3A4 ve
střevě a játrech. Z toho důvodu jsou klinicky významné interakce s jinými léčivy zprostředkované
flutikason-propionátem nepravděpodobné.

Ve studiích interakcí u zdravých jedinců užívajících intranasální flutikason-propionát s ritonavirem
(velmi silný inhibitor cytochromu CYP3A4) v dávce 100 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení
plazmatické koncentrace flutikason-propionátu více než stonásobně, což vedlo ke značné redukci
sérové koncentrace kortizolu. Informace o této interakci chybí pro inhalovaný flutikason-propionát,
ale očekává se značné zvýšení plazmatických hladin flutikason-propionátu. Byly hlášeny případy
vývoje Cushingova syndromu a adrenální suprese. Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud
možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby
kortikosteroidy.

V malé studii na zdravých dobrovolnících došlo při podání o něco slabšího inhibitoru cytochromu
CYP3A ketokonazolu ke zvýšení expozice flutikason-propionátu po jednorázové inhalaci o 150 %.
Toto vedlo k většímu snížení plazmatické hladiny kortizolu ve srovnání se samotným
podáním flutikason-propionátu. U souběžné léčby jinými silnými inhibitory cytochromu CYP3A, jako
např. intrakonazolem a přípravky obsahujícími kobicistat, a středně silnými inhibitory cytochromu
CYP3A, jako např. erythromycinem, se rovněž očekává zvýšení systémové expozice flutikason-
propionátu a rizika systémových nežádoucích účinků. Je nutné se vyvarovat používání této kombinace,
pokud přínos nepřeváží zvýšené rizíko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.
V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků
kortikosteroidů.

Salmeterol

Silné inhibitory CYP3ASoučasné podávání ketokonazolu (400 mg perorálně 1x denně) a salmeterolu (50 mikrogramů
inhalačně 2x denně) 15 zdravým subjektům po dobu 7 dnů vedlo k významnému zvýšení plazmatické
expozice salmeterolu (1,4násobku Cmax a 15násobku AUC). To může vést ke zvýšení incidence dalších
systémových účinků léčby salmeterolem (např. prodloužení QTc intervalu a palpitacím) v porovnání
s léčbou salmeterolem nebo ketokonazolem samotným (viz bod 4.4).

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak, srdeční frekvenci, hladinu krevní
glukózy a draslíku v krvi. Současné podávání s ketokonazolem nevedlo ke zvýšení eliminačního
poločasu salmeterolu ani zvýšení kumulace salmeterolu při opakovaném dávkování.

Pokud prospěch z léčby salmeterolem nepřeváží možné zvýšení rizika jeho systémových nežádoucích
účinků, je třeba se současného podávání s ketokonazolem vyvarovat. Je pravděpodobné, že riziko
interakcí s dalšími silnými inhibitory CYP3A4 (např. intrakonazolem, telithromycinem, ritonavirem)
bude podobné.

Středně silné inhibitory CYP3ASoučasné podávání erythromycinu (500 mg perorálně 3x denně) a salmeterolu (50 mikrogramů
inhalačně 2x denně) 15 zdravým subjektům po dobu 6 dnů vedlo k malému, statisticky
nevýznamnému zvýšení expozice salmeterolu (1,4násobku Cmax a 1,2násobku AUC). Současné
podávání s erythromycinem nebylo spojeno s žádnými závažnými nežádoucími účinky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Nejsou dostupná data pro člověka. Avšak studie na zvířatech ukazují, že salmeterol nebo flutikason-
propionát neovlivňují fertilitu.

Těhotenství

V souvislosti s přípravkem Seretide velká množství dat získaných u těhotných žen (více než
000 těhotných) neukazují na malformační nebo toxické poškození plodu. Studie na zvířatech ukázaly
na reprodukční toxicitu po podání 2 agonisty adrenoreceptorů a glukokortikosteroidů (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Seretide těhotným ženám by se mělo zvažovat pouze tehdy, pokud očekávaný
přínos pro matku je větší než možné riziko pro plod.

K terapii těhotných žen se má používat nejnižší účinná dávka flutikason-propionátu potřebná k udržení
astmatu pod adekvátní kontrolou.

Kojení

Není známo, zda se salmeterol a flutikason-propionát/metabolity vylučují do mateřského mléka.

