XILTESS - souhrn údajů a příbalový leták
Tabulka obsahu pro lék Xiltess
Generikum: rivaroxabanÚčinná látka: rivaroxaban
ATC skupina: B01AF01 - rivaroxaban
Obsah účinných látek: 10MG, 15MG, 2,5MG, 20MG
Balení: Blistr
Stránka 1 z Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Xiltess 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg rivaroxabanu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
Kulatá bikonvexní hnědá potahovaná tableta s označením E844 na jedné straně a bez označení na
druhé straně o průměru přibližně 9,1 mm.
Dospělí
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk ≥75 let,
diabetes mellitus, předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující HŽT a PE u
dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).
18 let a s tělesnou hmotností více než 50 kg po nejméně 5 dnech počáteční parenterální antikoagulační
léčby.
Dávkování
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých
Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.
Léčba přípravkem Xiltess by měla pokračovat dlouhodobě za předpokladu, že přínos prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolie převáží riziko krvácení (viz bod 4.4).
Pokud dojde k vynechání dávky, pacient by měl okamžitě užít přípravek Xiltess a pokračovat
následující den v doporučeném dávkování jednou denně. Dávka nemá být zdvojnásobena během téhož
dne, aby byla nahrazena vynechaná dávka.
Léčba HŽT, léčba PE a prevence recidivující HŽT a PE u dospělých
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní HŽT nebo PE je 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří
Stránka 2 z týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence HŽT a PE.
Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s HŽT nebo PE provokovanou
významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým chirurgickým zákrokem nebo
úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou HŽT nebo PE nesouvisející
s významnými přechodnými rizikovými faktory, s neprovokovanou HŽT nebo PE nebo recidivující
HŽT nebo PE v anamnéze.
Je-li indikována prodloužená prevence recidivující HŽT a PE (po dokončení alespoň 6 měsíců léčby
HŽT nebo PE), doporučená dávka je 10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující
HŽT nebo PE pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u
těch, u nichž se rozvinula recidivující HŽT nebo PE v době prodloužené prevence užíváním přípravku
Xiltess 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání přípravku Xiltess 20 mg jednou denně.
Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení (viz bod 4.4).
Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující HŽT a PE
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
HŽT a PE
Po dokončení alespoň
měsíců léčby HŽT nebo
PE
10 mg jednou denně nebo
20 mg jednou denně
10 mg nebo 20 mg
Na podporu změny dávky z 15 mg na 20 mg po 21. dni je k dispozici první 4týdenní balení
rivaroxabanu pro léčbu HŽT/PE pro zahájení léčby (prodávané pod různými obchodními názvy).
Pokud dojde k vynechání dávky během léčebné fáze 15 mg dvakrát denně (1.-21. den), má pacient užít
přípravek Xiltess co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg přípravku Xiltess denně. V tomto
případě mohou být užity dvě 15mg tablety najednou. Pacient má pokračovat s pravidelným užíváním
dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.
Pokud dojde k vynechání dávky během léčebné fáze jednou denně, má pacient užít přípravek Xiltess
co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující den podle doporučení. Dávka nemá být
zdvojnásobena během téhož dne, aby se nahradila vynechaná dávka.
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u dětí a dospívajících
Léčba přípravkem Xiltess u dětí a dospívajících mladších 18 let by měla být zahájena po alespoň
dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby (viz bod 5.1).
Dávka pro děti a dospívající se vypočítá na základě tělesné hmotnosti.
- Tělesná hmotnost 50 kg nebo více:
doporučuje se dávka 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Toto je maximální denní dávka.
- Tělesná hmotnost od 30 do 50 kg:
doporučuje se dávka 15 mg rivaroxabanu jednou denně. Toto je maximální denní dávka.
- U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg viz Souhrn údajů o přípravku granulí pro
přípravu perorální suspenze obsahující rivaroxaban.
Tělesnou hmotnost dítěte je třeba sledovat a dávku pravidelně přehodnocovat, aby se udržela výše
terapeutické dávky. Úprava dávky by měla být provedena pouze na základě změn tělesné hmotnosti.
Léčba u dětí a dospívajících má pokračovat alespoň 3 měsíce. Pokud je to klinicky nezbytné, může být
léčba prodloužena až na 12 měsíců. U dětí nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly
snížení dávky po 6 měsících léčby. Po 3 měsících je třeba na individuální bázi vyhodnotit poměr
přínos/riziko pokračování léčby a vzít přitom v úvahu riziko recidivující trombózy oproti riziku
potenciálního krvácení.
Stránka 3 z Pokud se dávka vynechá, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve po tomto zjištění, avšak pouze
v tentýž den. Pokud to není možné, pacient má dávku vynechat a pokračovat následující plánovanou
dávkou. Pacient nemá užít dvě dávky, aby nahradil vynechanou dávku.
Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Xiltess
- Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace:
VKA je třeba vysadit a léčbu přípravkem Xiltess zahájit při hodnotě mezinárodního
normalizovaného poměru (INR) ≤3,0.
- Léčba HŽT, PE a prevence recidivy u dospělých a léčba žilního tromboembolismu a prevence
recidivy u pediatrických pacientů:
léčbu VKA je třeba vysadit a léčbu přípravkem Xiltess zahájit při hodnotě INR ≤2,5.
Při převodu pacientů z VKA na přípravek Xiltess, budou po užití přípravku Xiltess hodnoty INR
falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity přípravku Xiltess validní, a proto
nemá být používán (viz bod 4.5).
Převod z přípravku Xiltess na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Xiltess na VKA existuje možnost neadekvátní antikoagulace. Během
jakéhokoli převodu na jiná antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuální adekvátní antikoagulace.
Je třeba uvést, že přípravek Xiltess může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Xiltess na VKA mají být tito antagonisté podáváni
současně, dokud není hodnota INR ≥2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu má být použito
standardní úvodní dávkování VKA s následným dávkováním těchto antagonistů na základě testování
INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Xiltess, tak VKA, nemá být prováděno testování
INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou přípravku Xiltess. Jakmile je
přípravek Xiltess vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po
poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).
48 hodin po první dávce VKA. Po 2 dnech současného podávání je třeba stanovit hodnotu INR před
další plánovanou dávkou přípravku Xiltess. Doporučuje se, aby současné podávání přípravku Xiltess a
VKA pokračovalo do doby, než INR dosáhne hodnoty ≥2,0. Jakmile bude přípravek Xiltess vysazen,
lze INR spolehlivě vyhodnotit 24 hodin po poslední dávce (viz výše a bod 4.5).
Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Xiltess
U dospělých a pediatrických pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání
parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Xiltess v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím,
než má dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární
hepariny) nebo v čase vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní
nefrakciovaný heparin).
Převod z přípravku Xiltess na parenterální antikoagulancia
Ukončete užívání přípravku Xiltess a podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v čase, kdy
má být užita další dávka přípravku Xiltess.
Speciální populace
Porucha funkce ledvin
Dospělí:
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
15-29 ml/min) signalizují, že u této populace pacientů jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu
významně zvýšeny. Přípravek Xiltess je proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití se
nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo závažnou (clearance
kreatininu 15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin platí následující doporučení pro dávkování:
Stránka 4 z
- Pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní je doporučené dávkování 15 mg jednou denně (viz bod 5.2).
- Pro léčbu HŽT, léčbu PE a prevenci recidivující HŽT a PE: pacienti mají být léčeni dávkou
15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg
jednou denně, je třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně,
pokud u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro
použití dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických
podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).
Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.
Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
50-80 ml/min), (viz bod 5.2).
50-80 ml/min/1,73 m2): na základě údajů u dospělých a omezených údajů u pediatrických
pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
- Děti a dospívající se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace
<50 ml/min/1,73 m2): Přípravek Xiltess se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici žádné
klinické údaje (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Přípravek Xiltess je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater, která je spojena
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2). U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné
klinické údaje.
Starší pacienti
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)
Tělesná hmotnost
U dospělých dávky bez úprav (viz bod 5.2)
U pediatrických pacientů je dávka určena na základě tělesné hmotnosti.
Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)
Pacienti podstupující kardioverzi
Léčba přípravkem Xiltess může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž stav
vyžaduje provedení kardioverze.
U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií (TEE) řízenou kardioverzi, kteří nebyli
předem léčeni antikoagulancii, má být léčba přípravkem Xiltess zahájena nejméně 4 hodiny před
kardioverzí, aby byla zajištěna odpovídající antikoagulace (viz body 5.1 a 5.2). Před provedením
kardioverze je třeba u všech pacientů získat potvrzení, že pacient užíval přípravek Xiltess, jak bylo
předepsáno. Při rozhodování o zahájení a délce léčby je třeba vzít v úvahu zavedené doporučené
pokyny pro antikoagulační léčbu u pacientů podstupujících kardioverzi.
Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI (perkutánní koronární intervenci)
s implantací stentu
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI
s implantací stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg rivaroxabanu
jednou denně (nebo 10 mg rivaroxabanu jednou denně u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce ledvin [clearance kreatininu 30-49 ml/min]) současně s inhibitorem P2Y12 po dobu nejvýše
12 měsíců (viz body 4.4 a 5.1).
Stránka 5 z
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní stanovena. Žádné
jiné údaje nejsou k dispozici. Z toho důvodu se přípravek nedoporučuje k použití u dětí mladších
18 let v jiné indikaci, než je léčba VTE a prevence recidivy VTE.
Způsob podání
Dospělí
Perorální podání.
Tablety přípravku Xiltess 20 mg se mají užívat s jídlem (viz bod 5.2).
Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Xiltess těsně před
užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Po podání
rozdrcené potahované tablety přípravku Xiltess 15 mg nebo 20 mg musí být dávka okamžitě
následována jídlem.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).
Děti a dospívající s tělesnou hmotností více než 50 kg
Přípravek Xiltess je určen k perorálnímu podání. Pacienty je třeba poučit, aby tabletu spolkli vcelku a
zapili ji tekutinou. Musí se také užívat s jídlem (viz bod 5.2). Tablety se mají užívat v intervalu
přibližně 24 hodin.
Pokud pacient dávku okamžitě vyplivne nebo do 30 minut po jejím podání zvrací, je třeba podat
novou dávku. Jestliže však pacient zvrací více než 30 minut po užití dávky, nová dávka se podávat
nemá a další dávku má pacient užít, jak bylo předepsáno.
