Agnis combi Bezpečnost (v těhotenství)

Byly provedeny studie na zvířatech v délce až 13 týdnů s kombinací léčivých látek obsažených v přípravku
AGNIS COMBI. Nebyly zjištěny žádné nové projevy toxicity, které by souvisely s kombinací látek.
Následující údaje jsou zjištění ze studií provedených individuálně s vildagliptinem nebo metforminem.

Vildagliptin
Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u člověka založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení
přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do dávky
25 mg/kg u potkanů (5násobek expozice u člověka dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u
člověka) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem a
při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo
časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u potkanů
a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou hmotností
matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti plodů a
změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě pro
matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u člověka) neměly žádný účinek. Studie pre a postnatálního
vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při
dávce ≥150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické aktivity u Fgenerace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg (přibližně
200násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence nádorů
přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla provedena na myších
po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená incidence výskytu mamárních
adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek expozice u člověka) a 100 mg/kg
(16násobek expozice u člověka) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená incidence těchto nádorů u myší
není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro člověka na základě chybějící genotoxicity
vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysokého stupně
systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze. Ty
byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den (přibližně
ekvivalent AUC expozici při dávce 100 mg u člověka) byly pozorovány pouze puchýře, které byly
reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění kůže,
odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami nebyly
zaznamenány při dávkách ≥20 mg/kg/den (přibližně 3násobek AUC při expozici dávce 100 mg u člověka).
Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u
opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.

Metformin
Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.