SUBUTEX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Subutex 0,4 mg sublingvální tablety
Subutex 2 mg sublingvální tablety
Subutex 8 mg sublingvální tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Subutex 0,4 mg sublingvální tablety
Jedna tableta obsahuje buprenorphinum 0,4 mg (ve formě hydrochloridu).

Subutex 2 mg sublingvální tablety
Jedna tableta obsahuje buprenorphinum 2 mg (ve formě hydrochloridu).

Subutex 8 mg sublingvální tablety
Jedna tableta obsahuje buprenorphinum 8 mg (ve formě hydrochloridu).

Pomocné látky se známým účinkem
Obsahuje monohydrát laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální tableta

Subutex 0,4 mg sublingvální tablety
Oválné, ploché, bílé až krémové sublingvální tablety se zkosenými hranami, s označením „04“ na
jedné straně.

Subutex 2 mg sublingvální tablety
Oválné, ploché, bílé až krémové sublingvální tablety se zkosenými hranami, s označením „B2“ na
jedné straně.

Subutex 8 mg sublingvální tablety
Oválné, ploché, bílé až krémové sublingvální tablety se zkosenými hranami, s označením „B8“ na
jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci specializované medicínské, sociální a
psychologické péče. Léčba přípravkem Subutex je určena pro užití u dospělých a dospívajících ve
věku od 15 let, souhlasících s léčbou své závislosti na opioidech.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou závislosti / návyku na opioidech.
Doporučuje se, aby léčba buprenorfinem byla stanovena jako součást komplexního řízení závislosti
na opioidech. Výsledek léčby závisí na předepsaném dávkování, jakož i na kombinaci lékařských,

psychologických, sociálních a výchovných opatřeních, přijatých v průběhu monitorování pacienta.

Opatření před zahájením léčby
Před zahájením léčby má být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě
působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidu. Pro zabránění
urychlení abstinenčního syndromu má být provedena indukce buprenorfinem, když jsou objektivní a
jasné známky abstinenčního syndromu zřejmé (jak ukazuje např. skóre značící mírný až střední
abstinenční syndrom podle schválené stupnice Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS).
U pacientů závislých na heroinu nebo krátkodobě působících opioidech, má být užita první dávka
buprenorfinu tehdy, když se objeví známky abstinenčního syndromu, ale ne dříve, než 6 hodin po
užití poslední dávky opioidů.

U pacientů užívajících methadon by dávka metadonu měla být snížena na maximálně 30 mg/den
před zahájením léčby buprenorfinem. Při zahájení užívání buprenorfinu má být zvážen dlouhý
poločas rozpadu metadonu. První dávka buprenorfinu má být užita pouze tehdy, když se objeví
známky abstinenčního syndromu, ale ne dříve než 24 hodin po posledním užití methadonu.
Buprenorfin může uspíšit abstinenční příznaky u pacientů závislých na methadonu.

Dávkování

Zahájení léčby (indukce)
Doporučená zahajovací dávka u dospělých a dospívajících od 15 let věku je 2 až 4 mg jako
jednorázová denní dávka. Další dávka 2 až 4 mg může být podána první den v závislosti na
individuálních potřebách pacienta.
Při zahájení léčby se doporučuje každodenní dohled při podávání dávky pro zajištění správného
sublingválního umístění tablety a sledování reakce pacienta na léčbu jako návod pro účinnou titraci
dávky podle klinického účinku.

Úprava dávkování a udržovací léčba
Po indukci léčby první den má být pacient stabilizovaný na udržovací dávce během dalších několika
dnů pomocí progresivní úpravy dávky podle klinického účinku u jednotlivého pacienta. Dávka se
titruje v krocích po 2-8 mg buprenorfinu podle opakovaného hodnocení klinického a psychického
stavu pacienta a nemá překročit maximální jednorázovou denní dávku 24 mg buprenorfinu.
Doporučuje se denní přidělování buprenorfinu, zejména v počátcích léčby. Po stabilizaci je pak
možno dát pacientovi množství léku postačující pro několik dní léčby. Doporučuje se však přidělit
omezené množství léku na dobu maximálně 7 dní.