Studie ukázaly, že salmeterol a flutikason-propionát a jejich metabolity se vylučují do mléka
potkaních samic.

Riziko pro kojené novorozence/kojence se nedá vyloučit. Je třeba zvážit ukončení kojení nebo
ukončení podávání přípravku Seretide kojícím ženám podle toho, zda očekávaný přínos pro matku je
větší než možné riziko pro dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Seretide Diskus nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Jelikož přípravek Seretide obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, lze očekávat typ a závažnost
nežádoucích reakcí na každou z těchto dvou léčivých látek. Při jejich současném podání nepřibývají
žádné další nežádoucí účinky.

V následujícím textu jsou nežádoucí účinky, které byly spojeny se salmeterolem/flutikason-
propionátem, uvedené podle orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována jako velmi
častá ( 1/10), častá ( 1/100 až  1/10), méně častá ( 1/1 000 až  1/100), a velmi vzácná
( 1/10 000) a neznámá (není možné odhadnout z dostupných dat). Četnost nežádoucích účinků byla
odvozena z dat získaných v klinických studiích. Incidence u placeba nebyla vzata v úvahu.

Třídy orgánových
systémů

Nežádoucí účinky Frekvence výskytu
Infekce a infestace Kandidóza (moučnivka) dutiny ústní
a hrdla

Pneumonie (u pacientů s CHOPN)

Bronchitidy

Ezofageální kandidóza

časté


časté1,3,
časté1,
vzácné
Poruchy imunitního
systému

Hypersenzitivní reakce s následujícími
projevy:

kožní hypersenzitivní reakce

angioedém (hlavně faciální
a orofaryngeální otok)

respirační příznaky (dušnost)

respirační příznaky (bronchospasmus)

anafylaktické reakce včetně
anafylaktického šoku




méně časté

vzácné


méně časté

vzácné

vzácné
Endokrinní poruchy

Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy,
suprese adrenální funkce, retardace růstu
u dětí a dospívajících, pokles minerální
kostní denzity

vzácné

Poruchy metabolismu
a výživy

Hypokalémie

Hyperglykémie
časté
méně častéPsychiatrické poruchy Úzkost méně časté

Porucha spánku

Změny chování, včetně
psychomotorické hyperaktivity
a podrážděnosti (převážně u dětí)

Deprese, agresivita (převážně u dětí)


méně časté

vzácné



není známo
Poruchy nervového
systému

Bolest hlavy

Třes
velmi časté
méně časté

Poruchy oka

Katarakta

Glaukom

Rozmazané vidění
méně časté

vzácné
není známoSrdeční poruchy

Palpitace

Tachykardie

Srdeční arytmie (včetně
supraventrikulární tachykardie
a extrasystol)

Fibrilace síní

Angina pectoris

méně časté

méně časté

vzácné



méně časté

méně časté

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy

Zánět nosohltanu

Podráždění hrdla

Chrapot/dysfonie

Zánět vedlejších nosních dutin

Paradoxní bronchospasmus

velmi časté2,
časté

časté

časté1,
vzácné
Poruchy kůže
a podkožní tkáně

Pohmožděniny

časté1,Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně

Svalové křeče

Traumatické zlomeniny

Bolesti kloubů

Svalové bolesti

časté

časté1,
časté

časté

1. Často se vyskytovala s placebem
2. Velmi často se vyskytovala s placebem
3. Hlášeno po 3 roky ve studii s CHOPN
4. Viz bod 4.5. Viz bod 5.
Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly hlášeny farmakologické nežádoucí účinky 2 agonistů, jako je třes, palpitace a bolest hlavy,
avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné terapii.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků se může bezprostředně po inhalaci dávky
vyskytnout paradoxní bronchospasmus se zhoršením hvízdavého dýchání (pískoty) a dušností.
Paradoxní bronchospasmus reaguje na podání rychle působících inhalačních bronchodilatancií, které
musí být ihned podány. Dále je nutné okamžitě ukončit léčbu přípravkem Seretide Diskus, znovu
zhodnotit stav pacienta a v případě potřeby zavést alternativní terapii.