Tablety se nesmí dělit s cílem podat pacientovi jen část dávky obsažené v tabletě.
Rozdrcení tablet
Pro pacienty, kteří nemohou spolknout celou tabletu, je třeba použít granule pro přípravu perorální
suspenze obsahující rivaroxaban.
Pokud perorální suspenze není dostupná ihned, kdy jsou předepsány dávky 15 mg nebo 20 mg
rivaroxabanu, lze je podat rozdrcením 15mg nebo 20mg tablety a jejím smícháním s vodou nebo
jablečným pyré bezprostředně před použitím a perorálním podáním.
Rozdrcená tableta může být podána nazogastrickou nebo žaludeční sondou (viz body 5.2 a 6.6).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní klinicky významné krvácení.
Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality
v míše nebo mozku.
Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux,
atd.), orálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.), se nedoporučuje,
s výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2), nebo když
je podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru (viz bod 4.5).
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně
pacientů s cirhózou s klasifikací Child Pugh B a C (viz bod 5.2).
Stránka 6 z
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.
Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Xiltess mají být pečlivě
sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika
krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Xiltess je třeba přerušit (viz bod 4.9).
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení
včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě
adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci
okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu.
U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto
pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých
komplikací a anémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.
Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).
bod 5.1). Před léčbou a během léčby rivaroxabanem je třeba pečlivě vyhodnocovat riziko krvácení.
Porucha funkce ledvin
U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) mohou být
plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke
zvýšenému riziku krvácení. Přípravek Xiltess je u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno
používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min (viz body
4.2 a 5.2).
Přípravek Xiltess musí být používán s opatrností u pacientů s renálním poškozením, kteří současně
užívají jiné léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě (viz bod 4.5).
Přípravek Xiltess se nedoporučuje u dětí a dospívajících se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace ˂50 ml/min/1,73 m2), protože nejsou k dispozici žádné
klinické údaje.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Xiltess se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými
antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteáz
HIV (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory současně obou systémů CYP3A4 a
P-gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu
(v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5). U dětí
podstupujících souběžnou systémovou léčbu silnými inhibitory jak CYP3A4, tak P-gp nejsou
k dispozici žádné klinické údaje (viz bod 4.5).
Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
Stránka 7 z srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová a
inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové
gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).
Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik, se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a
gastroesofageální refluxní choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze
Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním
nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci.
Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným
rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem.
U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatetrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly
hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
přípravkem Xiltess se u těchto pacientů nedoporučuje.
Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u
pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta
2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.
Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny
pacientů jsou omezené (viz body 4.2 a 5.1). U pacientů s cévní mozkovou příhodou/tranzitorní
ischemickou atakou (TIA) v anamnéze nejsou k dispozici žádné údaje.
Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní
embolektomii
Přípravek Xiltess se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu u
pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit
trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto
klinické situace stanovena.
Spinální/epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální / epidurální
punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací riziko
vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou
paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci,
Stránka 8 z nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit
provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo
slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické
potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží
potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii nebo u pacientů, kterým bude podána
antikoagulační léčba v rámci tromboprofylaxe. S použitím 20 mg rivaroxabanu v těchto situacích
nejsou klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
(spinální nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Avšak přesný čas, kdy je
u každého pacienta antikoagulační účinek dostatečně nízký, není znám, a tuto skutečnost je třeba
zvážit s ohledem na naléhavost diagnostického postupu.
Pro odstranění epidurálního katétru a na základě obecných farmakokinetických charakteristik by po
posledním podání rivaroxabanu měl uplynout alespoň dvojnásobek poločasu, tj. alespoň 18 hodin u
mladých dospělých pacientů a 26 hodin u starších pacientů (viz bod 5.2). Další dávka rivaroxabanu se
nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru. Pokud dojde k traumatické punkci, podávání
rivaroxabanu se odloží o 24 hodin. O načasování zavedení nebo odstranění neuroaxiálního katetru u
dětí užívajících rivaroxaban nejsou k dispozici žádné údaje. V těchto případech je třeba rivaroxaban
vysadit a zvážit krátkodobě působící parenterální antikoagulancia.
Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být přípravek Xiltess 20 mg vysazen
minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře možné. Pokud není možné
výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na neodkladnost zákroku.
Léčba přípravkem Xiltess má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku
co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo
odpovídající hemostázy (viz bod 5.2).
Starší pacienti
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).
Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod
4.8). Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce
se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby.
Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření,
intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo jakýchkoli jiných příznaků přecitlivělosti ve spojení
s lézemi sliznice.
Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Údaje o níže uvedených interakcích byly zjištěny
u dospělých; u pediatrické populace je třeba vzít v úvahu upozornění v bodě 4.4.
Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6násobnému / 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a
1,7násobnému / 1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením
farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku
Xiltess nedoporučuje u pacientů užívajících současně systémově azolová antimykotika, jako je
Stránka 9 z ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky
jsou silnými inhibitory obou systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz bod 4.4).
Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4,
nebo P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin
(500 mg dvakrát denně), který je považován za silného inhibitora CYP3A4 a středně silného inhibitora
P-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax.
Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).
Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje
1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin vedlo podávání erythromycinu (500 mg třikrát denně)
k 1,8násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání
s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl
erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu
v Cmax ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu
poškození (viz bod 4.4).
Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl
k 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).
Vzhledem k omezeným dostupným klinickým údajům, které jsou dostupné o dronedaronu, je třeba se
vyhnout současnému podávání s rivaroxabanem.
Antikoagulancia
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky
testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).
NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky
relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby
krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují
riziko krvácení (viz bod 4.4).
SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u
všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.
Stránka 10 z Warfarin
Konverze pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo
z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) vedla ke zvýšení protrombinového času/INR
(Neoplastin) více než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hladiny INR až 12), zatímco účinky
na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byly aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze konverze, mohou být
použity testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly ovlivněny warfarinem.
Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu odráží všechny testy (včetně PT, aPTT, inhibice aktivity
faktoru Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu, může být použito
měření INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je
v tento okamžik minimálně ovlivněný rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.
Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést
ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.
Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy).
Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).
Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u těhotných žen stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení
a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Xiltess kontraindikován v těhotenství (viz
bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.
Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u kojících žen stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Proto je podávání přípravku Xiltess
během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
ukončit/přerušit léčbu.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).
Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté), (viz bod 4.8).
Pacienti, kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají řídit vozidla a obsluhovat stroje.
Stránka 11 z
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz tabulka 1).
Celkem bylo 69608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a
412 pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze III.
Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní dávka Maximální
délka léčby
Prevence žilního tromboembolismu (VTE)
u dospělých pacientů podstupujících
elektivní operativní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
6097 10 mg 39 dnů
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
3997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a
plicní embolie (PE) a prevence jejich
recidivy
6790 Den 1-21: 30 mg
Den 22 a dále: 20 mg
Po minimálně
měsících: 10 mg nebo
20 mg
21 měsíc
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve věku do
méně než 18 let po zahájení standardní
antikoagulační léčby
329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u dospělých
s HŽT léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně
12 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
7750 20 mg 41 měsíc
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po akutním koronárním syndromu
AKS
10225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo s ASA plus
klopidogrel nebo
tiklopidin
31 měsíc
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
18244 5 mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
47 měsíců
3256** 5 mg podávaných
společně s ASA
42 měsíce
* Pacienti exponovaní minimálně jedné dávce rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD
Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (viz bod
4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“), (tabulka 2). Nejčastěji hlášeným
krvácením byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).
Stránka 12 z
Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III
Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u
dospělých pacientů podstupujících elektivní
náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů 12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní
embolie a prevence jejich recidivy 23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve věku do
méně než 18 let po zahájení standardní
antikoagulační léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové
embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků
0,15 na
100 pacientoroků**
8,38 na
100 pacientoroků#
0,74 na
100 pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody
krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při
sběru nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.
Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům
je shrnutý v tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace (MedDRA) a podle frekvence výskytu.
Četnosti jsou definovány takto:
velmi časté (≥1/10)
časté (≥1/100 až <1/10)
méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
vzácné (≥1/10000 až <1/1000)
velmi vzácné (<1/10000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii
fáze III
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Stránka 13 z Anémie (včetně
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu
trombocytů)A,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Alergická reakce,
alergická
dermatitida,
angioedém a
alergický edém
Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického
šoku
Poruchy nervového systému
Závratě, bolesti
hlavy
Cerebrální a
intrakraniální
krvácení, synkopa
Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení
do spojivek)
Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza
Gastrointestinální poruchy
Krvácení z dásní,
krvácení
z gastrointestinální
ho traktu (včetně
rektálního
krvácení),
gastrointestinální a
abdominální
bolest, dyspepsie,
nausea, zácpaA,
průjem, zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Stránka 14 z Zvýšení
transamináz
Porucha jater,
zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka, zvýšení
hladiny
konjugovaného
bilirubinu
(s přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
cholestáza,
hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
méně častých
případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní
a podkožní
krvácení
Kopřivka Stevens-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální
nekrolýza, DRESS
syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom
sekundárně po
krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (včetně
hematurie a
menorhagieB),
poškození ledvin
(včetně zvýšení
hladin kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální
selhání/akutní
renální selhání
vzniklé sekundárně
po krvácení natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie (včetně
únavy a tělesné
slabosti)
Pocit indispozice
(včetně malátnosti)
Lokalizovaný
edémA
Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační
krvácení (včetně
pooperační anémie
a krvácení z rány),
kontuze, sekrece
z ranA
Cévní
pseudoaneurysmaC
Stránka 15 z A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů, kteří podstoupili
chirurgickou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako
velmi časté u žen do 55 let
C: pozorováno méně často u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním
koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke
shromažďování nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií
nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným
následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně možného fatálního
zakončení) se mohou různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.„Léčba krvácení“). V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání
s léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a
genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a
anémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může
laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení a
kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení může být zvýšeno u některých
skupin pacientů, například osob s těžkou arteriální hypertenzí neupravenou léčbou, a/nebo souběžnou
léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být
zesíleno a/nebo prodlouženo.
Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy
nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku
anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest na hrudníku nebo angina
pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost
krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.
aktivním přípravkem kontrolovaných studií fáze II a jedné otevřené, aktivním přípravkem
kontrolované studie fáze III, jichž se účastnili pediatričtí pacienti ve věku od narození do méně než
18 let. Zjištění týkající se bezpečnosti byla u rivaroxabanu a srovnávacího přípravku ve skupinách
s různým pediatrickým věkem zpravidla podobná. Celkově byl bezpečnostní profil u 412 dětí a
dospívajících léčených rivaroxabanem podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělé
populace a konzistentní napříč věkovými podskupinami, i když toto hodnocení bylo omezeno nízkým
počtem pacientů.
U pediatrických pacientů byly bolest hlavy (velmi častá, 16,7 %), horečka (velmi častá, 11,7 %),
epistaxe (velmi častá, 11,2 %), zvracení (velmi časté, 10,7 %), tachykardie (častá, 1,5 %), zvýšená
hladina bilirubinu (častá, 1,5 %) a zvýšená hladina konjugovaného bilirubinu (méně častá, 0,7 %)
hlášeny ve srovnání s dospělými častěji. Stejně jako u dospělé populace byla u 6,6 % (časté)
dospívajících ženského pohlaví po menarché pozorována menorhagie. Trombocytopenie, pozorovaná
u dospělé populace po uvedení přípravku na trh, byla v pediatrických klinických studiích častá (4,%). Nežádoucí účinky byly u pediatrických pacientů převážně mírné až středně závažné.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Stránka 16 z Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
U dospělých byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování
má být pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí
(viz odstavec „Léčba krvácení“). U dětí jsou k dispozici jen omezené údaje. Z důvodu omezené
absorpce se u dospělých očekává efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické
hladiny v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších, u dětí však
nejsou ve vztahu k vyšším než terapeutickým dávkám k dispozici žádné údaje.
Pro dospělé je k dispozici specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický
účinek rivaroxabanu, ta však nebyla ověřena u dětí (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.
Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má u dospělých
biologický poločas asi 5 až 13 hodin. Biologický poločas u dětí, odhadovaný pomocí modelu
populační analýzy farmakokinetiky (popPK), je kratší (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle
závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako
je mechanická komprese (např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly
krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo
čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového
komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní
faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti
s použitím těchto léčivých přípravků u dospělých a u dětí užívajících rivaroxaban. Doporučení je též
podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba
zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba
konzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
dospělých užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a
neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. U dětí užívajících rivaroxaban
nejsou s použitím těchto látek žádné zkušenosti. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti
s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem
k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa,
ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.
Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými
Stránka 17 z koncentracemi (hodnota R je 0,98), pokud je pro test použit Neoplastin. Jiné reagenty mohou přinést
jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný
poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty.
U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě HŽT a PE a k prevenci jejich recidivy se v 5/95 percentilu
hodnoty PT (Neoplastin) za 2-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly
v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a od 15 do 30 s pro dávku 20 mg
rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu pohybovaly od 14 do 24 s pro
dávku 15 mg dvakrát denně (8-16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro dávku 20 mg jednou denně
(18-30 hodin po požití). U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci
cévní mozkové příhody a systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za
1-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro
dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce ledvin léčených dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší hodnoty (16-36 hodin po požití) se
v 5/95 percentilu pohybovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně
závažnou poruchou funkce ledvin léčených 15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně
o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundy pozorovanými u 4faktorového
PCC. Naproti tomu, 3faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na reverzní změny generace
endogenního trombinu než 4faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).
vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-Xa a plazmatickou
koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické koncentraci
se mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-Xa vyšší nebo nižší. Během klinické
léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li to však klinicky
indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem anti-Xa v μg/l
(viz tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací rivaroxabanu
pozorovaných u dětí). Je-li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí použit test
anti-Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro příhody související
s účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.
Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu
30-49 ml/min) nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí
2,0 až 3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíc.
34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik
třídy III, včetně amiodaronu.
V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace „per
protocol“ (dle protokolu) v období sledování „on treatment“ (po dobu léčby), se cévní mozková
příhoda nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a u
241 pacienta na warfarinu (2,16 % za rok), (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; p<0,001 pro non-inferioritu).
Stránka 18 z Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový parametr vyskytl
u 269 pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42 % za rok), (HR
0,88; 95% CI, 0,74-1,03; p<0,001 pro non-inferioritu; p=0,117 pro superioritu). Výsledky
sekundárních cílových ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0)
v průměru 55 % doby (median 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se
nelišil napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých
kvartilech (p=0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik (HR) rivaroxaban
versus warfarin 0,74 (95% CI, 0,49-1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz tabulka 5).
Table 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF
Studovaná populace ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně u
pacientů se středně
závažnou poruchou
funkce ledvin)
Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný na
cílovou hladinu INR
2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)
Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
HR (95% CI)
hodnota p
Cévní mozková příhoda
a systémová
embolizace
nepostihující CNS
(2,12)
(2,42)
0.(0,74-1,03)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
(4,51)
(4,81)
0,(0,84-1,05)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a
infarkt myokardu
(5,24)
(5,65)
0,(0,83-1,03)
0,Cévní mozková příhoda 253 (1,99) 281 (2,22)
0.(0,76-1,07)
0,Systémová embolizace
nepostihující CNS
(0,16)
(0,21)
0,(0,42-1,32)
0,Infarkt myokardu 130 (1,02) 142 (1,11)
0.(0,72-1,16)
0,
Table 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF
Studovaná populace Pacienti s nevalvulární fibrilací síní a)
Stránka 19 z Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně u pacientů
se středně závažnou
poruchou funkce ledvin)
Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný
na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)
Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
HR (95% CI)
hodnota p, test pro
superioritu
Závažné a méně
závažné klinicky
významné příhody
krvácení
(14,91)
(14.52)
1,03
(0,96-1,11)
0,Závažné příhody
krvácení
(3,60)
(3,45)
1.04
(0,90-1,20)
0,Úmrtí v důsledku
krvácení*
(0,24)
(0,48)
0,50
(0,31-0,79)
0,Krvácení do
kritického orgánu*
(0,82)
(1,18)
0,69
(0,53-0,91)
0,Intrakraniální
krvácení*
(0,49)
(0,74)
0,67
(0,47-0,93)
0,Pokles hemoglobinu* 305 (2,77) 254 (2,26)
1,22
(1,03-1,44)
0,Transfúze 2 nebo více
jednotek erytrocytů
nebo plné krve*
(1,65)
(1,32)
1,25
(1.01-1,55)
0,Méně závažné
klinicky významné
krvácivé příhody
(11,80)
(11,37)
1,04
(0,96-1,13)
0,Úmrtí z jakékoli
příčiny
(1,87)
(2,21)
0,85
(0,70-1,02)
0,a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu
léčby)
* Nominálně významné
Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných
ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6785 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické
praxi. Průměrné CHADS2 a HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS
v porovnání s průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt
závažného krvácení činil 2,1 na 100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na
100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková
příhoda nebo systémová embolie byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků.
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.
Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením
cílů (X-VERT) byla provedena u 1504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo
Stránka 20 z předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban
s adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod.
Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dnů léčby) nebo konvenční kardioverze
(nejméně tři týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka,
systémová embolie mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u
(0,5 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n=978) a u 5 (1,0 %) pacientů léčených VKA (n=492; RR
0,5; CI 0,15-1,73; modifikovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se
vyskytl u 6 (0,6 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n=988) a u 4 (0,8 %) pacientů léčených VKA
(n=499), (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; safety populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou
účinnost a bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.
Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2124 pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena 15 mg rivaroxabanu jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30-49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát
denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. 75 mg klopidogrelu [nebo alternativní inhibitor
P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž
následoval rivaroxaban 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) jednou
denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu
1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.
Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %),
117 (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95% CI
0,47-0,76; p<0,001, a HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundární parametr (kompozit
kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %),
36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů
s rivaroxabanem vykazoval významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání
s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.
Léčba HŽT, PE a prevence recidivující HŽT a PE
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní HŽT a PE a prevenci jejich recidivy.
Více než 12800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíc.
Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3449 pacientů s akutní HŽT v léčbě HŽT a prevenci
recidivující HŽT a PE (pacienti, kteří měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni).
Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3týdenní léčbě akutní HŽT byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát denně. Poté
následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4832 pacientů s akutní PE v léčbě PE a v prevenci recidivující
HŽT a PE. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR (≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení
hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.
Stránka 21 z
Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1197 pacientů s HŽT nebo PE v prevenci recidivující
HŽT a PE. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců
léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban
20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.
Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující HŽT nebo fatální či nefatální PE.
Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující HŽT, nefatální PE a
mortality ze všech příčin.
Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3396 pacientů s potvrzenou symptomatickou HŽT a/nebo
PE, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální PE nebo nefatální
symptomatické recidivující HŽT nebo PE. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek
antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na
individuálním datu randomizace (medián 351 den). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban
10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující HŽT nebo fatální či nefatální PE.
Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/VKA
v primárním parametru účinnosti (p<0,0001 (test non-inferiority); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,(test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná
krvácivá příhoda) byl hlášen s HR 0,67 ((95% CI: 0,47-0,95) s nominální hodnotou p=0,027) ve
prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro
průměrnou dobu léčby 189 dnů a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba
v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního
tromboembolismu (p=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu byl HR rivaroxabanu oproti
warfarinu 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl
podobný v obou léčebných skupinách.
Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 14 (0,8 %) 28 (1,6 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza 1 (0,1 %) Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 6 (0,3 %)
Stránka 22 z Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení 139 (8,1 %) 138 (8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg
jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním VKA
* p<0,0001 (non-inferiorita k stanovenému HR 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,(superiorita)
Ve studii Einstein PE (viz tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/VKA
v primárním parametru účinnosti (p=0,0026 (test non-inferiority); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Předem
definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl
hlášen s HR 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), s nominální hodnotou p=0,275). Hodnoty INR byly uvnitř
terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dnů a 57 %, 62 % a 65 %
doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný
vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a
incidencí recidivujícího žilného tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším
tertilu bylo HR rivaroxaban oproti warfarinu 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve
skupině léčené enoxaparinem/VKA (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního
ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412))
než ve skupině enoxaparin/VKA (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).
Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie a hluboká žilní trombóza 0 2 (<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení 249 (10,3 %) 274 (11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním VKA
* p<0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému HR 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)
Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 8).
Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Stránka 23 z Einstein PE
Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 43 (1,0 %) 38 (0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 32 (0,8 %) 45 (1,1 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie a hluboká žilní trombóza 1 (< 0,1 %) 2 (< 0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
15 (0,4 %) 13 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení 388 (9,4 %) 412 (10,0 %)
Závažné krvácivé příhody 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním
VKA
* p<0.0001 (non-inferiorita k predefinovanému HR 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)
Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s HR 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominální hodnota p=0,0244).
Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou denně ve srovnání s placebem.
Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1197 pacientů, u nichž byla podávána
léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
nebo 12 měsíců
n=Placebo
nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 2 (0,3 %) 13 (2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 5 (0,8 %) 31 (5,2 %)
Stránka 24 z Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 1 (0,2 %)
Závažné krvácivé příhody 4 (0,7 %) 0 (0,0 %)
Klinicky významné méně závažné
krvácení 32 (5,4 %) 7 (1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p<0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087-0,393)
Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených přípravkem rivaroxabanem
20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.
Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u
3396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
n=Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
n=ASA 100 mg
jednou denně
n=Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily] 349 [189-362] dnů 353 [190-362] dnů 350 [186-362] dnů
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
Fatální plicní embolie/ úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %) 0 (0,0 %) 2 (0,2 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %)
Závažné krvácivé příhody 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení 30 (2,7 %) 22 (2,0 %) 20 (1,8 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus nebo
závažné krvácení (čistý
klinický přínos)
23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,26 (0,14-0,47)
Stránka 25 z + Rivaroxaban 20 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27-0,71),
p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18-0,55),
p<0,0001 (nominální hodnota)
Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi.
Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly u
rivaroxabanu 0,7 %, 1,4 % a 0,5 % v uvedeném pořadí. Ve vstupních charakteristikách pacientů byly
rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a poruchy funkce ledvin. Přestože byla pro
úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená analýza stratifikovaná dle propensity
skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající
rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu
ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.
pacientů
V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí
s potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na
základě tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici
rivaroxabanu, jež byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).
Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂18 let)
s potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂12 let, 69 dětí
ve věku 2 roky až ˂6 let a 54 děti ve věku ˂2 roky.
Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE;
90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem), trombóza mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem,
43/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HŽT a PE (non-
CVC-VTE; 171/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem). Nejčastější prezentací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až ˂18 let
non-CVC-VTE (211 dětí, 76,4 %), ve věkové kategorii 6 až ˂12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂6 let
(35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a ve věkové kategorii ˂2 roky pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve
skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku <6 měsíců. 22 pacientů
s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se
srovnávacím přípravkem).
U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími,
tak přechodnými rizikovými faktory.
Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dnů a byli
randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné
hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období studie
trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s CVC-VTE ve věku ˂2 roky). Na konci hlavního léčebného období
studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu, pokud to
bylo klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní podle
uvážení zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku ˂2 roky
Stránka 26 z po dobu až 3 měsíců).
Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem
bezpečnosti pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení
(clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti
centrálně posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti
zachycují tabulky 11 a 12 uvedené níže.
Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného
méně závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3 %) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze
162 (1,9 %) pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický
recidivující VTE plus závažná krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování
zobrazovacího vyšetření byla zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů
podstupujících léčbu rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem.
Tato zjištění byla mezi věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související
s léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí ve skupině s rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině
se srovnávacím přípravkem.
Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období
Příhoda Rivaroxaban n=335* Srovnávací přípravek n=165*
Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) (1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(3,0 %, 95% CI
1,2 %-6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE
+ asymptomatické zhoršení při opakování
zobrazení
(1,5 %, 95% CI
0,6 %-3,4 %)
(3,6 %, 95% CI
1,6 %-7,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení + žádná změna při
opakování zobrazení
(6,3 %, 95% CI
4,0 %-9,2 %)
(11,5 %, 95% CI
7,3 %-17,4 %)
Normalizace při opakování zobrazení (38,2 %, 95% CI
33,0 %-43,5 %)
(26,1 %, 95% CI
19,8 %-33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
závažné krvácení (čistý klinický přínos)
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(4,2 %, 95% CI
2,0 %-8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie (0,3 %, 95% CI
0,0 %-1,6 %)
(0,6 %, 95% CI
0,0 %-3,1 %)
* FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti
Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban
n=329*
Srovnávací
přípravek
n=162* Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné
méně závažné krvácení (primární výsledek
bezpečnosti)
(3,0 %, 95% CI
1,6 %-5,5 %)
(1,9 %, 95% CI
0,5 %-5,3 %)
Stránka 27 z Závažné krvácení
(0,0 %, 95% CI
0,0 %-1,1 %)
(1,2 %, 95% CI
0,2 %-4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
* SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla
podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku
Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace
s VTE a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl
subjektů s výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.
Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů
s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dnů. Randomizováno
bylo 59 pacientů k užívání 20 mg rivaroxabanu (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.
K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve
skupině s warfarinem.
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u
všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2)
Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Užívání při
jídle neovlivňuje při 2,5mg a 10mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní
absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban 15 mg a 20 mg se má
užívat s jídlem (viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u 10mg, 15mg a 20mg tablet rivaroxabanu prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve
vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou (CV%) v rozmezí
od 30 % do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se
mělo zabránit, protože může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) referenčního léčivého přípravku obsahujícího 20 mg
Stránka 28 z rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety vmíchané do jablečného pyré nebo
suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou stravou byla v porovnání
s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému
farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše
aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.
konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo
granulí pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální
suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK
údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není
známa. U zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní biologické
dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem. Tablety přípravku
Xiltess 20 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 %-95 %, přičemž hlavní část se
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.
Nejsou k dispozici žádné PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss
odhadovaná na základě populačního modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂18 let) po perorálním
podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná
hodnota činí 113 l u subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg.
Biotransformace a eliminace
U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami
přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi
10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační
poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K eliminaci
rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním
poločasem 11-13 hodin u starších osob.
po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního
PK modelu u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné
hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou
hmotností 82,8 kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě
populačního PK modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes
přibližně 3 h u dětí ve věku 2 roky až 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-˂2 roky a 1,6 h u dětí ve
věku méně než 0,5 roku.
Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a
farmakodynamice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
Stránka 29 z rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.
Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5krát vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.
Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (<50 kg nebo >120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na
plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.
U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.
Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani
Číňanů.
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u
japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.
Porucha funkce jater
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší
změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2násobný nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky
byly téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se
středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byla průměrná AUC rivaroxabanu významně
zvýšena 2,3krát v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6krát. Tito
pacienti měli současně sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně
závažnou poruchou funkce jater. O farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou
k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6krát; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1krát. Pacienti se
středně závažnou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a PK/PD vztah mezi koncentrací
a PT měl tak strmější průběh.
Přípravek Xiltess je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child Pugh B a C (viz bod 4.3).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Porucha funkce ledvin
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu
50-80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu
15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny
1,4, 1,5 resp. 1,6krát. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob
s lehkou, střední a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se
zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0krát; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,a 2,4krát. O použití u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min. U pacientů s clearance
kreatininu 15-29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností (viz bod 4.4).
U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň
glomerulární filtrace ˂50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Farmakokinetické údaje u pacientů
Stránka 30 z U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní HŽT byl geometrický průměr
koncentrace (90% interval předpovědi) 2-4 hodiny a přibližně 24 hodin po podání dávky (zhruba
představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) 215 (22-535) a (6-239) μg/l.
U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali
dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu
odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.
Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické
koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku
Časové
intervaly
jednou
denně n 12-<18 let n 6-<12 let
po
2,5-4 h 241,(105-484) 229,(91,5–777)
po
20-24 h 20,(5,69-66,5) 15,(3,42-45,5)
dvakrát
denně n 6-<12 let n 2-<6 let n 0,5-<2 roky
po
2,5-4 h 145,(46,0-343) 171,(70,7-438) 2 n.c.
po
10–16 h 26,(7,99-94,9) 22,(0,25-127) 10,(n.c.-n.c.)
třikrát
denně n 2-<6 let n Narození-<2 roky n 0,5-<2 roky n Narození-<0,5 roku
po
0,5–3 h 164,(108-283) 111,(22,9-320) 114,(22,9-346) 108,(19,2-320)
po
7–8 h 33,(18,7-99,7) 18,(10,1-36,5) 21,(10,5-65,6) 16,(1,03-33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly pro účely
výpočtu statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 ug/1).
Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika
konečnými cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou
koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly
údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily
v závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka
hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studiích fáze II a III byly v souladu
s údaji získanými u zdravých jedinců.
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
Stránka 31 z Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
(např. hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla
pozorována embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráta, opožděná nebo progredující
osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt běžných malformací a také
placentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky.
Rivaroxaban byl hodnocen u juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po
narození. Během tohoto hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních
krvácení. U specifických cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.
6.1 Seznam pomocných látek
mikrokrystalická celulosa
sodná sůl kroskarmelosy
hyprolosa
natrium-lauryl-sulfát,
magnesium-stearát,
koloidní bezvodý oxid křemičitý.
Potah tablety:
hypromelosa (E464)
makrogol 3350 (E1521)
mastek (E553b)
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě a jablečném pyré po dobu až 4 hodin.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
28, 98 nebo 100 potahovaných tablet v OPA/Al/PVC//Al blistru, krabička.
Stránka 32 z Jeden blistr obsahuje 10 nebo 14 potahovaných tablet v závislosti na velikosti balení.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Rozdrcení tablet
Tablety přípravku Xiltess lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou
nebo gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku.
Sondu je pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování
léčivé látky, je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože může způsobit
sníženou absorpci, a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg
tablety rivaroxabanu je nutné po dávce okamžitě aplikovat enterální výživu.
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
16/299/21-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. 1. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 1.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Xiltess 20 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg rivaroxabanu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Kulatá bikonvexní hnědá potahovaná tableta s označením E844 na jedné straně a bez označení na
druhé straně o průměru přibližně 9,1 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělí
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk ≥75 let,
diabetes mellitus, předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující HŽT a PE u
dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Léčba žilního tromboembolismu (VTE) a prevence recidivy VTE u dětí a dospívajících mladších18 let a s tělesnou hmotností více než 50 kg po nejméně 5 dnech počáteční parenterální antikoagulační
léčby.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých
Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.
Léčba přípravkem Xiltess by měla pokračovat dlouhodobě za předpokladu, že přínos prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolie převáží riziko krvácení (viz bod 4.4).
Pokud dojde k vynechání dávky, pacient by měl okamžitě užít přípravek Xiltess a pokračovat
následující den v doporučeném dávkování jednou denně. Dávka nemá být zdvojnásobena během téhož
dne, aby byla nahrazena vynechaná dávka.
Léčba HŽT, léčba PE a prevence recidivující HŽT a PE u dospělých
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní HŽT nebo PE je 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří
Stránka 2 z týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence HŽT a PE.
Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s HŽT nebo PE provokovanou
významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým chirurgickým zákrokem nebo
úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou HŽT nebo PE nesouvisející
s významnými přechodnými rizikovými faktory, s neprovokovanou HŽT nebo PE nebo recidivující
HŽT nebo PE v anamnéze.
Je-li indikována prodloužená prevence recidivující HŽT a PE (po dokončení alespoň 6 měsíců léčby
HŽT nebo PE), doporučená dávka je 10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující
HŽT nebo PE pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u
těch, u nichž se rozvinula recidivující HŽT nebo PE v době prodloužené prevence užíváním přípravku
Xiltess 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání přípravku Xiltess 20 mg jednou denně.
Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení (viz bod 4.4).
Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující HŽT a PE
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
HŽT a PE
Po dokončení alespoň
měsíců léčby HŽT nebo
PE
10 mg jednou denně nebo
20 mg jednou denně
10 mg nebo 20 mg
Na podporu změny dávky z 15 mg na 20 mg po 21. dni je k dispozici první 4týdenní balení
rivaroxabanu pro léčbu HŽT/PE pro zahájení léčby (prodávané pod různými obchodními názvy).
Pokud dojde k vynechání dávky během léčebné fáze 15 mg dvakrát denně (1.-21. den), má pacient užít
přípravek Xiltess co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg přípravku Xiltess denně. V tomto
případě mohou být užity dvě 15mg tablety najednou. Pacient má pokračovat s pravidelným užíváním
dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.
Pokud dojde k vynechání dávky během léčebné fáze jednou denně, má pacient užít přípravek Xiltess
co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující den podle doporučení. Dávka nemá být
zdvojnásobena během téhož dne, aby se nahradila vynechaná dávka.
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u dětí a dospívajících
Léčba přípravkem Xiltess u dětí a dospívajících mladších 18 let by měla být zahájena po alespoň
dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby (viz bod 5.1).
Dávka pro děti a dospívající se vypočítá na základě tělesné hmotnosti.
- Tělesná hmotnost 50 kg nebo více:
doporučuje se dávka 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Toto je maximální denní dávka.
- Tělesná hmotnost od 30 do 50 kg:
doporučuje se dávka 15 mg rivaroxabanu jednou denně. Toto je maximální denní dávka.
- U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg viz Souhrn údajů o přípravku granulí pro
přípravu perorální suspenze obsahující rivaroxaban.
Tělesnou hmotnost dítěte je třeba sledovat a dávku pravidelně přehodnocovat, aby se udržela výše
terapeutické dávky. Úprava dávky by měla být provedena pouze na základě změn tělesné hmotnosti.
Léčba u dětí a dospívajících má pokračovat alespoň 3 měsíce. Pokud je to klinicky nezbytné, může být
léčba prodloužena až na 12 měsíců. U dětí nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly
snížení dávky po 6 měsících léčby. Po 3 měsících je třeba na individuální bázi vyhodnotit poměr
přínos/riziko pokračování léčby a vzít přitom v úvahu riziko recidivující trombózy oproti riziku
potenciálního krvácení.
Stránka 3 z Pokud se dávka vynechá, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve po tomto zjištění, avšak pouze
v tentýž den. Pokud to není možné, pacient má dávku vynechat a pokračovat následující plánovanou
dávkou. Pacient nemá užít dvě dávky, aby nahradil vynechanou dávku.
Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Xiltess
- Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace:
VKA je třeba vysadit a léčbu přípravkem Xiltess zahájit při hodnotě mezinárodního
normalizovaného poměru (INR) ≤3,0.
- Léčba HŽT, PE a prevence recidivy u dospělých a léčba žilního tromboembolismu a prevence
recidivy u pediatrických pacientů:
léčbu VKA je třeba vysadit a léčbu přípravkem Xiltess zahájit při hodnotě INR ≤2,5.
Při převodu pacientů z VKA na přípravek Xiltess, budou po užití přípravku Xiltess hodnoty INR
falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity přípravku Xiltess validní, a proto
nemá být používán (viz bod 4.5).
Převod z přípravku Xiltess na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Xiltess na VKA existuje možnost neadekvátní antikoagulace. Během
jakéhokoli převodu na jiná antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuální adekvátní antikoagulace.
Je třeba uvést, že přípravek Xiltess může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Xiltess na VKA mají být tito antagonisté podáváni
současně, dokud není hodnota INR ≥2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu má být použito
standardní úvodní dávkování VKA s následným dávkováním těchto antagonistů na základě testování
INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Xiltess, tak VKA, nemá být prováděno testování
INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou přípravku Xiltess. Jakmile je
přípravek Xiltess vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po
poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).
Pediatrická populace:
Je nutné, aby děti převáděné z přípravku Xiltess na VKA pokračovaly v užívání přípravku Xiltess ještě48 hodin po první dávce VKA. Po 2 dnech současného podávání je třeba stanovit hodnotu INR před
další plánovanou dávkou přípravku Xiltess. Doporučuje se, aby současné podávání přípravku Xiltess a
VKA pokračovalo do doby, než INR dosáhne hodnoty ≥2,0. Jakmile bude přípravek Xiltess vysazen,
lze INR spolehlivě vyhodnotit 24 hodin po poslední dávce (viz výše a bod 4.5).
Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Xiltess
U dospělých a pediatrických pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání
parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Xiltess v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím,
než má dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární
hepariny) nebo v čase vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní
nefrakciovaný heparin).
Převod z přípravku Xiltess na parenterální antikoagulancia
Ukončete užívání přípravku Xiltess a podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v čase, kdy
má být užita další dávka přípravku Xiltess.
Speciální populace
Porucha funkce ledvin
Dospělí:
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
15-29 ml/min) signalizují, že u této populace pacientů jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu
významně zvýšeny. Přípravek Xiltess je proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití se
nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo závažnou (clearance
kreatininu 15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin platí následující doporučení pro dávkování:
Stránka 4 z
- Pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní je doporučené dávkování 15 mg jednou denně (viz bod 5.2).
- Pro léčbu HŽT, léčbu PE a prevenci recidivující HŽT a PE: pacienti mají být léčeni dávkou
15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg
jednou denně, je třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně,
pokud u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro
použití dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických
podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).
Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.
Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
50-80 ml/min), (viz bod 5.2).
Pediatrická populace:
- Děti a dospívající s mírnou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace50-80 ml/min/1,73 m2): na základě údajů u dospělých a omezených údajů u pediatrických
pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
- Děti a dospívající se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace
<50 ml/min/1,73 m2): Přípravek Xiltess se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici žádné
klinické údaje (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Přípravek Xiltess je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater, která je spojena
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2). U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné
klinické údaje.
Starší pacienti
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)
Tělesná hmotnost
U dospělých dávky bez úprav (viz bod 5.2)
U pediatrických pacientů je dávka určena na základě tělesné hmotnosti.
Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)
Pacienti podstupující kardioverzi
Léčba přípravkem Xiltess může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž stav
vyžaduje provedení kardioverze.
U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií (TEE) řízenou kardioverzi, kteří nebyli
předem léčeni antikoagulancii, má být léčba přípravkem Xiltess zahájena nejméně 4 hodiny před
kardioverzí, aby byla zajištěna odpovídající antikoagulace (viz body 5.1 a 5.2). Před provedením
kardioverze je třeba u všech pacientů získat potvrzení, že pacient užíval přípravek Xiltess, jak bylo
předepsáno. Při rozhodování o zahájení a délce léčby je třeba vzít v úvahu zavedené doporučené
pokyny pro antikoagulační léčbu u pacientů podstupujících kardioverzi.
Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI (perkutánní koronární intervenci)
s implantací stentu
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI
s implantací stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg rivaroxabanu
jednou denně (nebo 10 mg rivaroxabanu jednou denně u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce ledvin [clearance kreatininu 30-49 ml/min]) současně s inhibitorem P2Y12 po dobu nejvýše
12 měsíců (viz body 4.4 a 5.1).
Stránka 5 z
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku 0 až <18 let nebyla v indikaci prevence cévnímozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní stanovena. Žádné
jiné údaje nejsou k dispozici. Z toho důvodu se přípravek nedoporučuje k použití u dětí mladších
18 let v jiné indikaci, než je léčba VTE a prevence recidivy VTE.
Způsob podání
Dospělí
Perorální podání.
Tablety přípravku Xiltess 20 mg se mají užívat s jídlem (viz bod 5.2).
Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Xiltess těsně před
užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Po podání
rozdrcené potahované tablety přípravku Xiltess 15 mg nebo 20 mg musí být dávka okamžitě
následována jídlem.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).
Děti a dospívající s tělesnou hmotností více než 50 kg
Přípravek Xiltess je určen k perorálnímu podání. Pacienty je třeba poučit, aby tabletu spolkli vcelku a
zapili ji tekutinou. Musí se také užívat s jídlem (viz bod 5.2). Tablety se mají užívat v intervalu
přibližně 24 hodin.
Pokud pacient dávku okamžitě vyplivne nebo do 30 minut po jejím podání zvrací, je třeba podat
novou dávku. Jestliže však pacient zvrací více než 30 minut po užití dávky, nová dávka se podávat
nemá a další dávku má pacient užít, jak bylo předepsáno.
Tablety se nesmí dělit s cílem podat pacientovi jen část dávky obsažené v tabletě.
Rozdrcení tablet
Pro pacienty, kteří nemohou spolknout celou tabletu, je třeba použít granule pro přípravu perorální
suspenze obsahující rivaroxaban.
Pokud perorální suspenze není dostupná ihned, kdy jsou předepsány dávky 15 mg nebo 20 mg
rivaroxabanu, lze je podat rozdrcením 15mg nebo 20mg tablety a jejím smícháním s vodou nebo
jablečným pyré bezprostředně před použitím a perorálním podáním.
Rozdrcená tableta může být podána nazogastrickou nebo žaludeční sondou (viz body 5.2 a 6.6).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní klinicky významné krvácení.
Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality
v míše nebo mozku.
Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux,
atd.), orálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.), se nedoporučuje,
s výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2), nebo když
je podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru (viz bod 4.5).
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně
pacientů s cirhózou s klasifikací Child Pugh B a C (viz bod 5.2).
Stránka 6 z
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.
Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Xiltess mají být pečlivě
sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika
krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Xiltess je třeba přerušit (viz bod 4.9).
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení
včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě
adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci
okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu.
U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto
pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých
komplikací a anémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.
Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).
Pediatrická populace
Existují jen omezené údaje o dětech s trombózou mozkových žil a splavů, které mají infekci CNS (vizbod 5.1). Před léčbou a během léčby rivaroxabanem je třeba pečlivě vyhodnocovat riziko krvácení.
Porucha funkce ledvin
U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) mohou být
plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke
zvýšenému riziku krvácení. Přípravek Xiltess je u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno
používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min (viz body
4.2 a 5.2).
Přípravek Xiltess musí být používán s opatrností u pacientů s renálním poškozením, kteří současně
užívají jiné léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě (viz bod 4.5).
Přípravek Xiltess se nedoporučuje u dětí a dospívajících se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace ˂50 ml/min/1,73 m2), protože nejsou k dispozici žádné
klinické údaje.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Xiltess se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými
antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteáz
HIV (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory současně obou systémů CYP3A4 a
P-gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu
(v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5). U dětí
podstupujících souběžnou systémovou léčbu silnými inhibitory jak CYP3A4, tak P-gp nejsou
k dispozici žádné klinické údaje (viz bod 4.5).
Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
Stránka 7 z srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová a
inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové
gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).
Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik, se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a
gastroesofageální refluxní choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze
Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním
nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci.
Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným
rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem.
U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatetrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly
hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
přípravkem Xiltess se u těchto pacientů nedoporučuje.
Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u
pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta
2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.
Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny
pacientů jsou omezené (viz body 4.2 a 5.1). U pacientů s cévní mozkovou příhodou/tranzitorní
ischemickou atakou (TIA) v anamnéze nejsou k dispozici žádné údaje.
Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní
embolektomii
Přípravek Xiltess se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu u
pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit
trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto
klinické situace stanovena.
Spinální/epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální / epidurální
punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací riziko
vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou
paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci,
Stránka 8 z nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit
provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo
slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické
potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží
potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii nebo u pacientů, kterým bude podána
antikoagulační léčba v rámci tromboprofylaxe. S použitím 20 mg rivaroxabanu v těchto situacích
nejsou klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
(spinální nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Avšak přesný čas, kdy je
u každého pacienta antikoagulační účinek dostatečně nízký, není znám, a tuto skutečnost je třeba
zvážit s ohledem na naléhavost diagnostického postupu.
Pro odstranění epidurálního katétru a na základě obecných farmakokinetických charakteristik by po
posledním podání rivaroxabanu měl uplynout alespoň dvojnásobek poločasu, tj. alespoň 18 hodin u
mladých dospělých pacientů a 26 hodin u starších pacientů (viz bod 5.2). Další dávka rivaroxabanu se
nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru. Pokud dojde k traumatické punkci, podávání
rivaroxabanu se odloží o 24 hodin. O načasování zavedení nebo odstranění neuroaxiálního katetru u
dětí užívajících rivaroxaban nejsou k dispozici žádné údaje. V těchto případech je třeba rivaroxaban
vysadit a zvážit krátkodobě působící parenterální antikoagulancia.
Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být přípravek Xiltess 20 mg vysazen
minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře možné. Pokud není možné
výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na neodkladnost zákroku.
Léčba přípravkem Xiltess má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku
co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo
odpovídající hemostázy (viz bod 5.2).
Starší pacienti
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).
Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod
4.8). Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce
se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby.
Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření,
intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo jakýchkoli jiných příznaků přecitlivělosti ve spojení
s lézemi sliznice.
Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Údaje o níže uvedených interakcích byly zjištěny
u dospělých; u pediatrické populace je třeba vzít v úvahu upozornění v bodě 4.4.
Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6násobnému / 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a
1,7násobnému / 1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením
farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku
Xiltess nedoporučuje u pacientů užívajících současně systémově azolová antimykotika, jako je
Stránka 9 z ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky
jsou silnými inhibitory obou systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz bod 4.4).
Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4,
nebo P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin
(500 mg dvakrát denně), který je považován za silného inhibitora CYP3A4 a středně silného inhibitora
P-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax.
Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).
Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje
1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin vedlo podávání erythromycinu (500 mg třikrát denně)
k 1,8násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání
s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl
erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu
v Cmax ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu
poškození (viz bod 4.4).
Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl
k 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).
Vzhledem k omezeným dostupným klinickým údajům, které jsou dostupné o dronedaronu, je třeba se
vyhnout současnému podávání s rivaroxabanem.
Antikoagulancia
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky
testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).
NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky
relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby
krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují
riziko krvácení (viz bod 4.4).
SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u
všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.
Stránka 10 z Warfarin
Konverze pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo
z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) vedla ke zvýšení protrombinového času/INR
(Neoplastin) více než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hladiny INR až 12), zatímco účinky
na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byly aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze konverze, mohou být
použity testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly ovlivněny warfarinem.
Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu odráží všechny testy (včetně PT, aPTT, inhibice aktivity
faktoru Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu, může být použito
měření INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je
v tento okamžik minimálně ovlivněný rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.
Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést
ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.
Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy).
Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u těhotných žen stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení
a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Xiltess kontraindikován v těhotenství (viz
bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.
Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u kojících žen stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Proto je podávání přípravku Xiltess
během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
ukončit/přerušit léčbu.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté), (viz bod 4.8).
Pacienti, kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají řídit vozidla a obsluhovat stroje.
Stránka 11 z
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz tabulka 1).
Celkem bylo 69608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a
412 pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze III.
Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní dávka Maximální
délka léčby
Prevence žilního tromboembolismu (VTE)
u dospělých pacientů podstupujících
elektivní operativní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
6097 10 mg 39 dnů
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
3997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a
plicní embolie (PE) a prevence jejich
recidivy
6790 Den 1-21: 30 mg
Den 22 a dále: 20 mg
Po minimálně
měsících: 10 mg nebo
20 mg
21 měsíc
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve věku do
méně než 18 let po zahájení standardní
antikoagulační léčby
329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u dospělých
s HŽT léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně
12 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
7750 20 mg 41 měsíc
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po akutním koronárním syndromu
AKS
10225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo s ASA plus
klopidogrel nebo
tiklopidin
31 měsíc
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
18244 5 mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
47 měsíců
3256** 5 mg podávaných
společně s ASA
42 měsíce
* Pacienti exponovaní minimálně jedné dávce rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD
Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (viz bod
4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“), (tabulka 2). Nejčastěji hlášeným
krvácením byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).
Stránka 12 z
Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III
Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u
dospělých pacientů podstupujících elektivní
náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů 12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní
embolie a prevence jejich recidivy 23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve věku do
méně než 18 let po zahájení standardní
antikoagulační léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové
embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků
0,15 na
100 pacientoroků**
8,38 na
100 pacientoroků#
0,74 na
100 pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody
krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při
sběru nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.
Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům
je shrnutý v tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace (MedDRA) a podle frekvence výskytu.
Četnosti jsou definovány takto:
velmi časté (≥1/10)
časté (≥1/100 až <1/10)
méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
vzácné (≥1/10000 až <1/1000)
velmi vzácné (<1/10000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii
fáze III
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Stránka 13 z Anémie (včetně
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu
trombocytů)A,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Alergická reakce,
alergická
dermatitida,
angioedém a
alergický edém
Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického
šoku
Poruchy nervového systému
Závratě, bolesti
hlavy
Cerebrální a
intrakraniální
krvácení, synkopa
Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení
do spojivek)
Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza
Gastrointestinální poruchy
Krvácení z dásní,
krvácení
z gastrointestinální
ho traktu (včetně
rektálního
krvácení),
gastrointestinální a
abdominální
bolest, dyspepsie,
nausea, zácpaA,
průjem, zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Stránka 14 z Zvýšení
transamináz
Porucha jater,
zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka, zvýšení
hladiny
konjugovaného
bilirubinu
(s přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
cholestáza,
hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
méně častých
případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní
a podkožní
krvácení
Kopřivka Stevens-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální
nekrolýza, DRESS
syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom
sekundárně po
krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (včetně
hematurie a
menorhagieB),
poškození ledvin
(včetně zvýšení
hladin kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální
selhání/akutní
renální selhání
vzniklé sekundárně
po krvácení natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie (včetně
únavy a tělesné
slabosti)
Pocit indispozice
(včetně malátnosti)
Lokalizovaný
edémA
Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační
krvácení (včetně
pooperační anémie
a krvácení z rány),
kontuze, sekrece
z ranA
Cévní
pseudoaneurysmaC
Stránka 15 z A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů, kteří podstoupili
chirurgickou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako
velmi časté u žen do 55 let
C: pozorováno méně často u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním
koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke
shromažďování nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií
nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným
následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně možného fatálního
zakončení) se mohou různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.„Léčba krvácení“). V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání
s léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a
genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a
anémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může
laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení a
kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení může být zvýšeno u některých
skupin pacientů, například osob s těžkou arteriální hypertenzí neupravenou léčbou, a/nebo souběžnou
léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být
zesíleno a/nebo prodlouženo.
Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy
nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku
anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest na hrudníku nebo angina
pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost
krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.
Pediatrická populace
Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících vychází z údajů o bezpečnosti ze dvou otevřených,aktivním přípravkem kontrolovaných studií fáze II a jedné otevřené, aktivním přípravkem
kontrolované studie fáze III, jichž se účastnili pediatričtí pacienti ve věku od narození do méně než
18 let. Zjištění týkající se bezpečnosti byla u rivaroxabanu a srovnávacího přípravku ve skupinách
s různým pediatrickým věkem zpravidla podobná. Celkově byl bezpečnostní profil u 412 dětí a
dospívajících léčených rivaroxabanem podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělé
populace a konzistentní napříč věkovými podskupinami, i když toto hodnocení bylo omezeno nízkým
počtem pacientů.
U pediatrických pacientů byly bolest hlavy (velmi častá, 16,7 %), horečka (velmi častá, 11,7 %),
epistaxe (velmi častá, 11,2 %), zvracení (velmi časté, 10,7 %), tachykardie (častá, 1,5 %), zvýšená
hladina bilirubinu (častá, 1,5 %) a zvýšená hladina konjugovaného bilirubinu (méně častá, 0,7 %)
hlášeny ve srovnání s dospělými častěji. Stejně jako u dospělé populace byla u 6,6 % (časté)
dospívajících ženského pohlaví po menarché pozorována menorhagie. Trombocytopenie, pozorovaná
u dospělé populace po uvedení přípravku na trh, byla v pediatrických klinických studiích častá (4,%). Nežádoucí účinky byly u pediatrických pacientů převážně mírné až středně závažné.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Stránka 16 z Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
U dospělých byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování
má být pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí
(viz odstavec „Léčba krvácení“). U dětí jsou k dispozici jen omezené údaje. Z důvodu omezené
absorpce se u dospělých očekává efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické
hladiny v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších, u dětí však
nejsou ve vztahu k vyšším než terapeutickým dávkám k dispozici žádné údaje.
Pro dospělé je k dispozici specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický
účinek rivaroxabanu, ta však nebyla ověřena u dětí (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.
Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má u dospělých
biologický poločas asi 5 až 13 hodin. Biologický poločas u dětí, odhadovaný pomocí modelu
populační analýzy farmakokinetiky (popPK), je kratší (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle
závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako
je mechanická komprese (např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly
krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo
čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového
komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní
faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti
s použitím těchto léčivých přípravků u dospělých a u dětí užívajících rivaroxaban. Doporučení je též
podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba
zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba
konzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
dospělých užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a
neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. U dětí užívajících rivaroxaban
nejsou s použitím těchto látek žádné zkušenosti. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti
s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem
k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa,
ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.
Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými
Stránka 17 z koncentracemi (hodnota R je 0,98), pokud je pro test použit Neoplastin. Jiné reagenty mohou přinést
jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný
poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty.
U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě HŽT a PE a k prevenci jejich recidivy se v 5/95 percentilu
hodnoty PT (Neoplastin) za 2-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly
v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a od 15 do 30 s pro dávku 20 mg
rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu pohybovaly od 14 do 24 s pro
dávku 15 mg dvakrát denně (8-16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro dávku 20 mg jednou denně
(18-30 hodin po požití). U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci
cévní mozkové příhody a systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za
1-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro
dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce ledvin léčených dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší hodnoty (16-36 hodin po požití) se
v 5/95 percentilu pohybovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně
závažnou poruchou funkce ledvin léčených 15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně
o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundy pozorovanými u 4faktorového
PCC. Naproti tomu, 3faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na reverzní změny generace
endogenního trombinu než 4faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu anti-Xa (s kalibrovaným kvantitativním testem)vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-Xa a plazmatickou
koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické koncentraci
se mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-Xa vyšší nebo nižší. Během klinické
léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li to však klinicky
indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem anti-Xa v μg/l
(viz tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací rivaroxabanu
pozorovaných u dětí). Je-li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí použit test
anti-Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro příhody související
s účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.
Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu
30-49 ml/min) nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí
2,0 až 3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíc.
34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik
třídy III, včetně amiodaronu.
V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace „per
protocol“ (dle protokolu) v období sledování „on treatment“ (po dobu léčby), se cévní mozková
příhoda nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a u
241 pacienta na warfarinu (2,16 % za rok), (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; p<0,001 pro non-inferioritu).
Stránka 18 z Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový parametr vyskytl
u 269 pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42 % za rok), (HR
0,88; 95% CI, 0,74-1,03; p<0,001 pro non-inferioritu; p=0,117 pro superioritu). Výsledky
sekundárních cílových ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0)
v průměru 55 % doby (median 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se
nelišil napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých
kvartilech (p=0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik (HR) rivaroxaban
versus warfarin 0,74 (95% CI, 0,49-1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz tabulka 5).
Table 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF
Studovaná populace ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně u
pacientů se středně
závažnou poruchou
funkce ledvin)
Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný na
cílovou hladinu INR
2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)
Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
HR (95% CI)
hodnota p
Cévní mozková příhoda
a systémová
embolizace
nepostihující CNS
(2,12)
(2,42)
0.(0,74-1,03)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
(4,51)
(4,81)
0,(0,84-1,05)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a
infarkt myokardu
(5,24)
(5,65)
0,(0,83-1,03)
0,Cévní mozková příhoda 253 (1,99) 281 (2,22)
0.(0,76-1,07)
0,Systémová embolizace
nepostihující CNS
(0,16)
(0,21)
0,(0,42-1,32)
0,Infarkt myokardu 130 (1,02) 142 (1,11)
0.(0,72-1,16)
0,
Table 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF
Studovaná populace Pacienti s nevalvulární fibrilací síní a)
Stránka 19 z Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně u pacientů
se středně závažnou
poruchou funkce ledvin)
Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný
na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)
Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
HR (95% CI)
hodnota p, test pro
superioritu
Závažné a méně
závažné klinicky
významné příhody
krvácení
(14,91)
(14.52)
1,03
(0,96-1,11)
0,Závažné příhody
krvácení
(3,60)
(3,45)
1.04
(0,90-1,20)
0,Úmrtí v důsledku
krvácení*
(0,24)
(0,48)
0,50
(0,31-0,79)
0,Krvácení do
kritického orgánu*
(0,82)
(1,18)
0,69
(0,53-0,91)
0,Intrakraniální
krvácení*
(0,49)
(0,74)
0,67
(0,47-0,93)
0,Pokles hemoglobinu* 305 (2,77) 254 (2,26)
1,22
(1,03-1,44)
0,Transfúze 2 nebo více
jednotek erytrocytů
nebo plné krve*
(1,65)
(1,32)
1,25
(1.01-1,55)
0,Méně závažné
klinicky významné
krvácivé příhody
(11,80)
(11,37)
1,04
(0,96-1,13)
0,Úmrtí z jakékoli
příčiny
(1,87)
(2,21)
0,85
(0,70-1,02)
0,a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu
léčby)
* Nominálně významné
Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných
ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6785 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické
praxi. Průměrné CHADS2 a HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS
v porovnání s průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt
závažného krvácení činil 2,1 na 100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na
100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková
příhoda nebo systémová embolie byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků.
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.
Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením
cílů (X-VERT) byla provedena u 1504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo
Stránka 20 z předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban
s adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod.
Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dnů léčby) nebo konvenční kardioverze
(nejméně tři týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka,
systémová embolie mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u
(0,5 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n=978) a u 5 (1,0 %) pacientů léčených VKA (n=492; RR
0,5; CI 0,15-1,73; modifikovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se
vyskytl u 6 (0,6 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n=988) a u 4 (0,8 %) pacientů léčených VKA
(n=499), (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; safety populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou
účinnost a bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.
Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2124 pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena 15 mg rivaroxabanu jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30-49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát
denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. 75 mg klopidogrelu [nebo alternativní inhibitor
P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž
následoval rivaroxaban 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) jednou
denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu
1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.
Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %),
117 (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95% CI
0,47-0,76; p<0,001, a HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundární parametr (kompozit
kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %),
36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů
s rivaroxabanem vykazoval významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání
s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.
Léčba HŽT, PE a prevence recidivující HŽT a PE
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní HŽT a PE a prevenci jejich recidivy.
Více než 12800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíc.
Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3449 pacientů s akutní HŽT v léčbě HŽT a prevenci
recidivující HŽT a PE (pacienti, kteří měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni).
Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3týdenní léčbě akutní HŽT byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát denně. Poté
následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4832 pacientů s akutní PE v léčbě PE a v prevenci recidivující
HŽT a PE. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR (≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení
hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.
Stránka 21 z
Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1197 pacientů s HŽT nebo PE v prevenci recidivující
HŽT a PE. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců
léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban
20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.
Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující HŽT nebo fatální či nefatální PE.
Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující HŽT, nefatální PE a
mortality ze všech příčin.
Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3396 pacientů s potvrzenou symptomatickou HŽT a/nebo
PE, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální PE nebo nefatální
symptomatické recidivující HŽT nebo PE. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek
antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na
individuálním datu randomizace (medián 351 den). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban
10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující HŽT nebo fatální či nefatální PE.
Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/VKA
v primárním parametru účinnosti (p<0,0001 (test non-inferiority); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,(test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná
krvácivá příhoda) byl hlášen s HR 0,67 ((95% CI: 0,47-0,95) s nominální hodnotou p=0,027) ve
prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro
průměrnou dobu léčby 189 dnů a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba
v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního
tromboembolismu (p=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu byl HR rivaroxabanu oproti
warfarinu 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl
podobný v obou léčebných skupinách.
Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 14 (0,8 %) 28 (1,6 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza 1 (0,1 %) Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 6 (0,3 %)
Stránka 22 z Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení 139 (8,1 %) 138 (8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg
jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním VKA
* p<0,0001 (non-inferiorita k stanovenému HR 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,(superiorita)
Ve studii Einstein PE (viz tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/VKA
v primárním parametru účinnosti (p=0,0026 (test non-inferiority); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Předem
definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl
hlášen s HR 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), s nominální hodnotou p=0,275). Hodnoty INR byly uvnitř
terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dnů a 57 %, 62 % a 65 %
doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný
vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a
incidencí recidivujícího žilného tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším
tertilu bylo HR rivaroxaban oproti warfarinu 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve
skupině léčené enoxaparinem/VKA (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního
ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412))
než ve skupině enoxaparin/VKA (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).
Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie a hluboká žilní trombóza 0 2 (<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení 249 (10,3 %) 274 (11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním VKA
* p<0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému HR 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)
Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 8).
Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Stránka 23 z Einstein PE
Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 43 (1,0 %) 38 (0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 32 (0,8 %) 45 (1,1 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie a hluboká žilní trombóza 1 (< 0,1 %) 2 (< 0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
15 (0,4 %) 13 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení 388 (9,4 %) 412 (10,0 %)
Závažné krvácivé příhody 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním
VKA
* p<0.0001 (non-inferiorita k predefinovanému HR 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)
Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s HR 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominální hodnota p=0,0244).
Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou denně ve srovnání s placebem.
Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1197 pacientů, u nichž byla podávána
léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
nebo 12 měsíců
n=Placebo
nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie 2 (0,3 %) 13 (2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 5 (0,8 %) 31 (5,2 %)
Stránka 24 z Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 1 (0,2 %)
Závažné krvácivé příhody 4 (0,7 %) 0 (0,0 %)
Klinicky významné méně závažné
krvácení 32 (5,4 %) 7 (1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p<0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087-0,393)
Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených přípravkem rivaroxabanem
20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.
Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u
3396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
n=Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
n=ASA 100 mg
jednou denně
n=Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily] 349 [189-362] dnů 353 [190-362] dnů 350 [186-362] dnů
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
Fatální plicní embolie/ úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %) 0 (0,0 %) 2 (0,2 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %)
Závažné krvácivé příhody 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení 30 (2,7 %) 22 (2,0 %) 20 (1,8 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus nebo
závažné krvácení (čistý
klinický přínos)
23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,26 (0,14-0,47)
Stránka 25 z + Rivaroxaban 20 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27-0,71),
p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18-0,55),
p<0,0001 (nominální hodnota)
Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi.
Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly u
rivaroxabanu 0,7 %, 1,4 % a 0,5 % v uvedeném pořadí. Ve vstupních charakteristikách pacientů byly
rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a poruchy funkce ledvin. Přestože byla pro
úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená analýza stratifikovaná dle propensity
skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající
rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu
ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.
Pediatrická populace
Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrickýchpacientů
V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí
s potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na
základě tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici
rivaroxabanu, jež byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).
Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂18 let)
s potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂12 let, 69 dětí
ve věku 2 roky až ˂6 let a 54 děti ve věku ˂2 roky.
Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE;
90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem), trombóza mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem,
43/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HŽT a PE (non-
CVC-VTE; 171/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem). Nejčastější prezentací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až ˂18 let
non-CVC-VTE (211 dětí, 76,4 %), ve věkové kategorii 6 až ˂12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂6 let
(35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a ve věkové kategorii ˂2 roky pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve
skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku <6 měsíců. 22 pacientů
s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se
srovnávacím přípravkem).
U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími,
tak přechodnými rizikovými faktory.
Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dnů a byli
randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné
hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období studie
trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s CVC-VTE ve věku ˂2 roky). Na konci hlavního léčebného období
studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu, pokud to
bylo klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní podle
uvážení zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku ˂2 roky
Stránka 26 z po dobu až 3 měsíců).
Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem
bezpečnosti pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení
(clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti
centrálně posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti
zachycují tabulky 11 a 12 uvedené níže.
Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného
méně závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3 %) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze
162 (1,9 %) pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický
recidivující VTE plus závažná krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování
zobrazovacího vyšetření byla zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů
podstupujících léčbu rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem.
Tato zjištění byla mezi věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související
s léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí ve skupině s rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině
se srovnávacím přípravkem.
Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období
Příhoda Rivaroxaban n=335* Srovnávací přípravek n=165*
Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) (1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(3,0 %, 95% CI
1,2 %-6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE
+ asymptomatické zhoršení při opakování
zobrazení
(1,5 %, 95% CI
0,6 %-3,4 %)
(3,6 %, 95% CI
1,6 %-7,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení + žádná změna při
opakování zobrazení
(6,3 %, 95% CI
4,0 %-9,2 %)
(11,5 %, 95% CI
7,3 %-17,4 %)
Normalizace při opakování zobrazení (38,2 %, 95% CI
33,0 %-43,5 %)
(26,1 %, 95% CI
19,8 %-33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
závažné krvácení (čistý klinický přínos)
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(4,2 %, 95% CI
2,0 %-8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie (0,3 %, 95% CI
0,0 %-1,6 %)
(0,6 %, 95% CI
0,0 %-3,1 %)
* FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti
Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban
n=329*
Srovnávací
přípravek
n=162* Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné
méně závažné krvácení (primární výsledek
bezpečnosti)
(3,0 %, 95% CI
1,6 %-5,5 %)
(1,9 %, 95% CI
0,5 %-5,3 %)
Stránka 27 z Závažné krvácení
(0,0 %, 95% CI
0,0 %-1,1 %)
(1,2 %, 95% CI
0,2 %-4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
* SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla
podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku
Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace
s VTE a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl
subjektů s výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.
Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů
s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dnů. Randomizováno
bylo 59 pacientů k užívání 20 mg rivaroxabanu (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.
K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve
skupině s warfarinem.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studiís referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u
všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2)
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Užívání při
jídle neovlivňuje při 2,5mg a 10mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní
absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban 15 mg a 20 mg se má
užívat s jídlem (viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u 10mg, 15mg a 20mg tablet rivaroxabanu prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve
vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou (CV%) v rozmezí
od 30 % do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se
mělo zabránit, protože může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) referenčního léčivého přípravku obsahujícího 20 mg
Stránka 28 z rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety vmíchané do jablečného pyré nebo
suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou stravou byla v porovnání
s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému
farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše
aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.
Pediatrická populace
Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy čikonzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo
granulí pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální
suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK
údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není
známa. U zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní biologické
dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem. Tablety přípravku
Xiltess 20 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 %-95 %, přičemž hlavní část se
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.
Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné pro děti specifické údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny.Nejsou k dispozici žádné PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss
odhadovaná na základě populačního modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂18 let) po perorálním
podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná
hodnota činí 113 l u subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg.
Biotransformace a eliminace
U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami
přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi
10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační
poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K eliminaci
rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním
poločasem 11-13 hodin u starších osob.
Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti. Nejsou k dispozici žádné PK údajepo intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního
PK modelu u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné
hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou
hmotností 82,8 kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě
populačního PK modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes
přibližně 3 h u dětí ve věku 2 roky až 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-˂2 roky a 1,6 h u dětí ve
věku méně než 0,5 roku.
Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a
farmakodynamice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
Stránka 29 z rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.
Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5krát vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.
Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (<50 kg nebo >120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na
plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.
U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.
Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani
Číňanů.
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u
japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.
Porucha funkce jater
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší
změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2násobný nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky
byly téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se
středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byla průměrná AUC rivaroxabanu významně
zvýšena 2,3krát v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6krát. Tito
pacienti měli současně sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně
závažnou poruchou funkce jater. O farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou
k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6krát; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1krát. Pacienti se
středně závažnou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a PK/PD vztah mezi koncentrací
a PT měl tak strmější průběh.
Přípravek Xiltess je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child Pugh B a C (viz bod 4.3).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Porucha funkce ledvin
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu
50-80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu
15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny
1,4, 1,5 resp. 1,6krát. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob
s lehkou, střední a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se
zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0krát; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,a 2,4krát. O použití u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min. U pacientů s clearance
kreatininu 15-29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností (viz bod 4.4).
U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň
glomerulární filtrace ˂50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Farmakokinetické údaje u pacientů
Stránka 30 z U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní HŽT byl geometrický průměr
koncentrace (90% interval předpovědi) 2-4 hodiny a přibližně 24 hodin po podání dávky (zhruba
představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) 215 (22-535) a (6-239) μg/l.
U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali
dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu
odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.
Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické
koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku
Časové
intervaly
jednou
denně n 12-<18 let n 6-<12 let
po
2,5-4 h 241,(105-484) 229,(91,5–777)
po
20-24 h 20,(5,69-66,5) 15,(3,42-45,5)
dvakrát
denně n 6-<12 let n 2-<6 let n 0,5-<2 roky
po
2,5-4 h 145,(46,0-343) 171,(70,7-438) 2 n.c.
po
10–16 h 26,(7,99-94,9) 22,(0,25-127) 10,(n.c.-n.c.)
třikrát
denně n 2-<6 let n Narození-<2 roky n 0,5-<2 roky n Narození-<0,5 roku
po
0,5–3 h 164,(108-283) 111,(22,9-320) 114,(22,9-346) 108,(19,2-320)
po
7–8 h 33,(18,7-99,7) 18,(10,1-36,5) 21,(10,5-65,6) 16,(1,03-33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly pro účely
výpočtu statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 ug/1).
Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika
konečnými cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou
koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly
údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily
v závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka
hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studiích fáze II a III byly v souladu
s údaji získanými u zdravých jedinců.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévnímozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Stránka 31 z Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
(např. hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla
pozorována embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráta, opožděná nebo progredující
osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt běžných malformací a také
placentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky.
Rivaroxaban byl hodnocen u juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po
narození. Během tohoto hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních
krvácení. U specifických cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
mikrokrystalická celulosa
sodná sůl kroskarmelosy
hyprolosa
natrium-lauryl-sulfát,
magnesium-stearát,
koloidní bezvodý oxid křemičitý.
Potah tablety:
hypromelosa (E464)
makrogol 3350 (E1521)
mastek (E553b)
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě a jablečném pyré po dobu až 4 hodin.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
28, 98 nebo 100 potahovaných tablet v OPA/Al/PVC//Al blistru, krabička.
Stránka 32 z Jeden blistr obsahuje 10 nebo 14 potahovaných tablet v závislosti na velikosti balení.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Rozdrcení tablet
Tablety přípravku Xiltess lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou
nebo gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku.
Sondu je pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování
léčivé látky, je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože může způsobit
sníženou absorpci, a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg
tablety rivaroxabanu je nutné po dávce okamžitě aplikovat enterální výživu.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
16/299/21-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. 1. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 1.
Xiltess Obalová informace
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUKrabička
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Xiltess 15 mg potahované tablety
Xiltess 20 mg potahované tablety
rivaroxaban
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg rivaroxabanu.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg rivaroxabanu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH L
Obalová informace - více
Více o léku Xiltess
Xiltess souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Xiltess
Ostatní nejvíce nakupují
