Closderive Bezpečnost (v těhotenství)

centrálně posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti
zachycují tabulky 11 a 12 uvedené níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného
méně závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3%) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze (1,9 %) pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující
VTE plus závažná krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve
skupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla
zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu
rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi
věkovými skupinami zpravidla podobná.
Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí ve skupině s rivaroxabanem a
u 45 (27,8 %) dětí ve skupině se srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období
Příhoda Rivaroxaban n 㴀 
335*
Srovnávací 
přípravek
n 㴀 165* 
Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) (1,2 %, 95% CI
0,4 %ⴀ3,0 %) 
㔀 
(3,0 %, 95% CI
1,2 %ⴀ㘬㘀 %) 
䬀潭灯稀椀琀㨀 匀祭灴漀洀愀琀椀挀毽 recidivující VTE ⬀ 
愀猀祭灴漀洀愀琀椀挀毩 zhoršení při opakování zobrazení
(1,5 %, 95% CI
0,6 %ⴀ3,4 %) 
㘀 
(3,6 %, 95% CI
1,6 %ⴀ㜬㘀 %) 
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + 
asymptomatické zhoršení + žádná změna při
opakování zobrazení
(6,3 %, 95% CI
4,0 %-9,2 %)
(11,5 %, 95% CI
7,3 %-17,4 %)
27
Normalizace při opakování zobrazení ᄁ㠀 
(38,2 %, 95% CI
33,0 %-43,5 %)
⠀(財)ⰱ %, 95% CI
19,8 %-33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + závažné 
krvácení (čistý klinický přínos)
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(4,2 %, 95% CI
2,0 %-8,4 %)
Fatální 渀攀扯 nefatální plicní 攀浢漀汩攀 ㄀ 
(0,3 %, 95% CI
0,0 %-1,6 %)
(0,6 %, 95% CI
0,0 %-3,1 %)
*FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti

Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban n 㴀 
329*
Srovnávací 
přípravek
n 㴀 162* 
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné
méně závažné krvácení (primární výsledek
bezpečnosti) 
㄰ 
(3,0 %, 95% CI
1,6 %ⴀ㔬㔀 %) 
⠀ㄬ㤀 %, 95% CI
0,5 %ⴀ5,3 %) 
Závažné krvácení 　 
⠀〬　 %, 95% CI
0,0 %ⴀㄬ㄀ %) 
(ᄀ) 
⠀ㄬ(ᄀ) %, 95% CI
0,2 %ⴀ4,3 %) 
䩡欀漀氀椀瘀 krvácení související 猀 léčbou ᄀ㤀 (36,2 %) 㐵 ⠀(祝)ⰸ %) 
*SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž
byla podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE
a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů
s výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0-3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K
velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve
skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rivaroxabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
28
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Užívání při
jídle neovlivňuje při 2,5mg a 10mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní
absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban15 mg a 20 mg se má
užívat s jídlem (viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u 10mg, 15mg a 20mg tablet rivaroxabanu prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve
vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 %
do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v
proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části
tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se mělo
zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této
studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace
Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či
konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo
granulí pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální
suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK
údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není
známa. U zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní biologické
dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné pro děti specifické údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny a
žádné PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss odhadovaná na základě
populačního modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂ 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu
závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 113 l u
subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg.

Biotransformace a eliminace
U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami
přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance
asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
29
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K
eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s
terminálním poločasem 11-13 hodin u starších osob.

Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním
podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí
(věkové rozmezí 0 až ˂ 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji
popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností 82,kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě populačního PK
modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u dětí
ve věku 2 roky - 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-˂2 roky a 1,6 h u dětí ve věku méně než 0,5 roku.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a
farmakodynamice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava
dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na
plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.
U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani
Číňanů.
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u
japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.

Jaterní nedostatečnost
Pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve
farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2 x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř
srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se středně
závažnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh B) průměrná AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6 x. Tito pacienti měli
současně sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně závažnou
ledvinovou nedostatečností. O farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou k
dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6 x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1 x. Pacienti se
středně závažnou jaterní nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a PK/PD vztah mezi koncentrací
a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C
(viz bod 4.3).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Ledvinová nedostatečnost
30
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min)
ledvinovou nedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp.
1,6 x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a
těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0 x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4 x. O
použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. U pacientů s clearance
kreatininu 15-29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností (viz bod 4.4).
U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň
glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy (HŽT)
byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2-4 hodiny a přibližně 24 hodin po
podání dávky (zhruba představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu)
215 (22-535) a 32 (6-239) μg/l.

U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali
dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu
odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické
koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku
Časové 
interval
y

MHGQRX
GHQQ

Q 12-< 18 OHW Q 6-< 12 OHW
po
2,5-4 h
171 241,(105-484)
24 229,(91,5-777)

po
20-24 h
151 20,(5,69-66,5)
24 15,(3,42-45,5)

GYDNUiW
GHQQ

Q 6-< 12 OHW Q 2 URN\-< 6 OHW Q  URNX-< URN\

po
2,5-4 h
36 145,(46,0-343)
38 171,(70,7-438)
2 n.c.
po
10-16 h
33 26,(7,99-94,9)
37 22,(0,25-127)
3 10,(n.c.-n.c.)

W
LNUiW
GHQQ

Q 2 URN\-< OHW
Q QDUR]HQt-< URN\
Q  URNX-< URN\
Q 1DUR]HQt-
<  URNX
po
0,5-3 h
164,(108-283)
25 111,(22,9-320)
13 114,(22,9-346)
12 108,(19,2-320)
po 7-8 h 3 33,(18,7-99,7)
23 18,(10,1-36,5)
12 21,(10,5-65,6)
11 16,(1,03-33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly pro
účely výpočtu statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
31
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika
konečnými cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou
koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly
údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v
závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka
hodnot přibližně 3 až
s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studiích fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u
zdravých jedinců.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
(např. hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla
pozorována embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráta, opožděná nebo progredující
osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt běžných malformací a také
placentárních změn.
V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost
potomků, a to v dávkách toxických pro matky.

Rivaroxaban byl hodnocen u juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po
narození. Během tohoto hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních
krvácení.
U specifických cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.