Vzhledem k obsahu flutikason-propionátu se u některých pacientů může vyskytnout chrapot
a kandidóza (moučnivka) dutiny ústní a hrdla a vzácně jícnu. Chrapot a výskyt kandidózy dutiny ústní
a hrdla lze zmírnit výplachem dutiny ústní vodou nebo vyčištěním zubů po použití přípravku.
Symptomatickou kandidózu dutiny ústní a hrdla lze léčit topickou antifungicidní farmakoterapií při
pokračující léčbě přípravkem Seretide Diskus.

Pediatrická populace

Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, supresi adrenální funkce
a retardace růstu u dětí a dospívajících (viz bod 4.4). Děti mohou mít rovněž zkušenost s výskytem
úzkostí, poruchou spánku a změnou chování, včetně zvýšené aktivity a podrážděnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nazadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Údaje z klinických studií o předávkování přípravkem Seretide nejsou k dispozici. Dále jsou uvedeny
údaje o předávkování obou léčivých látek:

Objektivními a subjektivními příznaky předávkování salmeterolem jsou závrať, zvýšení systolického
krevního tlaku, třes, bolest hlavy a tachykardie. Jestliže terapie přípravkem Seretide byla zastavena
z důvodu předávkování jeho  agonistické složky, je třeba uvážit poskytnutí vhodné náhradní
kortikosteroidní terapie. Může se vyskytnout i hypokalémie, proto se má monitorovat hladinu draslíku
v krvi. Substituce draslíku se má zvážit.

Akutní: Inhalace vyšších než doporučených dávek flutikason-propionátu může vést k přechodnému
útlumu funkce nadledvin. Urgentní zásah není nutný, protože - jak bylo prokázáno stanovením
plazmatického kortizolu - funkce nadledvin se obnoví během několika dnů.

Chronické předávkování inhalačním flutikason-propionátem: Pacientům mají být monitorovány
adrenální rezervy a může být nezbytná léčba systémovými kortikosteroidy. Po stabilizaci stavu má
léčba pokračovat inhalačním kortikosteroidem v doporučené dávce, viz bod 4.4: riziko adrenální
suprese.

V případech akutního a chronického předávkování flutikason-propionátem má terapie přípravkem
Seretide pokračovat v dávkách vhodných k udržení příznaků astmatu pod kontrolou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatikum, salmeterol a jiná léčiva onemocnění spojených
s obstrukcí dýchacích cest

ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Seretide obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy účinku.

Příslušné mechanismy účinku obou přípravku jsou následující.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící 2 agonista adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky
konvenčních krátkodobě účinných 2 agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý
účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu bez nežádoucích účinků
pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie s přípravkem Seretide u pacientů s bronchiálním astmatem

Dvanáctiměsíční studie (Dosažení optimální kontroly astmatu, GOAL) na 3 416 dospělých
a dospívajících astmatických pacientech srovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Seretide oproti
samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu (flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby
astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebyla dosažena **„totální
kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku. Ve studii GOAL bylo
prokázáno, že více pacientů léčených přípravkem Seretide dosáhlo kontroly astmatu než pacientů
léčených samotným kortikosteroidem. Obecně byl efekt léčby pozorován dříve u přípravku Seretide ve
srovnání se samostatným inhalačním kortikosteroidem a při nižší dávce inhalačního kortikosteroidu
(IKS).

Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně *„dobré kontroly“ astmatu s přípravkem Seretide, než se
samotným inhalačním kortikosteroidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního týdne
„dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u přípravku Seretide 16 dnů ve srovnání s 37 dny
u skupiny léčené samotným inhalačním kortikosteroidem. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě
nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré
kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů s přípravkem Seretide a 23 dní u pacientů léčených samotným
inhalačním kortikosteroidem.

Závěry studie ukázaly:

Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“
u astmatických pacientů po dobu 12 měsíců

Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Bez IKS (samostatné SABA) 78 % 50 % 70 % 40 %
Nízké dávky IKS
( 500 mikrogramů BDP nebo
ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Průměrná dávka IKS (> až 1 000 mikrogramů BDP
nebo ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků ze
léčebných úrovní
71 % 41 % 59 % 28 %
*Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre
příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA (krátkodobě
působící beta2 agonisté) použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případech
na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80 %, bez
nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.
**Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících beta-2-agonistů (SABA), více
než nebo odpovídající 80 % náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního
probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že Seretide 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát denně může být
zvažován v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující formou astmatu,
u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii s paralelními skupinami na 318 dospělých
pacientech ≥ 18 let s perzistujícím astmatem byly hodnoceny bezpečnost a tolerance přípravku
Seretide podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že
zdvojování inhalací všech sil přípravku Seretide podávaných až 14 dní mírně zvyšuje výskyt
nežádoucích příhod způsobených  agonisty (třes; 1 pacient [1 %] versus 0, palpitace; 6 [3 %] versus
[< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod
spojených s podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6 %] versus
16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] versus 4 [2 %]) ve srovnání s pravidelným dávkováním dvakrát denně.
S mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod způsobených  agonisty má lékař počítat v případě,
že zvažuje zdvojování dávky přípravku Seretide u pacientů vyžadujících přídatnou krátkodobou (až
14 dnů trvající) léčbu inhalačními kortikosteroidy.

Klinické studie s přípravkem Seretide Diskus u pacientů s CHOPN

TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3 roky probíhající klinická studie hodnotící
účinek léčby přípravku Seretide Diskus 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně,
50 mikrogramů salmeterolu v diskusu dvakrát denně, 500 mikrogramů flutikason-propionátu v diskusu
dvakrát denně nebo placeba na úmrtnost z jakékoliv příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN
s úvodní (prebronchodilatační) FEV1 < 60 % náležité hodnoty byli randomizováni k dvojitě zaslepené
medikaci. V průběhu studie byla pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN s výjimkou jiných
inhalačních kortikosteroidů, bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem a dlouhodobé podávání
systémových kortikosteroidů. Přežití bylo určeno po 3 letech u všech pacientů bez ohledu na ukončení
léčby zahrnuté do studie. Primárním výsledkem byla redukce úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech
u přípravku Seretide proti placebu.

Placebo
N = 1 Salmeterol N = 1 Flutikason-
propionát
N = 1 Seretide N = 1 Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech
Počet úmrtí (%) 231 205 246 (15,2 %) (13,5 %) (16,0 %) (12,6 %)
Poměrné riziko
proti placebu
(kortikosteroidy)
p hodnota
Neuplatňuje se 0,(0,73; 1,06)
0,1,(0,89; 1,27)
0,0,(0,68; 1,00)
0,Poměrné riziko
přípravku
Seretide
50/500 proti
složkám
(kortikosteroidy)
p hodnota
Neuplatňuje se 0,(0,77; 1,13)
0,0,(0,64; 0,93)
0,Neuplatňuje se
1. Nesignifikantní hodnota p-value byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární
účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví.

Byl pozorován trend ke zlepšení přežití pacientů léčených přípravkem Seretide ve srovnání s placebem
po dobu 3 let, avšak nebylo dosaženo hladiny statistické významnosti p ≤ 0,05.

Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN, bylo 6,0 % u placeba
a 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % u flutikason-propionátu a 4,7 % u přípravku Seretide.

Průměrný počet středních až těžkých exacerbací za rok byl významně snížen u přípravku Seretide
v porovnání s léčbou se salmeterolem, flutikason-propionátem a placebem (průměrná hodnota ve
skupině s přípravkem Seretide byla 0,85 ve srovnání s 0,97 ve skupině salmeterolové, 0,93 ve skupině
flutikason-propionátové a 1,13 ve skupině s placebem). Seretide tak snížil výskyt středních až těžkých
exacerbací o 25 % (95% Cl: 19 % až 31 %; p < 0,001) ve srovnání s placebem, o 12 % ve srovnání se
salmeterolem (95% Cl: 5 % až 19 %, p = 0,002) a o 9 % ve srovnání s flutikason-propionátem
(95% Cl: 1 % až 16 %, p = 0,024). Salmeterol a flutikason-propionát významně snížily výskyt
exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95% Cl: 7 % až 22 %; p < 0,001) a o 18 % (95% Cl: 11 %
až 24 %; p < 0,001).

Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického
dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné
zlepšení za 3 roky bylo pro Seretide ve srovnání s placebem -3,1 jednotek (95% Cl: -4,1 až -2,1;
p < 0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p < 0,001) a ve srovnání s flutikason-
propionátem -1,2 jednotek (p = 0,017). Pokles o 4 jednotky je považován za klinicky významný.

Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášené jako nežádoucí příhoda byla 12,3 %
u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu, 19,6 % u přípravku Seretide
(poměrné riziko pro Seretide versus placebo: 1,64; 95% Cl: 1,33 až 2,01, p < 0,001). Nedošlo ke
zvýšení úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla posuzována jako primárně
zapříčiněná pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u flutikason-propionátu
a 8 u přípravku Seretide. Nebyl významný rozdíl v pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin
(5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u flutikason-propionátu a 6,3 % u přípravku Seretide;
poměrné riziko pro Seretide versus placebo: 1,22; 95% Cl: 0,87 až 1,72, p = 0,248).

Placebem kontrolované klinické studie trvající 6 až 12 měsíců ukázaly, že pravidelné podávání
přípravku Seretide Diskus 50/500 mikrogramů zlepšilo plicní funkce a snížilo projevy zhoršující se
dušnosti a snížilo nutnost dalšího podávání záchranné medikace.

Studie SCO40043 a SCO100250 byly randomizované, dvojitě zaslepené, opakované studie paralelních
skupin porovnávající účinek přípravku Seretide Diskus 50/250 mikrogramů dvakrát denně (dávka,
která není schválená pro léčbu CHOPN v EU) spolu se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně
v ročním výskytu středně těžkých/těžkých exacerbacích u subjektů s CHOPN s FEV1 nižší než 50 %
předpovězené hodnoty a exacerbacemi v anamnéze. Středně těžké/těžké exacerbace byly definovány
jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo léčbu perorálními kortikosteroidy a/nebo antibiotiky nebo
hospitalizaci pacienta.

Klinické studie měly 4týdenní run-in periodu, v průběhu které všechny subjekty dostávaly
salmeterol/FP 50/250 ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před
randomizací do zaslepené studijní medikace na dobu 52 týdnů. Subjekty byly randomizovány
v poměru 1:1 do skupiny užívající salmeterol/FP 50/250 (celkem ITT n = 776) nebo salmeterol
(celkem ITT n = 778). Před run-in periodou ukončily subjekty předchozí medikaci CHOPN
s výjimkou krátkodobě působících bronchodilatancií. Užívání dalších inhalačních dlouhodobě
působících bronchodilatancií (2 agonistů a anticholinergik), kombinovaných přípravků
s ipratropium/salbutamolem, perorálních 2 agonistů a teofylinových přípravků nebylo v průběhu
období studijní léčby dovoleno. Perorální kortikosteroidy a antibiotika byla dovolena k akutní léčbě
exacerbací CHOPN, se specifickými pokyny pro jejich použití. Subjekty užívaly v průběhu studií
salbutamol podle potřeby.

Výsledky obou studií ukazují, že léčba přípravkem Seretide Diskus 50/250 vedla k významně nižšímu
ročnímu výskytu středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN v porovnání se skupinou se
salmeterolem (CSO40043: 1,06 resp. 1,53 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95% CI: 0,58 až 0,83,
p < 0,001; SCO100250: 1,10 resp. 1,59 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95% CI: 0,58 až 0,83,
p < 0,001). Výsledky sekundárních parametrů účinnosti [doba do objevení se první středně těžké/těžké
exacerbace, roční výskyt exacerbací vyžadujících perorální kortikosteroidy a (AM) FEV1 před první
ranní dávkou] byly významně příznivější ve prospěch přípravku Seretide Diskus 50/250 mikrogramů
dvakrát denně v porovnání se salmeterolem. Profily nežádoucích účinků byly podobné vyjma vyššího
výskytu pneumonií a známých lokálních nežádoucích účinků (kandidózy a dysfonie) u skupiny se
Seretide 50/250 mikrogramů dvakrát denně ve srovnání se salmeterolem. Nežádoucí účinky
související s pneumonií byly zaznamenány u 55 (7 %) subjektů ve skupině s přípravkem Seretide
Diskus 50/250 mikrogramů dvakrát denně a 25 (3 %) subjektů ve skupině se salmeterolem. Zvýšení
incidence zaznamenaných pneumonií s přípravkem Seretide Diskus 50/250 mikrogramů dvakrát denně
se zdálo podobného rozsahu jako incidence zaznamenaná při léčbě přípravkem Seretide Diskus
50/500 mikrogramů dvakrát denně ve studii TORCH.

