TADALAFIL ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tadalafil Accord 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tadalafilum 20 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: laktosa (jako monohydrát)
Jedna potahovaná tableta přípravku obsahuje přibližně 367,584 mg laktosy (jako monohydrát).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Žlutá potahovaná tableta ve tvaru tobolky, přibližně 14,3 mm dlouhá a 7 mm široká, bikonvexní, se
zaoblenými hranami, s vyraženým „T20“ na jedné straně a hladká na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba erektilní dysfunkce u dospělých mužů.
K dosažení účinku tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce je nezbytné sexuální dráždění.
Je indikován u dospělých k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) třídy II a III dle funkční
klasifikace WHO, pro zlepšení zátěžové kapacity (viz bod 5.1).
Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH (IPAH) i PAH spojené se systémovou vaskulární
kolagenózou.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Erektilní dysfunkce u dospělých mužů
Doporučená dávka je obvykle 10 mg před předpokládanou sexuální aktivitou s jídlem nebo bez jídla.
U pacientů, kde dávka 10 mg tadalafilu nevede k dostatečnému účinku, je možno použít dávku 20 mg.
Přípravek lze užít nejpozději 30 minut před sexuální aktivitou.
Maximální četnost užití dávky je jedenkrát denně.
Tadalafil 10 mg a 20 mg je určen k užití před předpokládanou sexuální aktivitou a nedoporučuje se k
trvalému každodennímu použití.
U pacientů, kteří předpokládají častější užívání přípravku Tadalafil Accord (tj. alespoň dvakrát týdně),
může být vhodné zvážit dávkování s nejnižšími dávkami přípravku Tadalafil Accord jednou denně, na
základě rozhodnutí pacienta a na zvážení lékaře.

U těchto pacientů se doporučuje dávka 5 mg jednou denně v přibližně stejnou dobu. Dávku je možné
snížit na 2,5 mg jednou denně podle snášenlivosti pacienta. Přípravek Tadalafil Accord v síle 2,5 mg
není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem tadalafilu v síle 2,5 mg.

Vhodnost kontinuálního podávání jednou denně se má pravidelně přehodnocovat.
Plicní arteriální hypertenze
Léčba má být zahájena a monitorována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou
PAH.
Dávkování
Doporučená dávka je 40 mg (2x20 mg) podaná dvakrát denně s jídlem nebo bez jídla.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávky přípravku.
Porucha funkce ledvin
Dospělí muži s erektilní dysfunkcí: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není
nutná žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je v případě léčby podle
potřeby maximální doporučenou dávkou 10 mg.
Podávání tadalafilu jednou denně není doporučeno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz
body 4.4 a 5.2)
Plicní arteriální hypertenze: U pacientů s lehkou až středně závažnou poruchou funkce ledvin je
doporučena zahajovací dávka 20 mg jednou denně. V závislosti na individuální účinnosti a
snášenlivosti může být dávka zvýšena na 40 mg jednou denně. U pacientů se závažnou poruchou
funkce ledvin se použití tadalafilu nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Dospělí muži s erektilní dysfunkcí: K léčbě erektilní dysfunkce přípravkem Tadalafil Accord
podávaným podle potřeby je doporučená dávka 10 mg před předpokládanou sexuální aktivitou bez
ohledu na příjem potravy. O bezpečnosti přípravku Tadalafil Accord u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater (třída C klasifikace Child-Pugh) jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje; v případě
předepsání přípravku musí lékař individuálně a důsledně zvážit poměr prospěchu a rizika. Údaje o
podávání dávek vyšších než 10 mg pacientům s poruchou funkce jater nejsou dostupné.
Podávání přípravku Tadalafil Accord jednou denně jak k léčbě erektilní dysfunkce, tak i k léčbě
benigní hyperplazie prostaty nebylo hodnoceno u pacientů s poruchou funkce jater, a proto musí lékař
v případě předepsání přípravku individuálně a důsledně zvážit poměr prospěchu a rizika (viz body 4.a 5.2).
Plicní arteriální hypertenze: Z důvodu omezené klinické zkušenosti u pacientů s mírnou až středně
závažnou jaterní cirhózou (Child-Pugh třída A a B) může být po jednorázových dávkách 10 mg
zvážena zahajovací dávka 20 mg jednou denně. Při předepsání tadalafilu má předepisující lékař
provést pečlivé zhodnocení individuálního poměru prospěchu a rizik. Pacienti se závažnou jaterní
cirhózou (Child-Pugh třída C) nebyli v klinickém hodnocení, a proto se u nich použití tadalafilu
nedoporučuje (viz bod 4.4 a 5.2).
Muži s diabetem
Dospělí muži s erektilní dysfunkcí: U pacientů s diabetem není nutná úprava dávky přípravku.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Tadalafil Accord u pediatrické populace v indikaci
léčby erektilní dysfunkce.

Bezpečnost a účinnost tadalafilu u pediatrické populace dosud nebyla stanovena. Aktuální dostupné
údaje jsou popsány v bodě 5.Způsob podání
Tablety k perorálnímu podání.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Tadalafil vykázal v klinických studiích schopnost zesílit hypotenzivní účinek nitrátů, pravděpodobně
kombinovaným působením nitrátů a tadalafilu na metabolické dráze NO/cGMP. Použití přípravku
Tadalafil Accord u pacientů užívajících organické nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno
(viz bod 4.5).
Přípravek Tadalafil Accord nesmí být používán u mužů s onemocněním srdce, pro které není sexuální
aktivita vhodná. Lékaři mají pečlivě zvážit riziko srdečních příhod spojených se sexuální aktivitou u
pacientů s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním.
Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti s níže uvedenými kardiovaskulárními chorobami, a proto
je u nich použití tadalafilu kontraindikováno:
• pacienti, kteří prodělali v uplynulých 90 dnech infarkt myokardu,
• pacienti trpící nestabilní formou anginy pectoris nebo anginózními bolestmi v průběhu
pohlavního styku,
• pacienti se srdečním selháním třídy 2 a závažnějším podle klasifikace New York Heart
Association (NYHA) v posledních 6 měsících,
• pacienti trpící neléčenými arytmiemi, hypotenzí (< 90/50 mmHg) nebo neléčenou hypertenzí,
• pacienti, kteří prodělali v uplynulých 6 měsících cévní mozkovou příhodu.
Přípravek Tadalafil Accord je kontraindikován u pacientů, u kterých došlo ke ztrátě zraku na jednom
oku z důvodu nearteritické přední ischemické neuropatie optiku (NAION), bez ohledu na to zda ke
ztrátě došlo v souvislosti s předchozím podáváním inhibitorů PDE5 (viz bod 4.4).
Současné podávání inhibitorů PDE5 včetně tadalafilu se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod
4.5).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby přípravkem Tadalafil Accord
Diagnóza erektilní dysfunkce se stanoví na základě anamnézy a lékařského vyšetření, a určí se možné
skryté příčiny dysfunkce dříve, než se zahájí farmakologická léčba.
Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce má lékař posoudit kardiovaskulární stav pacienta,
protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Tadalafil má vazodilatační
vlastnosti způsobující mírné a přechodné snížení krevního tlaku (viz bod 5.1) a zesiluje hypotenzní
účinek nitrátů (viz bod 4.3).
Před zahájením léčby benigní hyperplazie prostaty tadalafilem by měli být pacienti vyšetřeni, aby byla
vyloučena přítomnost karcinomu prostaty a pečlivě zhodnocen jejich kardiovaskulární stav (viz bod
4.3).
Vyšetření erektilní dysfunkce zahrnuje stanovení její možné příčiny a příslušná léčba se stanoví až po
patřičném lékařském vyšetření. Není známo, zda je přípravek Tadalafil Accord účinný u pacientů,
kteří se podrobili operaci v pánevní oblasti či nervy nešetřící radikální prostatektomii.
Kardiovaskulární systém
V postmarketingovém sledování a/nebo v klinických studiích byly hlášeny závažné kardiovaskulární
příhody, včetně infarktu myokardu, náhlé smrti ze srdeční příčiny, nestabilní anginy pectoris,
komorových arytmií, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, bolesti na hrudi, palpitací

a tachykardií. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody hlášeny, vykazovala již předtím
přítomnost kardiovaskulárních rizikových faktorů. Nelze však definitivně určit, zda byly hlášené
příhody v přímé souvislosti s těmito rizikovými faktory, s přípravkem Tadalafil Accord, se sexuální
aktivitou nebo s kombinací těchto či dalších faktorů.
Do klinických studií PAH nebyli zařazeni pacienti s níže uvedenými kardiovaskulárními chorobami:
• pacienti s klinicky významným onemocněním aortální a mitrální chlopně
• pacienti s perikardiální konstrikcí
• pacienti s restriktivní nebo kongestivní kardiomyopatií
• pacienti s významnou poruchou fukce levé komory
• pacienti s život ohrožujícími arytmiemi
• pacienti se symptomatickým onemocněním koronárních tepen
• pacienti s hypertenzí neupravenou léčbou
Vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti tadalafilu u těchto pacientů se podávání tadalafilu
nedoporučuje.
Plicní vazodilatancia mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav pacientů s plicním
venookluzním onemocněním (PVOD). Vzhledem k nedostatku klinických údajů, týkajících se
podání tadalafilu pacientům s venookluzním onemocněním, se podání tadalafilu těmto pacientům
nedoporučuje. Pokud se po podání tadalafilu objeví známky plicního edému, měla by být zvážena
možnost přidruženého PVOD.
Tadalafil má systémové vazodilatační vlastnosti, které mohou vést k přechodnému snížení krevního
tlaku. Lékaři by měli pečlivě zvážit, zda by jejich pacienti s určitými základními stavy, jako je závažná
obstrukce výtoku levé komory, deplece tekutin, autonomní hypotenze nebo pacienti s klidovou
hypotenzí, mohli být nepříznivě ovlivněni takovými vazodilatačními účinky.

U pacientů užívajících alfa1 blokátory může současné podání přípravku Tadalafil Accord vést u
některých pacientů k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Kombinace tadalafilu s doxazosinem se
nedoporučuje.
Zrak
V souvislosti s podáváním tadalafilu a dalších inhibitorů PDE5 byly hlášeny poruchy zraku a případy
NAION. Analýzy observačních dat naznačují zvýšené riziko akutní NAION u mužů s erektilní
dysfunkcí po epizodní expozici tadalafilu nebo jiným inhibitorům PDE5. Protože to může být
relevantní pro všechny pacienty, kteří jsou vystaveni tadalafilu, pacient má být poučen, aby v případě
náhle vzniklé poruchy zraku přestal přípravek Tadalafil Accord užívat a ihned vyhledal svého lékaře
(viz bod 4.3).
Zhoršení sluchu nebo náhlá ztráta sluchu
Po použití tadalafilu byly hlášeny případy náhlé ztráty sluchu. Přesto, že v některých případech byly
přítomny další rizikové faktory (jako věk, diabetes, hypertenze a předchozí historie ztráty sluchu),
mají být pacienti poučeni, aby v případě náhlého zhoršení nebo ztráty sluchu, přestali tadalafil užívat a
vyhledali okamžitou lékařskou pomoc.
Porucha funkce ledvin a jater
Vzhledem ke zvýšené expozici tadalafilu (AUC), omezené klinické zkušenosti a nedostatečné
schopnosti ovlivnit clearance dialýzou se dávkování přípravku Tadalafil Accord jednou denně u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje.
O bezpečnosti jednorázového použití přípravku Tadalafil Accord u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (třída C Child-Pughovy klasifikace) jsou dostupné pouze omezené klinické údaje. V případě
předepsání přípravku Tadalafil Accord musí lékař individuálně a důsledně zvážit poměr prospěchu a
rizika.
Priapismus a anatomické deformity penisu

Pacienti s erekcí přetrvávající déle než 4 hodiny mají neodkladně vyhledat lékařskou pomoc. Není-li
léčba priapismu zahájena včas, může nastat poškození tkáně penisu a trvalá ztráta potence.
Přípravek Tadalafil Accord je třeba používat s opatrností u pacientů s anatomickými deformacemi
penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba) nebo u pacientů trpících
onemocněními, která mohou predisponovat ke vzniku priapismu (jako je srpkovitá anémie,
mnohočetný myelom nebo leukémie).
Použití s inhibitory CYP3AOpatrnosti je třeba při předepisování přípravku Tadalafil Accord pacientům užívajícím silné inhibitory
CYP3A4 (ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol a erythromycin), neboť byla v kombinaci s
těmito léky pozorována zvýšená systémová expozice tadalafilu (AUC) (viz bod 4.5).
Tadalafil Accord a další přípravky k léčbě erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace přípravku Tadalafil Accord s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými
formami léčby erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Pacienti mají být informováni, aby přípravek
Tadalafil Accord v těchto kombinacích neužívali.
Prostacyclin a jeho analoga
Bezpečnost a účinnost tadalafilu podávaného současně s prostacyklinem a jeho analogy nebyla
studována v kontrolovaných klinických studiích. V případě současného podávání je proto nutná
zvýšená opatrnost.
Bosentan
Účinnost tadalafilu nebyla přesvědčivě prokázána u pacientů již užívajících bosentan (viz body 4.5 a
5.1).
Laktóza
Přípravek Tadalafil Accord obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jak je popsáno níže, interakční studie byly provedeny s dávkou 10 mg a/nebo 20 mg tadalafilu.
S ohledem na tyto interakční studie, kde byla použita pouze dávka 10 mg tadalafilu, nelze úplně
vyloučit klinicky relevantní interakce při vyšším dávkování.
Účinky jiných látek na tadalafil
Inhibitory cytochromu PTadalafil je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4. Selektivní inhibitor CYP3Aketokonazol (200 mg denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu (10 mg) dvojnásobně a Cmax o 15% v
porovnání s hodnotami AUC a Cmax pro samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denně) zvýšil
expozici (AUC) tadalafilu (20 mg) čtyřnásobně a Cmax o 22%. Inhibitor proteázy ritonavir (200 mg 2x
denně), který je inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozici (AUC)
tadalafilu (20 mg) dvojnásobně bez změny Cmax. Ritonavir (500 mg nebo 600 mg dvakrát denně)
zvyšuje expozici (AUC) tadalafilu (20 mg) v jedné dávce o 32% a snížuje Cmax o 30%. Ačkoli nebyly
studovány specifické interakce, některé inhibitory proteázy jako sachinavir a jiné inhibitory CYP3Ajako erythromycin, klarithromycin, itrakonazol a grapefruitová šťáva se mají s tadalafilem používat
opatrně, jelikož lze předpokládat, že budou zvyšovat plazmatické koncentrace tadalafilu (viz bod 4.4).
Následkem toho může dojít ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků popsaných v bodě 4.8.
Transportéry

Úloha transportérů (např. p-glykoproteinu) při distribuci tadalafilu není známa.
I tak však existuje potenciál lékových interakcí zprostředkovaných inhibicí transportních proteinů.
P - glykoproteinu substráty (např. digoxin)
Tadalafil (40 mg jednou denně) neměl žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku digoxinu.
Induktory cytochromu PRifampicin, induktor CYP3A4, snížil AUC tadalafilu o 88%, ve srovnání s hodnotami AUC
samostatně podaného tadalafilu (10 mg). Dá se předpokládat, že tato snížená expozice sníží účinek
tadalafilu, rozsah tohoto snížení účinku není známý. Další induktory CYP3A4 jako fenobarbital,
fenytoin a karbamazepin mohou rovněž snížit plazmatickou koncentraci tadalafilu v plazmě.
Antagonisté receptoru pro endotelin-1 (např. bosentan)
Bosentan (125 mg dvakrát denně), substrát CYP2C9 a CYP3A4 a mírný inductor CYP3A4, CYP2Ca pravděpodobně CYP2C19, snížil při vícenásobném společném podávání systémovou expozici
tadalafilu (40 mg jednou denně) o 42% a Cmax o 27%. Účinnost tadalafilu nebyla u pacientů
užívajících bosentan přesvědčivě prokázána (viz body 4.4 a 5.1). Tadalafil neovlivnil expozici (AUC a
Cmax ) bosentanu a jeho metabolitů.
Bezpečnost a účinnost kombinace tadalafilu a jiných antagonistů receptoru pro endotelin-1 nebyla
studována.
Účinky tadalafilu na jiné léky
Nitráty
Tadalafil (5, 10 a 20 mg) vykázal v klinických studiích schopnost posilovat hypotenzivní účinek
nitrátů. Použití přípravku Tadalafil Accord u pacientů používajících organické nitráty v jakékoli formě
je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Dle výsledků klinické studie, ve které 150 subjektů užívalo po
dobu 7 dní v různých časech denní dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublinguálního nitroglycerinu
bylo zjištěno, že interakce přetrvávala po dobu delší než 24 hodin, ale nebyla již zaznamenána po
uplynutí 48 hodin od poslední dávky tadalafilu. U pacienta užívajícího jakoukoli dávku přípravku
Tadalafil Accord (2,5-20 mg), kde se v život ohrožující situaci jeví podání nitrátů z medicínského
hlediska nezbytné, by mělo před podáním nitrátů uplynout od užití poslední dávky přípravku Tadalafil
Accord alespoň 48 hodin. Za těchto okolností lze nitráty aplikovat, avšak pouze pod přímým
lékařským dohledem a za náležitého monitorování hemodynamických funkcí.
Antihypertenziva (včetně blokátorů kalciového kanálu)
Současné podání doxazosinu (4 a 8 mg denně) a tadalafilu (5 mg denně a 20 mg podaných
jednorázově) zvyšuje významným způsobem účinek tohoto alfablokátoru na snížení krevního tlaku.
Tento efekt přetrvává nejméně dvanáct hodin a může být symptomatický, včetně synkopy. Z tohoto
důvodu se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).
Ve studiích interakcí provedených na omezeném počtu zdravých dobrovolníků nebyly tyto účinky
hlášeny u alfuzosinu a tamsulosinu. Při použití tadalafilu u pacientů léčených jakýmkoli
alfablokátorem je nicméně zapotřebí zvýšené opatrnosti, zejména u starších pacientů. Léčba má být
zahájena nejmenší dávkou a upravována postupně.
V průběhu klinických farmakologických studií byla zkoumána schopnost tadalafilu zesilovat
hypotenzivní účinek antihypertenziv. Byly zkoumány hlavní skupiny antihypertenziv, zahrnující
blokátory kalciového kanálu (amlodipin), inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
(enalapril), beta blokátory (metoprolol), thiazidová diuretika (bendrofluazid), a blokátory receptorů
pro angiotensin II (různé typy a dávky, podávané samostatně nebo v kombinaci s thiazidovými
diuretiky, blokátory kalciového kanálu, beta-blokátory, a/nebo alfa-blokátory). Tadalafil (v dávce mg kromě studií s blokátory receptorů angiotensinu II a amlodipinem, kde byla použita dávka 20 mg),
nevykázal s žádnou z těchto skupin jakoukoli klinicky významnou interakci. V jiné
klinickofarmakologické studii byl zkoumán tadalafil (20 mg) v kombinaci s až 4 antihypertenzivy z
různých tříd. U jedinců užívajících vícečetná antihypertenziva byly změny krevního tlaku při
ambulantních kontrolách ve vztahu ke stupni kompenzace hypertenze. Účastníci studie, jejichž
hypertenze byla dobře kontrolována terapií, vykazovali pouze minimální pokles krevního tlaku,

