Exjade Bezpečnost (v těhotenství)

Test Četnost
Sérový kreatinin Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky lékové formyPoté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C
v plazmě
Před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky lékové formyPoté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin
pacientů a nízké hladiny draslíku,
fosfátů, hořčíku nebo urátu v krevním
séru, fosfaturie, aminoaciduriePodle potřeby.
Sérové aminotransferázy, bilirubin,
alkalická fosfatáza
Před léčbou.
Každé 2 měsíce během prvního měsíce
léčby.
Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní
vývoj
Před léčbou.
Jednou ročně u pediatrických pacientů.

U pacientů s krátkou očekávanou délkou života syndromyprospěch z léčby přípravkem EXJADE omezen a může být nižší než riziko. Z těchto důvodů není
léčba přípravkem EXJADE u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší četnosti nežádoucích účinků opatrnosti.

Data o dětech s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezená Proto musí být léčba přípravkem EXJADE pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky
a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem EXJADE u silně
železem přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom
skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nejsou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění
U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení
z horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace
gastrointestinálního traktu především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů.
Lékaři i pacienti mají během léčby přípravkem EXJADE zůstat ostražití k výskytu známek a příznaků
gastrointestinálního vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu. V případě podezření na
gastrointestinální vřed nebo krvácení z gastrointestinálního traktu má být přípravek EXJADE vysazen
a musí být okamžitě zahájeny další vyšetření a léčba. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří
užívají EXJADE v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní
antirevmatika antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50 000/mm3
Kožní onemocnění
Během léčby přípravkem EXJADE se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí
spontánně. Je-li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší dávkou
s následným postupným zvyšováním. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno
s kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny těžké, život ohrožující
nebo fatální, nežádoucí kožní reakce epidermální nekrolýzu podezření na těžkou nežádoucí kožní reakci musí být podávání přípravku EXJADE okamžitě
ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku mají být pacienti upozorněni na
možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí anafylaxe a angioedémbod 4.8přiměřenou léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba
deferasiroxem znovu zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku
Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku intervalech dávky nebo přerušení léčby.

Poruchy krve
V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
Většina z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené
s poškozením kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby
má být zváženo u pacientů, u nichž se vyvinula neobjasněná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci pokud se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí se doporučuje dávku snížit nebo podrobněji
sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu soustavně
klesá pod 500 μg/l nezávislých na podávání krevních transfuzí
Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

Ve dvou klinických studiích u dětských pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo zjištěno
ovlivnění růstu a pohlavního vývoje dětských pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, musí být u dětských pacientů
sledována tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v pravidelných intervalech

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě přípravkem
EXJADE je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat funkce srdce.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se
nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa
Interakce s potravou
Při užívání přípravku EXJADE granule v kombinaci s jídlem nebyly pozorovány žádné klinicky
významné farmakokinetické změny deferasiroxu. Přestože nebyl zaznamenán žádný klinicky
významný vliv tuku, doporučuje se užívat granule deferasiroxu buď nalačno nebo s lehkým jídlem
Látky snižující expozici přípravku EXJADE
Metabolismus deferasiroxu je závislý na UGT enzymech. Ve studii se zdravými dobrovolníky
současné používání deferasiroxu induktoru UGT, rifampicinu deferasiroxu o 44 % silnými induktory UGT vést ke snížení účinnosti přípravku EXJADE. Během kombinace a po kombinaci je nutno monitorovat
pacientovu hladinu sérového feritinu a případně upravit dávku přípravku EXJADE.

V mechanistické studii k určení stupně enterohepatální recyklace kolestyramin významně snižoval
expozici deferasiroxu
Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3AVe studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu dispergovatelné tablety a
midazolamu V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější. Vzhledem k možnému snížení
účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při současném podávání deferasiroxu v kombinaci
s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin
Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2CVe studii se zdravými dobrovolníky současné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru
CYP2C8 v jediné dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3krát repaglinidu 1,6krát 0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být současné podávání deferasiroxu s repaglinidem vyloučeno.
Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděn pečlivý klinický monitoring a monitoring glykemie

Interakce s theofylinem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1AVe studii se zdravými dobrovolníky vyústilo současné podávání přípravku deferasiroxu jako CYP1Ainhibitoru dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení Cmax teofylinu se očekává u chronického dávkování. Proto není
současné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při současném podávání deferasiroxu a
theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit snížení dávky theofylinu.
Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2. Pro látky, které jsou
převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index platí stejná doporučení jako pro theofylin.