Astma
Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

Multicentrická studie léčby astmatu salmeterolem (SMART) byla studie prováděná v USA trvající
28 týdnů, která hodnotila bezpečnost salmeterolu, ve srovnání s placebem, přidaného k obvyklé terapii
u dospělých a dospívajících jedinců. Ačkoli nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v primárním
ukazateli kombinovaného počtu úmrtí souvisejícího s respiračním onemocněním a život ohrožujících
stavů souvisejících s respiračním onemocněním, studie ukázala významný nárůst úmrtí souvisejících
s astmatem u pacientů užívajících salmeterol (13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených salmeterolem proti
úmrtí z 13 179 pacientů léčených placebem). Studie nebyla navržena k posouzení dopadu
souběžného užívání inhalačních kortikosteroidů a pouze 47 % jedinců hlásilo užívání IKS na počátku
léčby.

Bezpečnost a účinnost podání salmeterol-FP ve srovnání se samotným FP v léčbě astmatu

Dvě multicentrické 26týdenní studie byly prováděny za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti
salmeterol-FP se samotným FP, jedna studie u dospělých a dospívajících jedinců (studie AUSTRI),
a druhá u dětských pacientů ve věku 4 – 11 let (studie VESTRI). V obou studiích měli zahrnutí
pacienti středně těžké až těžké persistující astma s anamnézou hospitalizací souvisejících s astmatem
nebo exacerbace astmatu v předchozím roce. Primárním cílem každé studie bylo zjistit, zda přidání
LABA k IKS terapii (salmeterol-FP) bylo non-inferiorní proti samotnému IKS (FP), pokud jde
o riziko závažných příhod souvisejících s astmatem (hospitalizace související s astmatem,
endotracheální intubace a smrt). Sekundárním cílem s ohledem na účinnost bylo v těchto studií
zhodnotit, zda IKS/LABA (salmeterol-FP) je superiorní než samotná léčba IKS (FP), pokud jde
o těžké exacerbace astmatu (definované jako zhoršení astmatu vyžadující použití systémových
kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů nebo hospitalizace nebo návštěva pohotovosti pacienty kvůli
astmatu, které vyžaduje systémové kortikosteroidy).

Bylo randomizováno a léčeno celkem 11 679 jedinců ve studii AUSTRI a 6 208 jedinců ve studii
VESTRI. Z hlediska primárního bezpečnostního ukazatele bylo dosaženo non-inferiority v obou
studiích (viz tabulka níže).

Závažné příhody související s astmatem ve 26týdenních studiích AUSTRI a VESTRI

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
SamostatnýFP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
SamostatnýFP
(n = 3 101)
Kompozitní ukazatel
(hospitalizace související
s astmatem, endotracheální
intubace nebo smrt)
34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
(0,638–1,662)a
1 (0,726–2,272)b

Smrt
0 Hospitalizace související
s astmatem
34 33 27 Endotracheální intubace 0 2 0 a Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,0, byla
prokázána non-inferiorita.
b Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,675,
byla prokázána non-inferiorita.

U sekundárního cíle účinnosti bylo zkrácení času do první exacerbace astmatu u salmeterol-FP oproti
FP patrné v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky významnou:

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samostatný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samostatný FP
(n = 3 101)
Počet jedinců s exacerbací
astmatu
480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
0,(0,698; 0,888)
0,(0,729; 1,012)

Pediatrická populace

V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je
prokázána stejná účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou
dávkou flutikason-propionátu týkající se kontroly příznaků a plicních funkcí. Tato studie nebyla
navržena ke sledování účinků na exacerbace.

U dětí ve věku 4 až 11 let [n = 257] léčených buď salmeterol/flutikason-propionátem 50/100 nebo
salmeterolem 50 mikrogramů + flutikason-propionátem 100 mikrogramů, obojí podávané dvakrát
denně, ve 12týdenní klinické studii, se v obou terapeutických větvích prokázalo 14% zvýšení
maximální výdechové rychlosti a zlepšení skóre příznaků a záchranného použití salbutamolu. Nebyl
rozdíl mezi oběma terapeutickými větvemi. Nebyl rozdíl mezi bezpečnostními parametry obou
terapeutických větví.