Nižší než denní dávkování
Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence podávání snížena na dvojnásobnou
individuálně titrovanou denní dávku podávanou obden. Například pacient stabilizovaný na denní
dávce 8 mg buprenorfinu může dostávat 16 mg buprenorfinu obden bez podání dávky v jiných
dnech. U některých pacientů může být frekvence podávání po dosažení uspokojivé stabilizace
snížena na podávání 3krát týdně (například v pondělí, středu a pátek). Pondělní a středeční dávka
má být dvojnásobná individuálně titrovaná denní dávka a páteční dávka má být trojnásobná
individuálně titrovaná denní dávka bez podání dávky v jiných dnech. Avšak dávka podaná v jednom
dni nesmí překročit 24 mg buprenorfinu. Pro pacienty vyžadující titrovanou denní dávku > 8 mg
buprenorfinu/den nemusí být tento režim vhodný.

Snížení dávky a ukončení léčby (Medical taper)
Když klinické hodnocení a vůle pacienta vedou k přerušení léčby, musí se postupovat s opatrností.
Rozhodnutí přerušit léčbu buprenorfinu po udržovacím období nebo po krátké stabilizaci by mělo
být provedeno jako součást komplexního léčebného plánu. Aby se předešlo abstinenčním
příznakům a možnému relapsu užívání nelegálních drog, může se v příznivých případech dávka
buprenorfinu v průběhu času postupně snižovat, než léčba může být přerušena. Poté, co se podaří
dosáhnout uspokojivě dlouhého období stabilizace a pokud pacient souhlasí, může být dávka
buprenorfinu postupně redukována; pokud je to v některých případech vhodné, může být léčba

přerušena.
Skutečnost, že tablety přípravku Subutex jsou k dispozici v silách 0,4 mg, 2 mg a 8 mg, umožňuje
titraci směrem k nižším dávkám. Po ukončení léčby buprenorfinem je třeba pacienty sledovat
vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost buprenorfinu u starších pacientů nad 65 let nebyla stanovena. Není možné
doporučit žádné dávkování.

Porucha funkce jater
Před zahájením léčby se doporučuje provést testy jaterní funkce a zdokumentovat stav s ohledem na
virovou hepatitidu.
V post-marketingové studii byl hodnocen vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku
buprenorfinu. Buprenorfin je v játrech rozsáhle metabolizován a u pacientů s poruchou funkce jater
byly zjištěny vyšší plazmatické hladiny buprenorfinu. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater je
systémová expozice nepatrně zvýšená a není nutná žádná úprava dávky. Po podání jednorázové
dávky 2 mg se celková systémová expozice významně zvýšila u pacientů se středně závažnou
poruchou funkce jater (1,6krát) a se závažnou poruchou funkce jater (2,8krát) ve srovnání se
zdravými jedinci. U pacientů mají být sledovány příznaky a projevy vyvolané toxicitou nebo
předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami buprenorfinu. Subutex sublingvální tablety mají
být užívány s opatrností u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater a má se
zvážit snížení počáteční a udržovací dávky. S ohledem na výrazně vyšší expozici u pacientů se
závažnou poruchou a potenciál pro větší akumulaci po opakovaném podání dávky Subutex nesmí
užívat pacienti se závažnou poruchou funkce jater. (viz bod 4.3 a 5.2).
U pacientů, kteří mají pozitivní výsledky na virovou hepatitidu, je při současném užívání léčivých
přípravků (viz bod 4.5) a/nebo při stávající poruše funkce jater zvýšené riziko urychlení poškození
jater. Před zahájením léčby se doporučuje stanovení výchozích hodnot jaterních testů a
dokumentace stavu s ohledem na virovou hepatitidu. Je doporučeno pravidelné sledování funkce
jater (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Úprava dávky buprenorfinu není obvykle nutná u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při dávkování
u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje opatrnost (clearance kreatininu
< 30 ml/min) (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost buprenorfinu u dětí mladších 15 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici
žádné údaje. Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících (ve věku 15-17) má být tato věková
skupina v průběhu léčby více pečlivě sledována.

Způsob podání

Lék se aplikuje pod jazyk: Lékař musí pacienta důkladně poučit, že podání pod jazyk je jediným
účinným a bezpečným způsobem podání léku. Tableta musí být držena pod jazykem, dokud se
úplně nerozpustí, což obvykle trvá 5 až 10 minut. Pacienti by neměli polykat nebo konzumovat jídlo
nebo pití, dokud se tableta úplně nerozpustí.

Dávka se skládá z několika tablet přípravku Subutex odlišných sil, které mohou být umístěny pod
jazyk všechny najednou nebo ve dvou rozdělených dávkách; druhá dávka má být umístěna pod
jazyk ihned po rozpuštění první dávky. Specifické instrukce o dávkování v průběhu zahájení léčby,
stabilizace a udržovací terapie, naleznete v bodě pod názvem „Zahájení léčby (Indukce)“ a „Úprava
dávkování a udržovací léčba“.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na buprenorfin nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou
v bodě 6.1.
- Děti do 15 let.
- Závažná respirační insuficience.
- Závažná jaterní insuficience.
- Akutní alkoholismus nebo delirium tremens
- Kombinace s methadonem, opioidními analgetiky stupně III, naltrexonem, nalmefenem (viz
bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek je doporučen pouze pro léčbu závislosti na drogách opioidního typu.
Použití u dospívajících: Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících (ve věku 15 - 17) by pacienti
v této věkové skupině měli být v průběhu léčby více pečlivě sledováni.

Doporučuje se též, aby léčbu předepsal lékař, který zajistí úplnou kontrolu léčby pacienta závislého
na opioidech.

Nesprávné použití, zneužití a jiné odchýlení od použití

Podobně jako jiné opioidy, legální i nelegální, může být buprenorfin zneužit. Některá rizika
nesprávného použití a zneužití zahrnují předávkování, šíření krví přenosných virových nebo
lokalizovaných a systémových infekcí, respirační deprese a poškození jater. Zneužití buprenorfinu
někým jiným, než určeným pacientem představuje další riziko nově závislých jedinců, kteří užívají
buprenorfin jako primární zneužívanou drogu, k tomu může dojít, pokud je lék distribuován pro
nedovolené použití přímo určeným pacientem, nebo když lék není chráněn proti krádeži.
V případě nitrožilního užívání drog byly hlášeny lokální reakce, někdy septické (absces, celulitida),
a potenciálně závažné akutní hepatitidy a jiné akutní infekce, jako je zápal plic a endokarditida.

Sub-optimální léčba buprenorfinem může podnítit zneužití léku pacientem, což vede k
předávkování nebo vysazení léčby. Pacient, který je poddávkován buprenorfinem, může v reakci na
nekontrolované abstinenční příznaky pokračovat jejich samoléčením opiáty, alkoholem nebo jinými
sedativy- hypnotiky, jako jsou benzodiazepiny.

Aby se minimalizovalo riziko zneužití, špatného užití a jiného použití, má lékař při předepisování
a výdeji buprenorfinu přijmout vhodná opatření, jako je nepředepisování více balení na začátku
léčby a měl by provádět sledování pacienta při návštěvách s klinickým monitorováním, podle potřeb
pacienta.

Poruchy dýchání spojené se spánkem
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání spojené se spánkem včetně centrální spánkové apnoe
(CSA) a hypoxemie spojené se spánkem. Používání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na
dávce. Je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů u pacientů, u nichž se projevuje CSA.

Respirační deprese

Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání buprenorfinu
v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván tak, jak je
předepsáno. Úmrtí byla rovněž hlášena v souvislosti se současným podáváním buprenorfinu a
dalších tlumivých látek jako je alkohol nebo jiné opioidy. Pokud je buprenorfin podán některým
jedincům bez závislosti na opioidech, kteří nejsou tolerantní na účinky opioidů, může potenciálně
dojít k fatální respirační depresi.
Tento přípravek má být používán s opatrností u pacientů s astmatem nebo respirační nedostatečností
(např. chronická obstrukční plicní nemoc, cor pulmonale, snížená respirační rezerva, hypoxie,
hyperkapnie, preexistující respirační deprese nebo kyfoskolióza (zakřivení páteře vedoucí

k potenciální dušnosti)).
Pacienti s fyzickými a / nebo farmakologickými rizikovými faktory uvedenými výše by měli být
monitorováni a může být zváženo snížení dávky.
Buprenorfin může v případě náhodného nebo úmyslného požití způsobit vážné, i fatální, respirační
deprese u dětí a osob bez závislosti. Pacienti musí být upozorněni, aby uložili blistr bezpečně, aby
nikdy neotvírali blistr předem, aby udržovali přípravek mimo dosah dětí a dalších členů domácnosti
a neužívali tento přípravek před dětmi. V případě náhodného požití nebo podezření na požití je třeba
okamžitě kontaktovat pohotovost.

Útlum CNS

Buprenorfin může způsobit ospalost, zvláště při použití společně s alkoholem nebo látkami tlumícími
centrální nervový systém (jako benzodiazepiny, uklidňující léčiva, sedativa nebo hypnotika) (viz
bod 4.5 a 4.7).

Riziko souběžného používání sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky

Souběžné používání buprenorfinu a sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo obdobné léčivé přípravky
může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je souběžné
předepisování s těmito sedativy vyhrazeno pro pacienty, u nichž není možná alternativní léčba. Pokud
dojde k rozhodnutí předepsat buprenorfin souběžně se sedativy, má být použita nejnižší účinná dávka
sedativ a délka léčby má být co nejkratší. Pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně známek
a příznaků respirační deprese a sedace. V tomto ohledu se důrazně doporučuje informovat pacienty
a jejich pečovatele, aby o těchto příznacích věděli (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom

Souběžné podávání přípravku Subutex a dalších serotonergních látek, např. inhibitorů MAO,
selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání
serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklických antidepresiv, může vést k serotoninovému
syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.5).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními látkami klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvýšení dávky.
Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní
nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti symptomů zvážit
snížení dávky nebo přerušení léčby.

Závislost

Studie na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti ukázaly, že buprenorfin, částečný agonista
receptoru μ opiátů, může při dlouhodobém podávání vyvolat závislost, ale v menší míře, než plný
agonista (např. morfin). Náhlé přerušení léčby může vyvolat abstinenční syndrom, který může mít
opožděný nástup.

Hepatitida a poruchy jaterních funkcí

Byly hlášeny závažné případy akutního poškození jater v souvislosti s nesprávným užíváním, zvláště
při užívání intravenózně (viz bod 4.8). Tato poškození jater byla pozorována hlavně při vysokých
dávkách a mohou být způsobena mitochondriální toxicitou. V mnoha případech přítomnost
preexistujícího mitochondriálního poškození (genetické nemoci, abnormality jaterních enzymů,
infekce virem hepatitidy B nebo C, nadměrná konzumace alkoholu, anorexie, současné užívání jiných
potenciálně hepatotoxických léků) a pokračování v injekční aplikaci drog může mít kauzální nebo
napomáhající roli. Pacienti, kteří jsou pozitivní na virovou hepatitidu, při současném užívání léčivých
přípravků (viz bod 4.5) a/nebo při stávající poruše funkce jater mají větší riziko poškození jater, a tyto
faktory je nutné brát v úvahu před předepsáním buprenorfinu a v průběhu léčby (viz bod 4.2).

V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická
hodnocení. Podle výsledku může být přípravek postupně vysazen tak, aby se předešlo
abstinenčnímu syndromu a opětovnému nezákonnému užiti drog. Pokud se v léčbě pokračuje, je
nutné pečlivě sledovat jaterní funkce.

Uspíšení opioidního abstinenčního syndromu

Při zahájení léčby buprenorfinem si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu
buprenorfinu, který může uspíšit abstinenční syndrom u pacientů závislých na opioidech, zvláště je-
li podáván po méně než 6 hodinách po poslední dávce heroinu nebo jiného krátkodobě působícího
opioidu nebo pokud je podáván po méně než 24 hodinách po poslední dávce methadonu (podle
dlouhého poločasu rozpadu metadonu). Pacienti by měli být během převádění z methadonu na
buprenorfin dobře monitorováni, protože byly zaznamenány abstinenční příznaky. Aby se zabránilo
urychlení abstinenčnímu syndromu, má být indukce buprenorfinu provedena, když jsou patrné
objektivní známky mírného abstinenčního syndromu (viz bod 4.2).
Abstinenční příznaky mohou být také spojeny se sub-optimálním dávkováním.

Alergické reakce

V klinických studiích i po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy akutní a chronické
přecitlivělosti na buprenorfin. Nejčastější projevy a příznaky zahrnují vyrážku, kopřivku a svědění.
Byly hlášeny případy bronchospasmu, angioedému, a anafylaktického šoku. Kontraindikací k
užívání buprenorfinu je anamnéza přecitlivělosti na buprenorfin.

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu byl hodnocen v post-marketingové
studii s podáním jednorázové dávky. Vzhledem k tomu, že buprenorfin je rozsáhle metabolizován,
byly zjištěny vyšší plazmatické hladiny buprenorfinu u pacientů se středně závažnou a závažnou
poruchou funkce jater. U pacientů mají být sledovány příznaky a projevy vyvolané toxicitou nebo
předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami buprenorfinu. Subutex sublingvální tablety mají
být užívány s opatrností u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. U pacientů se
závažnou poruchou funkce jater je užívání přípravku Subutex kontraindikováno (viz bod 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Renální eliminace může být prodloužena, protože 30 % podané dávky se vylučuje ledvinami.
U pacientů se selháním ledvin dochází k hromadění metabolitů buprenorfinu. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje opatrnost při dávkování
(viz bod 4.2 a 5.2).

Obecná upozornění u opioidů

Opioidy mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.
Opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku, což může způsobit záchvaty. Stejně jako u jiných
opioidů, je vyžadována opatrnost u pacientů užívajících buprenorfin s poraněním hlavy,
intrakraniálními lézemi a zvýšeným lebečním tlakem nebo záchvaty v anamnéze.
Mióza vyvolaná opioidy, změny v úrovni vědomí nebo změny ve vnímání bolesti jako příznak
onemocnění mohou interferovat s hodnocením pacienta nebo ztížit diagnózu nebo zakrýt klinický
průběh souběžného onemocnění.
Opioidy by měly být užívány s opatrností u pacientů s myxedémem, hypotyreózou nebo
nedostatečností kůry nadledvin (např. Addisonova nemoc).
Opioidy by měly být užívány s opatrností u pacientů s hypotenzí, hypertrofií prostaty nebo striktury
uretry. Bylo prokázáno, že opioidy zvyšují intracholedochální tlak a měly by být užívány s
opatrností u pacientů s dysfunkcí žlučových cest.
Opioidy by měly být podávány s opatrností u starších nebo oslabených pacientů.

Sportovci by měli být upozorněni na to, že tento léčivý přípravek může vyvolat pozitivní reakci na
„antidopingové testy.“

Následující kombinace s buprenorfinem se nedoporučují: analgetika stupně II, ethylmorfin a alkohol
(viz bod 4.5).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy tento přípravek
nemají užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace (viz bod 4.3)
• Methadon: snížení účinku methadonu kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem navození
abstinenčního syndromu.
• Opioidní analgetika stupně III: u pacientů užívajících analgetika stupně III může docházet
ke snížení analgetického účinku morfinomimetik, kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem
navození abstinenčního syndromu.
• Naltrexon a nalmefen: naltrexon a nalmefen jsou antagonisty opioidů, kteří mohou blokovat
farmakologické účinky buprenorfinu. Současné podávání během léčby buprenorfinu je
kontraindikováno vzhledem k potenciálně nebezpečné interakci, která může urychlit náhlý
nástup dlouhých a intenzivních opiátových abstinenčních příznaků.

Nedoporučované kombinace
• Analgetika stupně II (tramadol, kodein a dihydrokodein): snížení analgetického účinku
morfinomimetik kompetitivní blokáda receptorů, s rizikem navození abstinenčního
syndromu.
• Ethylmorfin: u pacientů užívajících ethylmorfin může docházet ke snížení analgetického
účinku morfinomimetik kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem navození abstinenčního
syndromu.
• Alkohol: Alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu, proto řízení motorových vozidel a
obsluha strojů může být nebezpečná.
Je třeba se vyvarovat užívání buprenorfinu v kombinaci s alkoholickými nápoji nebo s léky
obsahujícími alkohol.

Buprenorfin je třeba užívat s opatrností při souběžném podávání s:
• Sedativy, např benzodiazepiny nebo příbuznými léčivými přípravky: souběžné používání
opioidů a sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky, zvyšuje riziko
sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí z důvodu přídavného tlumícího účinku na CNS.
Dávka a trvání souběžného používání sedativ má být omezená (viz bod 4.4). Pacienti mají
být upozorněni na mimořádné nebezpečí samovolného užití benzodiazepinů bez lékařského
předpisu v průběhu užívání tohoto přípravku a na to, že v případě souběžného používání
benzodiazepinů s tímto přípravkem musí léčba probíhat pouze podle pokynů ošetřujícího
lékaře (viz bod 4.4).
• Ostatními léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém: ostatní opioidní deriváty
(analgetika a antitusika); některá antidepresiva, sedativní antagonisté H1-receptorů,
benzodiazepiny, anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a příbuzné látky.
Tyto kombinace zvyšují útlum centrálního nervového systému. Snížená pozornost může
zvýšit riziko při řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Kromě toho barbituráty zvyšují
riziko respirační deprese.
• Serotonergními léčivými látkami, např. inhibitory MAO, selektivními inhibitory zpětného

vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu
(SNRI) nebo tricyklickými antidepresivy, neboť dochází ke zvýšení rizika serotoninového
syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.4).
• Inhibitory CYP3A4: Studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem
CYP3A4) měly za následek zvýšení Cmax a AUC (plocha pod křivkou) buprenorfinu
(přibližně o 50 %, respektive 70 %) a v menší míře norbuprenorfinu. Pacienti užívající
buprenorfin mají být pečlivě monitorováni a v případě, že užívají účinné inhibitory CYP3A(např. inhibitory proteázy, jako je ritonavir, nelfinavir nebo indinavir nebo azolové fungicidní
látky jako ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo posakonazol) může být žádoucí snížení
dávky (viz bod 4.4).
• Induktory CYP3A4: V klinické studii provedené na zdravých dobrovolnících, kombinace
buprenorfinu buď s rifampicinem nebo rifabutinem ukazuje snížení plazmatických hladin
buprenorfinu o 70 % respektive o 35 % a nástup abstinenčních příznaků u 50 %
z 12 dobrovolníků. Je doporučeno pečlivé monitorování pacientů, kteří užívají současně
buprenorfin a induktory (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin) a může být
nutné odpovídajícím způsobem upravit dávkování buprenorfinu nebo CYP3A4 induktorů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vzhledem k dostupným údajům a prospěchu pro matku/plod lze buprenorfin užívat v těhotenství.
Pro udržení účinnosti léčby však může být potřebná úprava denní dávky. Chronické užívání
buprenorfinu matkou na konci těhotenství, v jakékoliv dávce, může způsobit abstinenční syndrom u
novorozence (pronikavý křik, špatné kojení, abnormální spánek, podrážděnost, třes, hypertonie,
myoklonus nebo křeče). Tento syndrom nastupuje zpravidla po několika hodinách až několika
dnech po narození. Také byly hlášeny případy respiračních poruch u novorozenců. Je-li matka
léčena až do konce těhotenství má být novorozenec sledován během prvních dnů po porodu.

Kojení

Do mateřského mléka přecházejí velmi malá množství buprenorfinu a jeho metabolitu. Tato
množství nestačí k prevenci abstinenčního syndromu, který u kojených dětí může nastupovat
opožděně. Po zhodnocení individuálních rizikových faktorů lze u pacientek léčených buprenorfinem
zvážit kojení.

Fertilita

Ve studii u myší byla při farmakologických dávkách u studovaných zvířat doložena atrofie a
tubulární mineralizace varlete. Ve studiích u potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na
plodnost; nicméně byly zaznamenány potíže při porodu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Buprenorfin má mírný až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje při podávání pacientům
závislým na opioidech. Tento přípravek může způsobit ospalost, závratě nebo poruchu myšlení, a to
zejména v průběhu indukce léčby a úpravy dávkování. Pokud je užit spolu s alkoholem nebo
s látkami tlumícími centrální nervový systém, efekt bude pravděpodobně výraznější (viz
bod 4.4 a 4.5).
Pacienti mají být upozorněni ohledně řízení motorových vozidel nebo obsluhy nebezpečných strojů,
v případě, že buprenorfin může ovlivnit jejich schopnost provádět tyto činností.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu


Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou, které byly hlášeny během pivotní
klinické studie, byly ty, které souvisejí s abstinenčními příznaky (např. nespavost, bolest hlavy,
nauzea, pocení).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší incidencí u pacientů léčených buprenorfinem
(n = 103), během pivotní klinické studie v porovnání s placebem (n = 107).
Četnost možných nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 1 zachycuje také nejčastější nežádoucí účinky hlášené globální bezpečnostní databází
držitele rozhodnutí o registraci určené pro všechny ostatní klinické zkušenosti a hodnocení po
uvedení na trh. Četnost výskytu není známa, kde v pivotní klinické studii nebyl nežádoucí účinek
identifikován.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v pivotní klinické studii a / nebo post-
marketingovém sledování podle orgánových systémů

Orgánový systém Velmi časté Časté Vzácné Není známo
Infekce a infestace Infekce Faryngitida
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Agitovanost
Úzkost
Nervozita
Halucinace
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Migréna
Parestézie
Somnolence
Synkopa
Vertigo
Hyperkineze

Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost Respirační
deprese
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Bolest břicha
Zácpa
Zvracení

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a
pojivové tkáně
Svalové křeče
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Dysmenorea
Leukorea

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Abstinenční
syndrom
Astenie Neonatální
abstinenční
syndromPoruchy
imunitního
systému
Reakce
přecitlivělosti
10

Poruchy jater Zvýšení hladin
aminotransferáz
Hepatitida se
žloutenkou
Popis vybraných nežádoucích účinků

Následuje souhrn post-marketingových hlášení nežádoucích účinků, které jsou považovány za
závažné nebo jinak pozoruhodné:

Výskyt respirační deprese. Smrt v důsledku respirační deprese se vyskytla, zejména pokud
byl buprenorfin užíván v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl
buprenorfin užíván, jak je předepsáno. Úmrtí byla rovněž hlášena v souvislosti se současným
podáváním buprenorfinu a jiných látek tlumících CNS, jako je alkohol nebo jiné opioidy (viz
bod 4.4 a 4.5).
Neonatální abstinenční syndrom byl hlášen u novorozenců žen, které užívaly buprenorfin
během těhotenství. Syndrom může být mírnější a déle trvající než u krátkodobých úplných μ-
opioidních agonistů. Povaha syndromu se může měnit v závislosti na anamnéze užívání léku
u matky (viz bod 4.6).
Mezi nejčastější příznaky a projevy přecitlivělosti patří vyrážka, kopřivka a svědění. Byly
hlášeny případy bronchospamu, respirační deprese, angioedému a anafylaktického šoku.
Došlo ke zvýšení hladin jaterních aminotransferáz a výskytu hepatitidy se žloutenkou, které
byly úspěšně řešeny (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48 100 41 Praha 10, Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Buprenorfin má široký bezpečnostní profil vzhledem ke svým částečným agonistickým vlastnostem
ve vztahu k opioidům.

Známky a příznaky

Hlavním symptomem, vyžadujícím zákrok v případě předávkování, je respirační deprese v důsledku
deprese centrálního nervového systému, protože může vést k respirační zástavě a smrti (viz bod 4.4).
Příznaky předávkování mohou zahrnovat také útlum, miózu, hypotenzi, nauzeu a zvracení.

Léčba předávkování

V případě předávkování má být zavedena podpůrná opatření včetně pečlivého sledování dýchání a
srdeční funkce pacienta.
Je třeba provádět symptomatickou terapii respirační deprese s následnou standardní intenzivní péčí.
Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistované nebo kontrolované dýchání.
Pacient má být přemístěn tam, kde je k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci. V případě, že
pacient zvrací, je třeba dbát na to, aby se zabránilo vdechnutí zvratků.
Doporučuje se injekční použití antagonistů opioidů (např. naloxon), i když mohou mít částečný vliv
na navrácení respiračních symptomů buprenorfinu; buprenorfin se vysoce váže na morfiové
receptory.
Pokud se podává naloxon, je nutno vzít v úvahu dlouhé trvání účinku buprenorfinu při určování

11

délky léčby a je nutný lékařský dohled pro odvrácení účinků z předávkování. Naloxon může být
vyloučen rychleji než buprenorfinu, což umožňuje návrat dříve kontrolovaných příznaků z
předávkování buprenorfinem, takže pokračující infuze může být nezbytná. Rychlost probíhající i.v.
infúze má být titrována podle odpovědi pacienta. Jestliže podání infuze není možné, je nutné
opakované podání naloxonu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii závislosti na opioidech, ATC kód: N07BCBuprenorfin je opioidní částečný agonista/antagonista, který se váže na μ a κ receptory mozku.
Jeho aktivita v opioidní odvykací léčbě je dána pomalým reverzibilním uvolňováním jeho vazby na
μ receptory, která u závislého pacienta po relativně dlouhou dobu minimalizuje potřebu další dávky
drogy.

Buprenorfin má široký bezpečnostní profil, a to vzhledem ke své částečné agonistické aktivitě, která
omezuje jeho účinky zejména na pokles srdečních a respiračních funkcí. Bezpečnostní profil
buprenorfinu se může zúžit, pokud se kombinuje s benzodiazepiny nebo je-li buprenorfin
zneužíván.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Při perorálním podání prochází buprenorfin významnou přeměnou při prvním průchodu játry, spolu
s N-dealkylací a glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Perorální podávání tohoto léku není
proto vhodné.

Při podání pod jazyk není absolutní biologická dostupnost buprenorfinu zcela známá, ale byla
odhadnuta mezi 15 – 30 %. Maximálních plazmatických koncentrací se dosahuje během 90 minut
po podání pod jazyk a vztah mezi maximální dávkou a koncentrací je lineární, v rozmezí
mg – 16 mg.

Distribuce

Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází. Jeho poločas eliminace činí 2 – 5 hodin.

Biotransformace a eliminace

Buprenorfin je metabolizován v procesu 14-N-dealkylace a konjugace originální molekuly a
dealkylovaného metabolitu s kyselinou glukuronovou. Výsledky klinických studií potvrzují, že
CYP3A4 je zodpovědný za N-dealkylaci buprenorfinu. N-dealkybuprenorfin je μ agonista s jen
slabou vlastní aktivitou.
Eliminace buprenorfinu má bi- nebo tri-exponenciální charakter, s dlouhým terminálním
eliminačním poločasem v trvání 20 - 25 hodin, a to zčásti v důsledku jeho reabsorpce po intestinální
hydrolýze konjugovaného derivátu, a zčásti v důsledku vysoce lipofilního charakteru jeho molekuly.
Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici prostřednictvím žlučové exkrece metabolitů
konjugovaných s kyselinou glukuronovou (70 %); zbytek se vylučuje močí.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byl hodnocen
v postmarketingové studii s podáním jednorázové dávky. Tabulka 2 shrnuje výsledky klinického

12

hodnocení, ve kterém byla stanovena expozice buprenorfinu po podání přípravku
buprenorfin/naloxon 2,0/0,5 mg sublingvální tableta u zdravých jedinců a u pacientů s poruchou
funkce jater.

Tabulka 2: Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetické parametry buprenorfinu po podání
buprenorfinu a naloxonu (změna oproti zdravým jedincům)

PK parametr Lehká porucha funkce
jater (Child-Pugh
třída A) (n = 9)
Středně závažná porucha
funkce jater
(Child-Pugh třída B) (n = 8)
Závažná porucha
funkce jater (Child-
Pugh třída C) (n = 8)
Buprenorfin
Cmax 1,2krát vyšší 1,1krát vyšší 1,7krát vyšší
AUClast Podobné jako kontrolní 1,6krát vyšší 2,8krát vyšší

Celkově lze říci, že po podání 2 mg v jednorázové dávce se expozice buprenorfinu v plazmě
u pacientů se závažnou poruchou funkce jater zvýšila přibližně 3krát.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita studovaná u čtyř druhů (hlodavců a nehlodavců) a při čtyřech odlišných cestách
podání neukázala žádné klinicky relevantní prvky. V jedné roční studii u psů při perorálním podání
byla pozorována hepatická toxicita při velmi vysoké dávce (75 mg/kg).

Studie teratogenních účinků u potkanů a králíků umožňují udělat závěr, že buprenorfin není
embryotoxický ani teratogenní. U potkanů nebyl zaznamenán žádný vliv na plodnost, nicméně
u těchto druhů při podání intramuskulárně a orálně byla pozorována vysoká peri- a post- natální
úmrtnost, způsobená obtížným porodem a snížením mateřské laktace.

Ve standardní sérii testů nebyl prokázán žádný genotoxický potenciál.

Studie karcinogenity u myší a potkanů ukazují, že nejsou rozdíly v incidenci různých typů tumoru
mezi zvířaty léčenými buprenorfinem a kontrolními zvířaty. Avšak ve studii u myší s podáváním
farmakologických dávek byla prokázána u léčených zvířat atrofie a tubulární mineralizace varlete.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Mannitol
Kukuřičný škrob
Povidon 40
Kyselina citronová
Natrium-citrát
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Subutex 0,4 mg sublingvální tablety

13

roky

Subutex 2 mg sublingvální tablety
roky

Subutex 8 mg sublingvální tablety
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Nylon/ aluminium/uPVC/ aluminium blistr
Velikost balení: 7 nebo 28 sublingválních tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Indivior Europe Limited
27 Windsor Place
Dublin 2
D02 DKIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Subutex 0,4 mg sublingvální tablety: 19/137/00-C
Subutex 2 mg sublingvální tablety: 19/138/00-C
Subutex 8 mg sublingvální tablety: 19/139/00-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 01.03.Datum posledního prodloužení registrace: 22.02.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 7.