Další informace
Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli má
deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, není doporučeno užívat granule deferasiroxu
s antacidy obsahujícími hliník.

Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSA
zvýšit riziko gastrointestinální toxicity s antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je deferasirox
kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.

Souběžné podávání deferasiroxu a busulfanu vedlo ke zvýšené expozici busulfanu mechanismus interakce zůstává neobjasněn. Je-li to možné, má být provedeno vyhodnocení
farmakokinetiky

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku riziko pro člověka není známé.

Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek EXJADE v průběhu těhotenství, pokud to není
nezbytně nutné.

Přípravek EXJADE může snížit účinnost hormonální antikoncepce věku se doporučuje při užívání přípravku EXJADE používat i další nehormonální typ antikoncepce.

Kojení
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do
mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do
lidského mateřského mléka. V průběhu podávání přípravku EXJADE se kojení nedoporučuje.

Fertilita
Údaje o fertilitě u lidí nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo samičí
fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek EXJADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se
vyskytly závratě jako vzácný nežádoucí účinek, musí zvýšit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky v období klinických studií během chronické léčby
deferasiroxem dispergovatelné tablety byly u dospělých a dětí gastrointestinální poruchy nauzea, zvracení, průjem nebo bolesti břichapacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů. Tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou
převážně mírné až středně závažné, obvykle přechodného charakteru a většinou vymizí při
pokračování léčby.

V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení sérového
kreatininu, nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního
roku léčby bylo pozorováno snížení clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých pacientů s beta
talasemií a potransfuzním přetížením železem, dle záznamů hodnoty v následujících letech léčby již
dále neklesaly. Bylo hlášeno zvýšení jaterních aminotransferáz. Je doporučeno bezpečnostní sledování
změn parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu čočky
Při užívání přípravku EXJADE byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce Stevens-Johnsonův syndrom eozinofilií a systémovými příznaky
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: Pancytopenie1, trombocytopenie1, zhoršení anemie1, neutropeniePoruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivní reakce angioedému Není známo: Metabolická acidózaPsychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy
Méně časté: Závratě
Poruchy oka
Méně časté: Katarakta, makulopatie
Vzácné: Zánět zrakového nervu
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Hluchota
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Bolest hrtanu
Gastrointestinální poruchy
Časté: Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální
distenze, dyspepsie
Méně časté: Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed vředů Vzácné: Ezofagitida
Není známo: Perforace GIT1, akutní pankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšená hladina aminotransferáz
Méně časté: Hepatitida, cholelitiáza
Není známo: Selhání jater1, Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka, svědění
Méně časté: Poruchy pigmentace
Vzácné: Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky Není známo: Stevens-Johnsonův syndrom1, hypersenzitivní vaskulitida1,
kopřivka1, erythema multiforme1, alopecie1, toxická epidermální
nekrolýza Velmi časté: Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Časté: Proteinurie
Méně časté: Renální tubulární onemocnění2 glykosurie
Není známo: Akutní selhání ledvin1, 2, tubulointersticiální nefritida1, nefrolitiáza1,
renální tubulární nekrózaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Horečka, otoky, únava
Nežádoucí účinky hlášené z postmarketingové zkušenosti. Tyto účinky jsou odvozeny ze
spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci nebo příčinnou
souvislost s léčivým přípravkem.
Byly hlášeny závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické
encefalopatie.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u 2 % pacientů. Zvýšení hladiny
jaterních aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení
aminotransferáz vyšší než 10násobek horní hranice normálních hodnot naznačující hepatitidu bylo
méně časté fatální těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha předpokladů se objevily případy závažné akutní pankreatitidy. Obdobně jako při léčbě jinými
chelatačními přípravky, byla u pacientů léčených deferasiroxem zřídka pozorována porucha slyšení
tónů o vysoké frekvenci a časné katarakty
Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem
V retrospektivní metaanalýze 2102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií a
potransfuzním přetížením železem léčených deferasiroxem randomizovaných klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let, byl pozorován
během prvního roku léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů 13,2 % CI: -14,4 % až -12,1 %; n=935n=1142průměrných hodnot clearance kreatininu.

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
V 1leté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s
přetížením železem účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem u 1,8 % pacientů. Více jak dvojnásobné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti výchozímu
stavu a jejich 5násobné převýšení horního limitu fyziologické hodnoty bylo hlášeno u 1,8 % pacientů.

Pediatrická populace
Ve dvou klinických studiích u dětských pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo zjištěno
ovlivnění růstu a pohlavního vývoje
U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.

Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické acidózy,
která se vyskytla u dětí v souvislosti s Fanconiho syndromem.

Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Časnými příznaky akutního předávkování jsou zažívací problémy jako je bolest břicha, průjem, nauzea
a zvracení. Byly hlášeny případy poruch funkce jater a ledvin, včetně případů zvýšených hladin
jaterních enzymů a kreatininu, s návratem k normě po ukončení léčby. Chybně podaná jednorázová
dávka 90 mg/kg vedla k diagnóze Fanconiho syndromu, který ustoupil po léčbě.

Pro deferasirox neexistuje žádné specifické antidotum. Mohou být indikovány standardní postupy pro
léčbu předávkování a symptomatická léčba dle klinické potřeby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty s železem, ATC kód: V03AC
Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi, a
nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů trpících thalesemií s nadměrnou
zátěží železa indukoval deferasirox v průměru čisté vyloučení železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u přípravku EXJADE ve formě dispergovatelných
tablet tablety je dávka deferasirox potahované tablety o 34% nižší než deferasirox dispergovatelné tablety,
zaokrouhlená na nejbližší celou tabletu
Deferasirox byl studován u 411 dospělých < 16 letpacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala transfuze, patřila
beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie [MDS], Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi vzácné anemie
Denní léčba deferasiroxem dospělým, kteří dostávali opakovaně transfuze, a dětským pacientům s beta-talasemií měla za následek
snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v průměru snížena
o 0,4 a 8,9 mg/g jater přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly poměry vyloučeného
železa : příjmu železa 1,02 odstraněného železapodobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat vyrovnanou bilanci
železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají výměnné transfuze.
Sledování jednou měsíčně stanovených hodnot sérového feritinu odráží změny koncentrace železa
v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity k monitorování léčebné odpovědi.
Omezené klinické údaje naznačují, že při léčbě deferasiroxem v dávkách 10 až 30 mg/kg/den jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci z 18,3 na 23,0 milisekundy
Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu dispergovatelné tablety oproti
deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u podskupiny
pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem dispergovatelné
tablety U pacientů s koncentrací železa v játrech  7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem tabletyvzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato nerovnováha vznikla, protože
pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní podávané dávce, i když ta byla
vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se účastnilo 56 pacientů ve věku pod 6 let,
z nichž 28 dostávalo deferasirox
Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox dispergovatelné tablety je stejně účinný
jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 tablety je aritmetickou polovinou dávky deferoxaminudoporučené dávkování však nebylo v klinickém hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anemiemi nebo
srpkovitou anemií, deferasirox dispergovatelné tablety v dávce do 20 a 30 mg/kg způsobil pokles
koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u pacientů s beta-
talasemií.

U 225 pacientů s MDS provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této studie naznačují pozitivní
vliv deferasiroxu na přežití bez příhody jaterní příhodyu dospělých pacinetů s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až <6 let podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem , nebyly zaznamenány žádné klinicky významné
rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Exjade u dětských pacientů ve věku 2 až <6 let oproti
celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového kreatininu o >33 % při
≥2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranicí normálního rozmezí aminotransferázy 145 pacientů, kteří dokončili studii, byly hlášeny zvýšené hodnoty ALT o 20,0 % a aspartát
aminotransferázy o 8,3 %.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu potahované a dispergovatelné tablety bylo lěčeno
po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasémie závislé na
podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován srovnatelný
bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

Otevřená randomizovaná studie 1:1 proběhla u celkem 224 pediatrických pacientů ve věku
až <18 let s anemií závislou na transfuzi a přetížení železem, aby se vyhodnotila kompliance léčby,
účinnost a bezpečnost deferasiroxu ve formě granulí ve srovnání s lékovou formou dispergovatelné
tablety. Většina pacientů 108 71,6 % ve věku 2 až <10 letu pacientů dosud neléčených ICT po 24 týdnech léčby byla míra kompliance 84,26 % a 86,84 % v
rameni s deferasiroxem dispergovatelnými tabletami a v rameni s deferasiroxem granule v uvedeném
pořadí, bez statisticky významného rozdílu. Podobně nebyl žádný statisticky významný rozdíl v
průměrných změnách hodnot sérového feritinu rameny
-333,58; 343,27] pro lékovou formu granule, přičemž rozdíl v hodnotách je značen jako [granule –
DT] 176,36 μg/l [95% CI: 129,00; 481,72], oboustranná p-hodnota = 0,25kompliance a účinnost léčby se v různých časových bodech deferasiroxu a rameny s dispergovatelnými tabletami deferasiroxu nelišily. Bezpečnostní profil byl
celkově srovnatelný u obou lékových forem granulí a dispergovatelných tablet.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem dispergovatelné tablety hodnocena v 1leté, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu dispergovatelné tablety ramenizměna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční dávce
10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu dispergovatelné tablety ke snížení parametrů celkové
hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o 3,80 mg Fe/g suché
hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem dispergovatelné tablety 10 mg/kg/denSérový feritin v průměru poklesl o 222,0 μg/l u pacientů léčených deferasiroxem dispergovatelné
tablety
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek EXJADE granule představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s EXJADE
dispergovatelné tablety. Po stabilitní úpravě byla léková forma granule EXJADE dispergovatelné tablety léčiva v krvi nicméně analýza klinické expozice/odpovědi neprokázala klinicky významné účinky uvedeného
navýšení.

