Ezetimibe accord Vedlejší a nežádoucí účinky

Neždoucí účinky seřazené v tabulce (klinické studie a postmarketingové zkušenosti)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
2396 pacientům, 11308 pacientům spolu se statinem nebo 185 pacientům s fenofibrátem. Nežádoucí
účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla
u ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně četnost přerušení pro nežádoucí účinky u ezetimibu
a placeba byla srovnatelná.
Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem
U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2 396) byly popsány následující nežádoucí účinky
s častějším výskytem než u placeba (N=1 159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem
(n=11 308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného
samostatně (N=9 361). Nežádoucí účinky po uvedení na trh byly odvozeny z hlášení týkajících se
ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem.
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích přípravku Ezetimib Accord (v monoterapii nebo při
společném podávání se statinem) anebo nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení přípravku
Ezetimibe Accord na trh, samostatně nebo společně se statinem, jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí
účinky jsou klasifikovány podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.
Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1
Nežádoucí účinky
Třída orgánových
systémů
Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo

thrombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo

přecitlivělost; včetně vyrážky; kopřivky; anafylaxe a angioedému

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté

snížená chuť k jídlu


Psychiatrické poruchy
Není známo

deprese
Poruchy nervového systému
Časté

bolest hlavy
Méně časté

parestezie
Není známo závrať
Cévní poruchy
Méně časté návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté

kašel
Není známo dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Časté bolest břicha; průjem; flatulence
Méně časté dyspepsie; gastroezofageální refluxní nemoc; nauzea; sucho v ústech;
gastritida

Není známo pankreatitida; zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté

pruritus; vyrážka; kopřivka
Není známo erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; svalové spasmy; bolest krku; bolest zad; svalová slabost;
bolest končetin

Není známo myopatie/rabdomyolýza (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté únava
Méně časté bolest na hrudi; bolest; astenie; periferní edém
Vyšetření
Časté zvýšení ALT a/nebo AST
Méně časté zvýšení krevní CPK; zvýšení gamma-glutamyltransferázy;
abnormální hodnoty testu jaterních funkcí


Ezetimib podávaný společně s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů
léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib
samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných skupin
z hlediska málo často se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x
ULN, vyskytující se po sobě) sérových aminotransferáz dosáhl po korekci na expozici léčbě při

monoterapii fenofibrátem 4,5% (1,9-8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7% (1,2-5,4).
Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6% (0,0-3,1) a při
podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7% (0,6-4,0), (viz bod 4.4 a 4.5).
Pediatrická populace (6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1% pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0% ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající (10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
(n=248) bylo u 3% pacientů (4 pacienti) léčených kombinací ezetimib / simvastatin pozorováno zvýšení
ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2% (2 pacienti) ve skupině
léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (>= 10násobek ULN) byla tato čísla
v uvedeném pořadí 2% (2 pacienti) a 0%. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 %
pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,% a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová
slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek
a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů
s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN
s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3x ULN) byla 2,5 %
u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky související se
žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů
léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %.
Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně (n=4 650) nebo placebem
(n=4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily srovnatelné. V této
studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli jakýmkoli
nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné (10,4%
u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8% u pacientů léčených placebem). Incidence
myopatie / rabdomyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem a 0,1%
u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení aminotransferáz (>3násobek ULN) se vyskytlo u 0,7%
pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6% pacientů léčených placebem. V této
studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích
účinků, včetně rakoviny (9,4% u ezetimibu se simvastatinem, 9,5% u placeba), hepatitidy,
cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.
Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových aminotransferáz (ALT a/nebo AST ≥ 3násobek ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5%)

i placeba (0,3%). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3% u pacientů léčených ezetimibem
spolu se statinem a 0,4% u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně
asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování
léčby k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK > 10násobek ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2%) pacientů při podávání
samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1%) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1%) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4%) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rabdomyolýzy ve srovnání
s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4.)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek