Tadalafil accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva používaná při poruchách erekce, ATC kód: G04BE08.
Mechanismus účinku
Tadalafil je selektivní a reverzibilní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) specifické pro cGMP
(cyklický guanosin-monofosfát).
Erektilní dysfunkce
Zatím co při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu dusnatého (NO), inhibice PDEtadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento proces vede k uvolnění hladkého
svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je neúčinný bez sexuální stimulace.
Plicní arteriální hypertenze
Plicní arteriální hypertenze je spojená s porušeným uvolňováním oxidu dusnatého cévním endotelem a
s následným snížením koncentrace cGMP v hladké svalovině plicních cév. PDE5 je převládající
fosfodiesteráza v plicním cévním řečišti. Inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje koncentraci cGMP, což
má za následek uvolnění buněk hladké svaloviny plicních cév a vazodilataci v plicním cévním řečišti.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá v
hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, trombocytech, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10000krát větší
účinnost na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4 enzymy, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách,
játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3,
enzym nacházející se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym
PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na
PDE6, který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více
než 10000násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech klinických studiích na 1054 pacientech v domácím prostředí bylo hodnoceno časové rozmezí,
ve kterém je tadalafil účinný při podávání v případě potřeby. Tadalafil ve srovnání s placebem
vykazoval statisticky významné zlepšení schopnosti erekce a úspěšného pohlavního styku až do
hodin po užití přípravku, stejně jako i schopnosti dosažení a udržení dostatečné erekce již 16 minut po
podání.
Tadalafil podávaný zdravým subjektům nevyvolal signifikantní rozdíl ve srovnání s placebem v
systolickém a diastolickém krevním tlaku vleže (průměrné maximální snížení o 1,6/0,8 mm Hg, v
tomto pořadí), v systolickém a diastolickém krevním tlaku ve stoje (průměrné maximální snížení o
0,2/4,6 mm Hg v uvedeném pořadí) a žádná významná změna srdeční frekvence.

Ve studii hodnotící účinky tadalafilu na zrak nebylo pomocí Farnsworth-Munsellova testu 100 odstínů
zjištěno žádné zhoršení barevného rozlišení (modrá/zelená). Toto zjištění je v souladu s nízkou
afinitou tadalafilu k PDE6 ve srovnání s PDE5. Ve všech klinických studiích byly zprávy o změnách
barevného vidění vzácné (< 0,1 %).
Byly provedeny tři studie u mužů za účelem posouzení potenciálního účinku na spermatogenezi
tadalafilu 10 mg (jedna 6měsíční studie) a 20 mg (jedna 6měsíční a jedna 9měsíční studie)
podávaných denně. Ve dvou z těchto studií bylo pozorováno snížení počtu spermií a koncentrace
související s léčbou tadalafilem s nepravděpodobným klinickým významem. Tyto účinky nebyly
spojeny se změnami jiných parametrů, jako je motilita, morfologie a FSH.