Absorpce
Deferasirox k dosažení maximální koncentrace v plazmě dostupnost přibližně 70 %. Absolutní biologická dostupnost granulí nebyla stanovena. Biologická dostupnost
deferasiroxu ve formě granulí byla o 52 % vyšší než u lékové formy dispergovatelné tablety.

Ze studie zkoumající vliv potravy, zahrnující podávání granulí zdravým dobrovolníkům za podmínek
nalačno a dále v kombinaci s potravou s nízkým obsahem tuku nebo s vysokým obsahem tuku u jídla s nízkým obsahem tuku jogurtem.

Distribuce
Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny malý distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů.

Biotransformace
Hlavní metabolickou cestou deferasiroxu je glukuronidace s následným vylučováním do žluči. Ve
střevě dochází pravděpodobně k dekonjugaci glukuronidů a následné reabsorpci cyklusdeferasiroxu za následek 45% pokles expozice deferasiroxu
Glukuronidace deferasiroxu probíhá převážně za účasti UGT1A1 a v menším rozsahu UGT1A3.
Metabolismus deferasiroxu katalyzovaný cytochromem CYP450 terapeutických dávek. Inhibice metabolismu deferasiroxu hydroxyureou nebyla in vitro pozorována.

Eliminace
Deferasirox a jeho metabolity jsou primárně vylučovány stolicí deferasiroxu ledvinami je minimální v rozmezí 8 až 16 hodin. Na vylučování deferasiroxu žlučí se podílejí transportéry MRP2 a MXR

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0-24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za rovnovážného stavu. Při
opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.

Charakteristika u pacientů
Děti
Celková expozice deferasiroxem u dospívajících jednorázovém podání a opakovaných dávkách byla nižší než u dospělých pacientů. U dětí mladších
než 6 let byla expozice o 50 % nižší než u dospělých. Vzhledem k tomu, že dávkování je upravováno
individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické
důsledky.

Pohlaví
Ženy mají mírně nižší clearance upravováno individuálně podle odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.

Starší pacienti
U starších pacientů
Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována. Zvýšením
aminotransferáz až do pětinásobku horní hranice normálu nebyla farmakokinetika deferasiroxu
ovlivněna.

V klinickém hodnocení s jednotlivými dávkami 20 mg/kg deferasiroxu dispergovatelné tablety byla
v porovnání se subjekty s normální funkcí jater průměrná expozice zvýšena o 16 % u subjektů
s lehkou poruchou funkce jater funkce jater středně těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena o 22 %. U jednoho subjektu s těžkou poruchou
funkce jater
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka. Hlavními nálezy byla renální toxicita a zákal oční čočky Podobné nálezy byly pozorovány u novorozených a nedospělých zvířat. Renální toxicita je dávána do
souvislosti především s nedostatkem železa u zvířat, která před podáním přípravku nebyla vystavena
nadměrné zátěži železem.

Testy genotoxicity byly in vitro negativní deferasirox in vivo vyvolával při letální dávce u potkanů, kteří nebyli vystaveni zátěži železem, tvorbu
mikronukleolů v kostní dřeni, avšak nikoli v játrech. Žádný takovýto účinek nebyl pozorován
u potkanů s předchozí zátěží železem. Pokud byl deferasirox aplikován potkanům po dobu 2 let a
transgenickým p53+/- heterozygotním myším po dobu 6 měsíců, nebyl kancerogenní.

Potenciál reprodukční toxicity byl hodnocen u potkanů a králíků. Deferasirox nebyl teratogenní, ale
při vysokých dávkách, které byly vysoce toxické pro samice potkanů bez nadměrné zátěže železem,
vyvolal zvýšený výskyt změn skeletu a mrtvě narozených mláďat. Deferasirox neměl jiné účinky na
fertilitu nebo reprodukci.