Primárním cílem ve 12týdenní randomizované, klinické studii se souběžnými skupinami u dětí ve
věku 4 až 11 let [n = 203] s persistujícím astmatem, které byly symptomatické při inhalačních
kortikosteroidech, byla bezpečnost. Dětem byl podáván buď salmeterol/flutikason-propionát
(50/100 mikrogramů) nebo samotný flutikason-propionát (100 mikrogramů) dvakrát denně. Dvě děti
se salmeterol/flutikason-propionátem a 5 dětí s flutikason-propionátem bylo vyřazeno pro zhoršení
astmatu. Po 12 týdnech nemělo žádné dítě v obou léčebných větvích abnormálně nízké hodnoty
kortisolu vylučovaného močí za 24 hodin. Mezi oběma terapeutickými větvemi nebyly pozorovány
žádné další rozdíly v bezpečnostním profilu.

Medikace obsahující flutikason-propionát podávaná během těhotenství

Observační retrospektivní epidemiologická kohortová studie užívající elektronické zdravotní záznamy
z Velké Británie byla provedena za účelem zhodnocení rizik MCM (riziko výskytu závažných
vrozených malformací) po prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP
a salmeterol-FP ve srovnání s IKS neobsahujícím FP. V této studii nebylo zahrnuto placebo pro
srovnání.

Ve skupině s astmatem u 5 362 těhotných žen vystavených IKS v prvním trimestru bylo
diagnostikováno 131 MCM; 1 612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterol-FP, z nichž bylo
u 42 diagnostikováno MCM. Upravený poměr šancí byl pro MCM diagnostikované do 1 roku
1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) u žen vystavených FP oproti ženám s mírným astmatem, které nebyly
vystaveny IKS FP a 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) u žen se středně až závažnou formou astmatu. Nebyl
identifikován žádný rozdíl rizika výskytu MCM po prvním trimestru u žen vystavených samotnému
FP proti salmeterol-FP. Absolutní rizika MCM napříč stupni závažnosti astmatu se pohybovala
v rozmezí od 2,0 do 2,9 na 100 těhotenství vystavených FP, což je srovnatelné s výsledky studie se
15 840 těhotenství, která byla vystavena léčbě astmatu v rámci General Practice Research Database
(2,8 MCM příhod na 100 těhotenství).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pro účely farmakokinetiky lze obě složky hodnotit odděleně.

Salmeterol:

Salmeterol působí místně v plicích, a proto jeho léčebné účinky nelze posuzovat podle plazmatických
hladin. O farmakokinetice salmeterolu jsou k dispozici jen omezené údaje, neboť jeho stanovení
v plazmě je technicky obtížné, jelikož plazmatické koncentrace dosahované po inhalačním podání
terapeutických dávek jsou velmi nízké (přibližně 200 pikogramů/ml nebo méně).

Flutikason-propionát:

Absolutní biologická dostupnost inhalačního flutikason-propionátu u zdravých jedinců kolísá
v závislosti na typu použitého inhalačního prostředku zdravotnické techniky přibližně mezi 5 až 11 %
nominální dávky. U pacientů s bronchiálním astmatem nebo CHOPN byl při inhalaci flutikason-
propionátu sledován nižší stupeň systémové expozice.

Absorpce flutikason-propionátu do systémové cirkulace probíhá hlavně v plicích, a to zpočátku rychle
a potom pomaleji. Zbytek inhalační dávky může být spolknut, avšak jeho příspěvek k systémové
expozici je minimální, protože perorální biologická dostupnost je z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě
a presystémové metabolizace menší než 1 %. Systémová expozice se zvyšuje lineárně se stoupající
inhalační dávkou.

Dispozice flutikason-propionátu je charakterizována vysokou plazmatickou clearance (1 150 ml/min),
velkým distribučním objemem v ustáleném stavu (přibližně 300 l) a terminálním poločasem přibližně
hodin.

Vazba na plazmatické proteiny činí 91 %.

Flutikason-propionát je ze systémové cirkulace odstraňován velmi rychle. Hlavně cestou
biotransformací na neúčinný metabolit kyselinu karboxylovou, a to prostřednictvím CYP3A(izoenzymu cytochromu P450). Další neidentifikované metabolity byly rovněž nalezeny ve stolici.

Renální clearance flutikason-propionátu je zanedbatelná. Méně než 5 % dávky je vylučováno močí,
hlavně jako metabolity. Hlavní část dávky je vylučována stolicí formou metabolitů a nezměněného
přípravku.