Tadalafil v dávkách od 2 do 100 mg byl hodnocen v 16 klinických studiích zahrnujících pacientů, včetně pacientů s poruchami erekce různého stupně (lehké, středně těžké, těžké), různé
etiologie, věku (v rozmezí 21 až 86 let) a etnik. Většina pacientů hlásila poruchy erekce nejméně po
dobu jednoho roku. V primárních studiích účinnosti obecné populace 81% pacientů uvedlo, že
tadalafil zlepšil jejich erekci oproti 35% u placeba. Také u pacientů s erektilní dysfunkcí ve všech
kategoriích závažnosti bylo hlášeno zlepšení erekce při užívání tadalafilu (86%, 83% a 72% pro mírné,
středně těžké a těžké, respektive, ve srovnání s 45%, 42% a 19% s placebem). V primárních studiích
účinnosti bylo v případě pacientů léčených tadalafilem 75% pokusů o styk úspěšných ve srovnání s
32% u pacientů užívajících placebo.
Ve 12týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil signifikantně zlepšoval erektilní funkci
vedoucí k 48% podílu úspěšných pokusů o pohlavní styk na subjekt u pacientů užívajících tadalafil nebo 20 mg (flexibilní dávka, podle potřeby) ve srovnání se 17% u pacientů užívajících placebo.
Účinnost u pacientů s plicní plicní hypertenzí (PAH)
Randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické hodnocení bylo provedeno u pacientů s plicní plicní hypertenzí. Povolená základní terapie zahrnovala bosentan (stabilní udržovací
dávky až do 125 mg dvakrát denně), dlouhodobou antikoagulační léčbu, digoxin, diuretika a kyslík.
Doprovodnou léčbu bosentanem dostávala více než polovina (53,3%) pacientů ve studii.
Pacienti byli randomizování do jedné z pěti léčebných skupin (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg
nebo placebo). Věk pacientů byl nejméně 12 let a měli diagnózu PAH, která byla idiopatická, nebo
související se systémovou kolagenózou, s užíváním anorexigenu, s infekcí virem způsobujícím u
člověka selhání imunity (HIV), s defektem síňového septa nebo s chirurgickou korekcí nejméně 1 rok
trvajícího vrozeného zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm (např. defekt komorového septa
nebo přetrvávající ductus arteriosus). Průměrný věk všech pacientů byl 54 let (v rozmezí od 14 do let), většina byli běloši (80,5 %) a ženy (78,3 %). Plicní arteriální hypertenze (PAH) byla dle etiologie
převážně idiopatická (61,0 %) a PAH spojená se systémovou kolagenózou (23,5 %). Dle klasifikace
WHO měla většina pacientů funkční třídu III (65,2 %) nebo II (32,1 %). Průměrná hodnota testu
vzdálenosti 6ti minutové chůze (6MWD) byla 343,6 metrů.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti v testu 6ti minutové chůze (6MWD)
v 16. týdnu oproti počátečním hodnotám. Protokolem definovaná hladina významnosti s dle placeba
adjustovaným středním zvýšením 6MWD o 26 metrů (p=0,0004; 95% CI: 9,5, 44,0; metoda dle
Hodges-Lehmana) (průměr 33 metrů, 95% CI: 15,2, 50,3) byla dosažena pouze u tadalafilu 40 mg.
Zlepšení ve vzdálenosti při chůzi bylo zjevné od 8. týdne léčby. Významné zlepšení 6MWD (p<0,01)
bylo prokázáno ve 12. týdnu, kdy byli pacienti požádáni o zpoždění užívání studijního léčivého

přípravku tak, aby bylo možné zohlednit nižší koncentrace léčivé látky. Obecně byly výsledky
konzistentní ve všech podskupinách podle věku, pohlaví, etiologie PAH, základní funkční třídy dle
WHO a výsledků testů 6MWD. U pacientů užívajících tadalafil společně s bosentanem (n=39) byla
střední hodnota zvýšení 6MWD korigovaná dle placeba 17 metrů (p=0,09; 95% CI: : -7,1, 43,0;
metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr 23 metrů, 95% CI; -2,4, 47,8) a u pacientů užívajících samotný
tadalafil 40 mg (n=37). to bylo 39 metrů (p<0,01); 95% CI: : 13,0, 66,0; metoda dle Hodges-Lehmana)
(průměr 44 metrů, 95% CI; 19m7, 69,0).
Podíly pacientů se zlepšením funkční třídy dle WHO v 16. týdnu byly podobné pro tadalafil 40 mg i
pro skupinu placeba (23% vs. 21%). Výskyt klinického zhoršení stavu v 16. týdnu byl nižší u pacientů
s tadalafilem 40 mg (5%, 4 ze 79 pacientů) oproti skupině placeba (16%, 13 z 82 pacientů). Změny ve
skóre dušnosti dle Borga byly v obou skupinách placeba i tadalafilu 40 mg malé a nevýznamné.

Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let s
DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě
zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil
0,6 mg/kg nebo placebo. U tadalafilu nebyla prokázána účinnost na zpomalení snížení pohyblivosti,
měřené pomocí primárního cíle vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená
metodou nejmenších čtverců (LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem v
porovnání s -64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem
0,6 mg/kg (p = 0,538). Navíc nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této
studii. Celkově byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem
tadalafilu a s nežádoucími příhodami (AE) očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává
kortikosteroidy.
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby erektilní
dysfunkce (informace o použití u dětí viz bod 4.2).