podobný snížení pozorovanému u zdravých osob. U subjektů ve studii, u nichž krevní tlak nebyl
korigován, bylo pozorováno větší snížení krevního tlaku, které však u většiny subjektů nebylo spojeno
s příznaky hypotenze. U pacientů, kteří zároveň užívají antihypertenziva, může tadalafil v dávce mg způsobit snížení krevního tlaku, které (s výjimkou alfa-blokátorů-viz výše) je všeobecně mírné a je
nepravděpodobné, že bude klinicky významné. Rozbor údajů získaných ve fázi 3 klinických studií
rovněž nepotvrdil žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u pacientů užívajících tadalafil
samostatně nebo s antihypertenzivy. Pacienti, kteří užívají antihypertenziva, by však měli být náležitě
upozorněni na možné snížení krevního tlaku.
Riocigvát
Preklinické studie ukázaly aditivní účinek kombinace inhibitorů PDE5 s riocigvátem na snížení
sytémového krevního tlaku. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zvyšuje hypotenzivní
účinek inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyly pozorovány žádné známky příznivého
klinického účinku této kombinace. Současné úžívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně tadalafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).
Inhibitory 5-alfa reduktázy
V klinické studii srovnávající podávání tadalafilu 5 mg současně s finasteridem 5 mg a finasteridu mg současně s placebem na zlepšení symptomů BPH nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.
Vzhledem k tomu, že ale nebyla provedena formální studie lékových interakcí hodnotící účinky
tadalafilu a inhibitorů 5-alfa-reduktázy, je nicméně zapotřebí zvýšené opatrnosti při podávání
tadalafilu společně s inhibitory 5-alfa-reduktázy.
Substráty CYP1A2 (např. theofylin)
Při podání tadalafilu 10 mg s theofylinem (neselektivní inhibitor fosfodiesterázy) nebyla v
klinickofarmakologické studii zjištěna žádná farmakokinetická interakce. Jediným
farmakodynamickým účinkem bylo malé (3,5 úderů/min) zvýšení tepové frekvence. Přestože byl tento
účinek slabý a klinicky nevýznamný, má být při společném podání těchto léčivých přípravků vzat v
úvahu.
Perorální kontraceptiva
V ustáleném stavu zvyšoval tadalafil (40 mg jednou denně) expozici ethinylestradiolu (AUC) o 26 % a
Cmax. o 70 % oproti perorálnímu kontraceptivu podanému s placebem. Nedošlo ke statisticky
významnému účinku na levonorgestrel, což naznačuje, že účinek na ethinylestradiol je způsoben
tadalafilem zprostředkovanou inhibicí střevní sulfatace. Klinický význam těchto nálezů je nejasný.
Terbutalin
Podobné zvýšení AUC a Cmax pozorované u ethinylestradiolu se může očekávat při perorálním podání
terbutalinu, pravděpodobně kvůli tadalafilem zprostředkované inhibici střevní sulfatace. Klinický
význam těchto nálezů je nejistý.
Alkohol
Hladiny alkoholu v krvi (průměrná maximální koncentrace alkoholu v krvi 0,08%) nebyly ovlivněny
současným podáním tadalafilu (10 mg nebo 20 mg). Kromě toho nebyly pozorovány žádné změny v
koncentraci tadalafilu po 3 hodinách při současném užití s alkoholem. Alkohol byl podáván za
podmínek maximalizujících rychlost jeho vstřebávání (ráno nalačno a bez jídla ještě 2 hodiny po požití
alkoholu).
Tadalafil (20 mg) nezesiloval průměrné snížení krevního tlaku způsobené alkoholem (0,7 g/kg, tj.
přibližně 180 ml 40% alkoholu [vodky] pro 80 kg muže) u některých osob však byly pozorovány
posturální závratě a ortostatická hypotenze. Pokud byl tadalafil podán s nižší dávkou alkoholu (0,g/kg), hypotenze nebyla pozorována a výskyt závratí měl podobnou frekvenci jako po alkoholu
samotném. Tadalafil (10 mg) nezesiloval vliv alkoholu na kognitivní funkce.
Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PNepředpokládá se, že by tadalafil vyvolával klinicky významnou inhibici nebo indukci clearance
léčivých přípravků metabolizovaných isoformami CYP450. Studie potvrdily, že tadalafil neinhibuje

ani neindukuje izoformy CYP450 včetně CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a
CYP2C19.
Substráty CYP2C9 (např.R- warfarin)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) neměl žádný klinicky významný účinek na expozici (AUC) S-warfarinu
nebo R-warfarinu (substrát CYP2C9), ani neovlivnil změny protrombinového času vyvolané
warfarinem.
Aspirin
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti způsobené kyselinou
acetylsalicylovou.
Antidiabetika
Specifické interakční studie s antidiabetiky nebyly provedeny.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání tadalafilu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani
nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální / fetální vývoj, porod nebo postnatální
vývoj (viz bod 5.3). Podávání přípravku Tadalafil Accord v těhotenství se z preventivních důvodů
nedoporučuje.
Kojení
Dostupné farmakodynamické / toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování tadalafilu do mléka.
Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Přípravek Tadalafil Accord se během kojení nemá podávat.
Fertilita
U psů byly pozorovány účinky naznačující poruchu fertility. Dvě následné klinické studie naznačují,
že u lidí je tento účinek nepravděpodobný, ačkoli bylo u některých mužů pozorováno snížení
koncentrace spermií (viz body 5.1 a 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tadalafil má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přestože údaje o četnosti
výskytu závratí jsou v klinických studiích podobné pro placebo i tadalafil, pacienti mají znát svoji
reakci na přípravek Tadalafil Accord dříve, než budou řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Tadalafil Accord k léčbě
erektilní dysfunkce nebo benigní hyperplazie prostaty byly bolest hlavy, dyspepsie, bolest zad a
myalgie, jejichž výskyt narůstal se zvyšující se dávkou přípravku Tadalafil Accord. Hlášené nežádoucí
účinky byly přechodné a obvykle mírné nebo středně závažné. Většina případů bolesti hlavy hlášená
při podávání přípravku Tadalafil Accord jednou denně byla v průběhu 10 až 30 dnů od zahájení léčby.
Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení a z placebem
kontrolovaných klinických studií (celkem 8022 pacientů užívajících Tadalafil Accord a 4422 pacientů
užívajících placebo) při podávání podle potřeby a jednou denně k léčbě erektilní dysfunkce a při
podávání jednou denně k léčbě benigní hyperplazie prostaty.
Vyjadřování frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100),
vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
velmi časté (≥1/10) časté (≥1/100 až
<1/10)
méně časté (≥až <1/100)
vzácné (≥1/10000 až
<1/1000)

Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce angioedémPoruchy nervového systému
bolest hlavy závrať cévní mozková
příhoda1 (včetně
krvácivých příhod),
synkopa, tranzitorní
ischemické ataky1,
migréna2, epileptické
záchvaty2, přechodná
amnézie
Poruchy oka
rozmazané vidění,
pocity popisované jako
bolesti oka
poruchy zorného pole,
otok víček, hyperémie
spojivek, nearteritická
přední ischemická
neuropatie optiku
(NAION)2, retinální
vaskulární okluzePoruchy ucha a labyrintu
tinitus náhlá ztráta sluchu
Srdeční poruchy tachykardie, palpitace infarkt myokardu,
nestabilní angina
pectoris2, ventrikulární
arytmieCévní poruchy
návaly Hypotenze3,
hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
nazální překrvení dyspnoe, epistaxe
Gastrointestinální poruchy
dyspepsie, bolest břicha, zvracení,
nauzea, refluxní
choroba jícnu

Poruchy kůže a podkožní tkáně
vyrážka kopřivka, Stevens-
Johnsonův syndrom2,
exfoliativní

dermatitida2,
hyperhidróza (pocení)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
bolest zad, myalgie,
bolest končetin

Poruchy ledvin a močových cest
hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
prodloužená erekce priapismus2, krvácení
z penisu,
hematospermie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
bolest na hrudi1,
periferní edém, únava
faciální edém2, náhlá
srdeční smrt1, (1) Většina pacientů vykazovala již předtím přítomnost kardiovaskulárních rizikových faktorů (viz
bod 4.4).
(2) Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketingového sledování nepozorované v placebem
kontrolovaných klinických studiích.
(3) Častěji hlášená, pokud je tadalafil podáván pacientům užívajícím antihypertenziva.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Ve srovnání s placebem byl u pacientů léčených jednou denně tadalafilem hlášený mírně zvýšený
výskyt abnormalit EKG, především sinusové bradykardie. Většina těchto abnormalit EKG nebyla
spojena s výskytem nežádoucích účinků.
Další zvláštní skupiny populace
Údaje z klinických studií u pacientů starších 65 let užívajících tadalafil k léčbě erektilní dysfunkce
nebo k léčbě benigní hyperplazie prostaty jsou omezené. V klinických studiích tadalafilu podávaného
v případě potřeby k léčbě erektilní dysfunkce byl průjem častěji hlášen u pacientů starších 65 let. V
klinických studiích s tadalafilem v dávce 5 mg užívaným jednou denně k léčbě benigní hyperplazie
prostaty byly u pacientů starších 75 let častěji hlášeny závratě a průjem.
Shrnutí bezpečnostního profilu tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, ke kterým došlo u ≥ 10% pacientů ve skupině užívající 40 mg
tadalafilu, byly bolest hlavy, nauzea, bolest zad, dyspepsie, návaly, myalgie, nasofaryngitida a bolest
končetin. Hlášené nežádoucí účinky byly přechodné a obecně mírně až středně závažné. U pacientů
nad 75 let jsou údaje týkající se nežádoucích účinků omezené.
V pivotní placebem kontrolované studii použití tadalafilu k léčbě PAH bylo tadalafilem v dávkách od
2,5 mg do 40 mg jednou denně léčeno celkem 323 pacientů a 82 pacientů bylo léčeno placebem. Délka
léčby byla 16 týdnů. Celková frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla nízká
(Tadalafil Accord 20 mg 11%, placebo 16%). Třistapadesátsedm (357) subjektů, kteří dokončili
pivotní studii se poté účastnilo dlouhodobé následné studie. Testované dávky byly 20 mg a 40 mg
jednou denně.
Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
V níže uvedené tabulce jsou vyjmenovány nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PAH užívajících
přípravek Tadalafil Accord 20 mg v průběhu placebem kontrolovaného klinického hodnocení. V

tabulce jsou zahrnuty také některé nežádoucí /účinky, které byly hlášeny v klinických hodnoceních
a/nebo v postmarketingovém sledování tadalafilu užívaného při léčbě mužské erektilní dysfunkce.
Frekvence výskytu těchto příhod je označena buď jako „Není známo“ vzhledem k nemožnosti
odhadnout z dostupných dat frekvenci u pacientů s PAH, nebo je přiřazena frekvence na základě údajů
z pivotní placebem kontrolované studie použití přípravku Tadalafil Accord 20 mg.
Vyjadřování frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100),
vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
velmi časté
(≥1/10)
časté (≥1/100 až
<1/10)
méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
vzácné
(≥1/10000 až
<1/1000)
Není známoPoruchy imunitního systému
hypersenzitivní
reakce angioedém
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy6 synkopa,
migrénaepileptické
záchvaty5 ,
přechodná
amnézie cévní mozková
příhoda2 (včetně
krvácivých
příhod)
Poruchy oka
Rozmazané
vidění
nearteritická
přední
ischemická
neuropatie optiku
(NAION),
retinální
vaskulární
okluze, poruchy
zorného pole
Poruchy ucha a labyrintu
tinnitus náhlá ztráta
sluchu
Srdeční poruchy
palpitace2, 5 náhlé úmrtí z
kardiálních
příčin2, tachykardie2, nestabilní angina
pectoris,
komorová
arytmie, infarkt
myokarduCévní poruchy
návaly hypotenze hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

nasopharyngitida
(včetně zduření
nosní sliznice,
zduření sliznice
dutin a rinitidy)
epistaxe
Gastrointestinální poruchy
nauzea, dyspepsie
(včetně bolesti
břicha/diskomfor
tu3)
zvracení, refluxní
choroba jícnu

Poruchy kůže a podkožní tkáně
vyrážka kopřivka,
hyperhidróza
(pocení)
Stevens
Johnsonův
syndrom,
exfoliativní
dermatitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
myalgie, bolest
zad, bolest
končetin (včetně
diskomfortu)

Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
zvýšené děložní
krvácenípriapismus5 ,
krvácení z penisu,
hematospermie
prodloužená
erekce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
faciální edém,
bolest na hrudi
(1) Příhody nebyly hlášeny v registračních studiích a jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit.
Nežádoucí účinky byly do tabulky zahrnuty na základě údajů z postmarketingového sledování nebo
klinických hodnocení použití tadalafilu v léčbě erektilní dysfunkce.
(2) Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody hlášeny, měla preexistující kardiovaskulární rizikové
faktory.
(3) Aktuální zahrnuté termíny dle MedDRA jsou břišní diskomfort, bolest břicha, bolest v podbřišku,
bolest v nadbřišku a žaludeční diskomfort.
(4) Klinické non-MedDRA termíny zahrnují hlášení abnormálních/nadměrných menstruačních
krvácivých stavů jako jsou menoragie, metroragie, menometroragie nebo vaginální hemoragie.
(5) Nežádoucí účinky byly do tabulky zahrnuty na základě údajů z postmarketingového sledování
nebo klinických hodnocení použití tadalafilu v léčbě erektilní dysfunkce, mimo to jsou odhady
frekvence výskytu založeny pouze na 1 nebo 2 pacientech s nežádoucím účinkem v pivotní placebem
kontrolované studii tadalafilu.

(6) Nejčastěji popisovaným nežádoucím účinkem byla bolest hlavy. Může k ní dojít na začátku léčby a
časem se v průběhu léčby snižuje.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Ve studiích s jednorázovými dávkami až 500 mg podávanými zdravým dobrovolníkům a s
opakovanými denními dávkami do 100 mg u pacientů byly nežádoucí účinky podobné nežádoucím
účinkům pozorovaným při nižších dávkách. V případě předávkování jsou nutná podle potřeby
standardní podpůrná opatření. Hemodialýza se podílí zanedbatelně na eliminaci tadalafilu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva používaná při poruchách erekce, ATC kód: G04BE08.
Mechanismus účinku
Tadalafil je selektivní a reverzibilní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) specifické pro cGMP
(cyklický guanosin-monofosfát).
Erektilní dysfunkce
Zatím co při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu dusnatého (NO), inhibice PDEtadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento proces vede k uvolnění hladkého
svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je neúčinný bez sexuální stimulace.
Plicní arteriální hypertenze
Plicní arteriální hypertenze je spojená s porušeným uvolňováním oxidu dusnatého cévním endotelem a
s následným snížením koncentrace cGMP v hladké svalovině plicních cév. PDE5 je převládající
fosfodiesteráza v plicním cévním řečišti. Inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje koncentraci cGMP, což
má za následek uvolnění buněk hladké svaloviny plicních cév a vazodilataci v plicním cévním řečišti.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá v
hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, trombocytech, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10000krát větší
účinnost na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4 enzymy, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách,
játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3,
enzym nacházející se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym
PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na
PDE6, který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více
než 10000násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech klinických studiích na 1054 pacientech v domácím prostředí bylo hodnoceno časové rozmezí,
ve kterém je tadalafil účinný při podávání v případě potřeby. Tadalafil ve srovnání s placebem
vykazoval statisticky významné zlepšení schopnosti erekce a úspěšného pohlavního styku až do
hodin po užití přípravku, stejně jako i schopnosti dosažení a udržení dostatečné erekce již 16 minut po
podání.
Tadalafil podávaný zdravým subjektům nevyvolal signifikantní rozdíl ve srovnání s placebem v
systolickém a diastolickém krevním tlaku vleže (průměrné maximální snížení o 1,6/0,8 mm Hg, v
tomto pořadí), v systolickém a diastolickém krevním tlaku ve stoje (průměrné maximální snížení o
0,2/4,6 mm Hg v uvedeném pořadí) a žádná významná změna srdeční frekvence.

Ve studii hodnotící účinky tadalafilu na zrak nebylo pomocí Farnsworth-Munsellova testu 100 odstínů
zjištěno žádné zhoršení barevného rozlišení (modrá/zelená). Toto zjištění je v souladu s nízkou
afinitou tadalafilu k PDE6 ve srovnání s PDE5. Ve všech klinických studiích byly zprávy o změnách
barevného vidění vzácné (< 0,1 %).
Byly provedeny tři studie u mužů za účelem posouzení potenciálního účinku na spermatogenezi
tadalafilu 10 mg (jedna 6měsíční studie) a 20 mg (jedna 6měsíční a jedna 9měsíční studie)
podávaných denně. Ve dvou z těchto studií bylo pozorováno snížení počtu spermií a koncentrace
související s léčbou tadalafilem s nepravděpodobným klinickým významem. Tyto účinky nebyly
spojeny se změnami jiných parametrů, jako je motilita, morfologie a FSH.

Tadalafil v dávkách od 2 do 100 mg byl hodnocen v 16 klinických studiích zahrnujících pacientů, včetně pacientů s poruchami erekce různého stupně (lehké, středně těžké, těžké), různé
etiologie, věku (v rozmezí 21 až 86 let) a etnik. Většina pacientů hlásila poruchy erekce nejméně po
dobu jednoho roku. V primárních studiích účinnosti obecné populace 81% pacientů uvedlo, že
tadalafil zlepšil jejich erekci oproti 35% u placeba. Také u pacientů s erektilní dysfunkcí ve všech
kategoriích závažnosti bylo hlášeno zlepšení erekce při užívání tadalafilu (86%, 83% a 72% pro mírné,
středně těžké a těžké, respektive, ve srovnání s 45%, 42% a 19% s placebem). V primárních studiích
účinnosti bylo v případě pacientů léčených tadalafilem 75% pokusů o styk úspěšných ve srovnání s
32% u pacientů užívajících placebo.
Ve 12týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil signifikantně zlepšoval erektilní funkci
vedoucí k 48% podílu úspěšných pokusů o pohlavní styk na subjekt u pacientů užívajících tadalafil nebo 20 mg (flexibilní dávka, podle potřeby) ve srovnání se 17% u pacientů užívajících placebo.
Účinnost u pacientů s plicní plicní hypertenzí (PAH)
Randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické hodnocení bylo provedeno u pacientů s plicní plicní hypertenzí. Povolená základní terapie zahrnovala bosentan (stabilní udržovací
dávky až do 125 mg dvakrát denně), dlouhodobou antikoagulační léčbu, digoxin, diuretika a kyslík.
Doprovodnou léčbu bosentanem dostávala více než polovina (53,3%) pacientů ve studii.
Pacienti byli randomizování do jedné z pěti léčebných skupin (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg
nebo placebo). Věk pacientů byl nejméně 12 let a měli diagnózu PAH, která byla idiopatická, nebo
související se systémovou kolagenózou, s užíváním anorexigenu, s infekcí virem způsobujícím u
člověka selhání imunity (HIV), s defektem síňového septa nebo s chirurgickou korekcí nejméně 1 rok
trvajícího vrozeného zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm (např. defekt komorového septa
nebo přetrvávající ductus arteriosus). Průměrný věk všech pacientů byl 54 let (v rozmezí od 14 do let), většina byli běloši (80,5 %) a ženy (78,3 %). Plicní arteriální hypertenze (PAH) byla dle etiologie
převážně idiopatická (61,0 %) a PAH spojená se systémovou kolagenózou (23,5 %). Dle klasifikace
WHO měla většina pacientů funkční třídu III (65,2 %) nebo II (32,1 %). Průměrná hodnota testu
vzdálenosti 6ti minutové chůze (6MWD) byla 343,6 metrů.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti v testu 6ti minutové chůze (6MWD)
v 16. týdnu oproti počátečním hodnotám. Protokolem definovaná hladina významnosti s dle placeba
adjustovaným středním zvýšením 6MWD o 26 metrů (p=0,0004; 95% CI: 9,5, 44,0; metoda dle
Hodges-Lehmana) (průměr 33 metrů, 95% CI: 15,2, 50,3) byla dosažena pouze u tadalafilu 40 mg.
Zlepšení ve vzdálenosti při chůzi bylo zjevné od 8. týdne léčby. Významné zlepšení 6MWD (p<0,01)
bylo prokázáno ve 12. týdnu, kdy byli pacienti požádáni o zpoždění užívání studijního léčivého

přípravku tak, aby bylo možné zohlednit nižší koncentrace léčivé látky. Obecně byly výsledky
konzistentní ve všech podskupinách podle věku, pohlaví, etiologie PAH, základní funkční třídy dle
WHO a výsledků testů 6MWD. U pacientů užívajících tadalafil společně s bosentanem (n=39) byla
střední hodnota zvýšení 6MWD korigovaná dle placeba 17 metrů (p=0,09; 95% CI: : -7,1, 43,0;
metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr 23 metrů, 95% CI; -2,4, 47,8) a u pacientů užívajících samotný
tadalafil 40 mg (n=37). to bylo 39 metrů (p<0,01); 95% CI: : 13,0, 66,0; metoda dle Hodges-Lehmana)
(průměr 44 metrů, 95% CI; 19m7, 69,0).
Podíly pacientů se zlepšením funkční třídy dle WHO v 16. týdnu byly podobné pro tadalafil 40 mg i
pro skupinu placeba (23% vs. 21%). Výskyt klinického zhoršení stavu v 16. týdnu byl nižší u pacientů
s tadalafilem 40 mg (5%, 4 ze 79 pacientů) oproti skupině placeba (16%, 13 z 82 pacientů). Změny ve
skóre dušnosti dle Borga byly v obou skupinách placeba i tadalafilu 40 mg malé a nevýznamné.

Pediatrická populace

Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let s
DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě
zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil
0,6 mg/kg nebo placebo. U tadalafilu nebyla prokázána účinnost na zpomalení snížení pohyblivosti,
měřené pomocí primárního cíle vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená
metodou nejmenších čtverců (LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem v
porovnání s -64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem
0,6 mg/kg (p = 0,538). Navíc nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této
studii. Celkově byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem
tadalafilu a s nežádoucími příhodami (AE) očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává
kortikosteroidy.
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby erektilní
dysfunkce (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Tadalafil se po perorálním podání rychle vstřebává a průměrné maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) je dosaženo průměrně za 2 hodiny po podání. Hodnoty absolutní biologické dostupnosti po
perorálním podání nebyly stanoveny.
Rychlost a rozsah absorpce tadalafilu nezávisí na příjmu potravy, je tedy možné užívat tadalafil s
jídlem nebo bez jídla. Doba podání přípravku (ráno nebo večer) neměla významný účinek na rychlost
a rozsah absorpce.
Distribuce
Průměrný distribuční objem je přibližně 63 l, což naznačuje distribuci tadalafilu do tkání. 94%
tadalafilu je při terapeutických koncentracích vázáno na plazmatické proteiny. Vazba na proteiny není
ovlivněna poruchami funkce ledvin.
V ejakulátu zdravých jedinců bylo přítomno méně než 0,0005% podané dávky.
Biotransformace
Tadalafil je metabolizován převážně isoformou 3A4cytochromu P450 (CYP). Hlavním cirkulujícím
metabolitem je metylkatecholglukuronid. Tento metabolit vykazuje nejméně 13000krát nižší účinnost
na PDE5 než tadalafil. V pozorovaných koncentracích není proto klinický účinek metabolitu
předpokládán.
Eliminace

Průměrná orální clearance tadalafilu u zdravých jedinců je 2,5 l/h a průměrný eliminační poločas je
17,5 hodiny. Tadalafil je vylučován především ve formě neaktivních metabolitů, převážně stolicí
(přibližně 61% podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 36% podané dávky).
Linearita / nelinearita
V dávkovém rozmezí od 2,5 do 20 mg stoupají u zdravých subjektů hodnoty expozice (AUC)
tadalafilu proporcionálně s dávkou. V rozmezí dávek 20 mg až 40 mg je pozorováno menší než
proporciální zvýšení expozice. V průběhu podávání tadalafilu v dávkách 20 a 40 mg jednou denně je
dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace v průběhu 5 dnů a expozice je v porovnání s
jednorázovou dávkou přibližně 1,5 násobná.
Farmakokinetika u rozdílných populací
Farmakokinetika určená populací je u pacientů s erektilní dysfunkcí podobná farmakokinetice u
jedinců bez erektilní dysfunkce.
Ve srovnání se zdravými dobrovolníky je u pacientů s plicní hypertenzí, kteří zároveň neužívají
bosentan, průměrná expozice při podávání dávky 40 mg tadalafilu v ustáleného stavu vyšší o 26%. Ve
srovnání se zdravými dobrovolníky nejsou klinicky významé rozdíly v Cmax. Výsledky naznačují nižší
clearance tadalafilu u pacientů s plicní hypertenzí ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší jedinci
Zdraví starší jedinci (65 let a více) vykazovali nižší hodnoty perorální clearance tadalafilu, výsledkem
byla o 25% vyšší expozice tadalafilu (AUC) oproti zdravým jedincům ve věku od 19 do 45 let.
Hledisko věku zde není klinicky signifikantní a nevyžaduje úpravu dávky.
Porucha funkce ledvin
V klinickofarmakologických studiích s jednotlivými dávkami tadalafilu (5-20 mg) byla systémová
expozice tadalafilu (AUC) přibližně dvojnásobná u osob s lehkou (clearance kreatininu 51 až ml/min) nebo středně závažnou (clearance kreatininu 31 až 50 ml/min) poruchou funkce ledvin a také
u dialyzovaných osob v konečném stádiu selhání ledvin. U hemodialyzovaných pacientů byla Cmax o
41% vyšší ve srovnání se zdravými subjekty. Hemodialýza zanedbatelně ovlivňuje eliminaci
tadalafilu.
Vzhledem ke zvýšené expozici tadalafilu (AUC), omezeným klinickým zkušenostem a nedostatečným
možnostem ovlivnit clearance dialýzou, se nedoporučuje podání tadalafilu u pacientů se závažnou
poruchou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Hodnota expozice tadalafilu (AUC) při podání dávky 10 mg u pacientů s mírnou a středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace-třída A a B) je srovnatelná s hodnotami u zdravých
jedinců. O bezpečnosti tadalafilu u pacientů s těžkou jaterní nedostatečností (třída C klasifikace Child-
Pugh) jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje. Pokud je Tadalafil Accord předepsán musí
lékař individuálně a důsledně zvážit poměr prospěchu a rizika. Nejsou k dispozici údaje o podávání
tadalafilu v dávce vyšší než 10 mg pacientům s poruchou funkce jater.
Pacienti s diabetem
Hodnota expozice tadalafilu (AUC) u diabetiků byla přibližně o 19% nižší než AUC u zdravých
jedinců. Tento rozdíl expozice nevyžaduje úpravu dávky.
Pohlaví
U zdravých dobrovolníků ženského a mužského pohlaví nebyly po podání jednorázové nebo
opakovaných dávek tadalafilu pozorovány klinicky významné rozdíly v expozici. Není vyžadována
úprava dávky.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
U potkanů a myší, kterým byla podávána dávka tadalafilu až 1000 mg/kg/den, nebyly zjištěny známky
teratogenity, embryotoxicity ani fetotoxicity přípravku. V pre- a postnatálních vývojových studiích u
potkanů nevyvolávala dávka 30 mg/kg/den žádný významný účinek. U březích samic potkana byla
AUC pro vypočtenou volnou látku přibližně 18násobná ve srovnání s AUC u člověka po dávce 20 mg.
Nebyla zjištěna porucha fertility u samců a samic potkana. U psů, kterým byl tadalafil podáván denně
po dobu 6 až 12 měsíců v dávkách 25 mg/kg/den, (tj. nejméně trojnásobně vyšší expozice [rozmezí
3,7-18,6] než u lidí při jednorázové dávce 20 mg) a větších, byla zjištěna regrese epitelu semenných
kanálků, která u některých psů vedla ke snížení spermatogeneze (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy,
sodná sůl kroskarmelosy,
hypromelosa,
mikrokrystalická celulosa,
sorbitan-stearát,
magnesium-stearát.
Potahová vrstva tablety:
Monohydrát laktosy,
hypromelosa,
oxid titaničitý (E171),
triacetin,
mastek,
žlutý oxid železitý (E172).
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Tadalafil Accord je balený v PVC/PE/PVdC čirém aluminiovém blistru.
Velikosti balení: 2, 4, 8, 12, 14, 28, 30, 56 nebo 60 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

83/627/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 11. 10. DATUM REVIZE TEXTU
20. 1.