Pediatrická populace

V populační farmakokinetické analýze využívající data z 9 kontrolovaných klinických studií, kde byly
použity různé inhalační systémy (Diskus, aerosolový dávkovač), které zahrnují 350 pacientů
s astmatem ve věku 4 až 77 let (174 pacientů ve věku 4 až 11 let), byly pozorovány vyšší systémové
expozice flutikason-propionátu při léčbě přípravkem Seretide Diskus 50/100 ve srovnání s flutikason-
propionátem v Diskus 100.

Geometrické průměrné hodnoty [90% CI] pro salmeterol/flutikason-propionát proti flutikason-
propionátu Diskus srovnání u populace dětí a dospívajících/dospělých.

Léčba (testovaná proti
referenční skupině)
Populace AUC Cmax
Salmeterol/flutikason-
propionát Diskus flutikason-propionát
Diskus děti
(4 – 11 let)
1,20 [1,06 – 1,37] 1,25 [1,11 – 1,41]
Salmeterol/flutikason-
propionát Diskus flutikason-propionát
Diskus dospívající/dospělí
(≥ 12 let)
1,52 [1,08 – 2,13] 1,52 [1,08 – 2,16]

Účinek 21denní léčby přípravkem Seretide 25/50 Inhaler (2 inhalace dvakrát denně s nebo bez
zdravotnického prostředku), nebo Seretide Diskus 50/100 mikrogramů (1 inhalace dvakrát denně) byl
posouzen u 31 dětí ve věku 4 až 11 let s mírnou formou astmatu. Systémová expozice salmeterolu byla
stejná u přípravků Seretide Inhaler, Seretide Inhaler s inhalačním nástavcem a Seretide Diskus
(126 pg h/ml [95% CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95% CI: 54, 200] a 110 pg h/ml [95% CI: 55, 219]).
Systémová expozice flutikason-propionátu byla podobná u přípravků Seretide Inhaler s inhalačním
nástavcem (107 pg h/ml [95% CI: 45,7; 252,2]) a Seretide Diskus (138 pg h/ml [95% CI: 69,3;
273,2]), ale nižší u přípravku Seretide Inhaler (24 pg h/ml [95% CI: 9,6; 60,2])”.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obavy pro užití u lidí vyplývající z experimentálních studií odděleného podání salmeterolu
a flutikason-propionátu zvířatům se týkají zvýšeného farmakologického účinku.

V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikosteroidy vyvolávají
malformace (rozštěp patra, malformace skeletu). Nezdá se však, že by tyto výsledky studií na
zvířatech byly relevantní pro aplikaci doporučených dávek u člověka.
U salmeterolu byla ve studiích na zvířatech prokázána embryofetální toxicita pouze při vysokých
expozičních hladinách. Při současném podávání obou léčivých látek v dávkách, o nichž je známo, že
vyvolávají abnormality indukované glukokortikoidy, byl u potkanů zjištěn zvýšený výskyt
transponované umbilikální arterie a inkompletní osifikace okcipitální kosti. Ani salmeterol-xinafoát,
ani flutikason-propionát nevykázaly žádný potenciál genetické toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Pomocná látka: Monohydrát laktosy (obsahuje mléčné bílkoviny).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Prášek k inhalaci je uložen v blistrech na tvarované základní PVC fólii s odlupovatelným fóliovým
laminátovým víčkem. Strip je vložený do fialového plastového inhalátoru.

Plastové inhalátory jsou k dispozici v papírových krabičkách, které obsahují:

1x 28 dávek Diskus
nebo 1x 60 dávek Diskus
nebo 2x 60 dávek Diskus
nebo 3x 60 dávek Diskus
nebo 10x 60 dávek Diskus

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Diskus uvolňuje prášek, který je inhalován do plic. Indikátor dávek na inhalátoru Diskus ukazuje,
kolik dávek ještě zbývá. K získání podrobnějších informací o používání tohoto přípravku si přečtěte
příbalovou informaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Seretide Diskus 50 mikrogramů/100 mikrogramů: 14/101/00-C
Seretide Diskus 50 mikrogramů/250 mikrogramů: 14/102/00-C
Seretide Diskus 50 mikrogramů/500 mikrogramů: 14/103/00-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16.02.Datum posledního prodloužení registrace: 19.09.

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 7.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu