Agnis combi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik,
ATC kód: A10BD
Mechanismus účinku
Agnis Combi obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby došlo ke
zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem 2. typu: vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů
buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem enzymu
dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní glukózy v
játrech.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci inkretinových
hormonů GLP-1 (glukagon-like-peptid-1, peptid podobný glukagonu 1) a GIP (glukózo-dependentní
inzulinotropní polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních
hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po jídle.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem 50–100 mg
denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA-β
(Homeostasis Model Assessment-β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce beta buněk na
opakované potravinové toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin
nestimuluje sekreci inzulinu ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s
výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin inkretinového
hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě vildagliptinem
pozorován.


Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak i postprandiální glykemii.
Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v
periferních tkáních;
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva.
Metformin, působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na jeho vliv na glykemii. To
bylo u terapeutických dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických
studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů.

Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem mellitem typu 2. Analýza výsledků u
pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
- signifikantní snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem mellitem ve
skupině pacientů s metforminem (29,8 příhod/1000 pacientů za rok) ve srovnání se samotnou dietou
(43,3 příhod/1000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti kombinovaným skupinám léčeným
monoterapií derivátů sulfonylmočoviny nebo inzulinem (40,1 příhod/1000 pacientů a rok),
p=0,0034;
- signifikantní snížení absolutního rizika mortality související s diabetem mellitem: metformin 7,příhod/1000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1000 pacientů a rok, p=0,017;
- signifikantní snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1000 pacientů a
rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti kombinovaným
skupinám léčeným monoterapií deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinu 18,9 příhod/pacientů a rok (p=0,021)
- signifikantní snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1000 pacientů a
rok, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost
Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie
metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dodatečnému statisticky signifikantnímu snížení průměru HbA1c
ve srovnání s placebem (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1 % po dávce
vildagliptinu 100 mg). Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥0,7 % oproti výchozí
hodnotě byl statisticky signifikantně vyšší v obou skupinách léčených vildagliptinem plus metforminem (% a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala metformin plus placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou denně)
u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka: 2020 mg). Průměrné
snížení z výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a -1,0 % při
přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon přidaný k metforminu byl pozorován
průměrný přírůstek tělesné hmotnosti +1,9 kg ve srovnání s +0,3 kg u pacientů, kteří užívali vildagliptin
současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až mg/den - průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu a
-0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 7,3 %. Změna tělesné
hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla
signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou s glimepiridem (16,2 %). V
době hodnocení při ukončení studie (po 2 letech) byl HbA1c v obou léčebných skupinách podobný
výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly ve výskytu hypoglykemií přetrvávaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem (průměrná
denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (dávka metforminu na
začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při kombinaci
vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při přidání gliklazidu k
metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-inferiority (95% CI
-0,11–0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením
tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu s
metforminem (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát
denně) jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů. Vildagliptin/metformin mg/1000 mg dvakrát denně snížily HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně
o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 % z
průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,% byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 318 pacientů
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci s metforminem
(≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem
výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,% z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 449 pacientů
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci se stabilní
dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek), při
současném užívání metforminu (n=276) nebo bez současného užívání metforminu (n=173). Vildagliptin v
kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo placebem
korigované průměrné snížení -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupinách
léčených inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení
HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem
korigované průměrné snížení HbA1c -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,% ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % ve skupině s placebem. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl
pozorován žádný přírůstek tělesné hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl
pozorován úbytek tělesné hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl dostatečně kompenzován
inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo průměrné snížení
hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu statisticky významně větší než
u kombinace placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny
s vildagliptinem (22,9 %) než ve skupině s placebem (22,9 % oproti 29,6 %).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických
studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky (průměrná expozice
50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem
nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr
určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular
Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin



byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní
riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených
vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé
komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání
(HF) definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s
M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem vildagliptin v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetes
mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).