Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Febuxostat Bausch 120 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje febuxostatum 120 mg (jako febuxostatum hemihydricum).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 114,75 mg monohydrátu laktózy
Jedna tableta obsahuje 20,00 mg poloxameru 407, který obsahuje BHT.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle žluté, podlouhlé potahované tablety o rozměrech přibližně 19 mm x 8 mm s půlicí rýhou
na jedné straně.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Febuxostat Bausch je indikován k léčbě chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k
vytvoření urátových depozit (včetně anamnézy nebo přítomnosti dnavých tofů a/nebo dnavé
artritidy).
Febuxostat Bausch je indikován k prevenci a léčbě hyperurikemie u dospělých pacientů
podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce ohroženi
syndromem nádorového rozpadu (TLS).

Febuxostat Bausch je indikován u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dna

Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Bausch je 80 mg jednou denně nezávisle na
jídle. Pokud je hladina kyseliny močové v séru po 2 až 4 týdnech vyšší než 6 mg/dl (mikromolů/l), může být zváženo podání přípravku Febuxostat Bausch 120 mg jednou denně.

Přípravek Febuxostat Bausch účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování
hladiny kyseliny močové v séru po dvou týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet
hladinu kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l).

Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců (viz bod 4.4).

Syndrom nádorového rozpadu
Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Bausch je 120 mg jednou denně bez ohledu
na příjem potravy. Užívání přípravku Febuxostat Bausch má být zahájeno dva dny před
začátkem léčby cytostatiky a má trvat nejméně 7 dní; v závislosti na délce chemoterapie však
může být léčba po posouzení klinického stavu prodloužena až na 9 dní.

Starší osoby
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <30 ml/min, viz bod 5.2).
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava
dávkování.

Porucha funkce jater
Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh skóre C).
Dna: doporučené dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je 80 mg. U pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace.

Syndrom nádorového rozpadu: v pivotní klinické studii fáze 3 (FLORENCE) byli ze studie
vyloučeni jen subjekty se závažnou jaterní insuficiencí. U přijatých pacientů nebylo nutné
upravovat dávku na základě funkce jater.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Febuxostat Bausch u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupná žádná data.

Způsob podání
Perorální podání.Febuxostat Bausch se užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz
také bod 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití


Kardiovaskulární poruchy
Léčba chronické hyperurikemie
Léčba febuxostatem u pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním (např.
infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectoris) je třeba se
vyhnout, pokud existují jiné vhodné možnosti léčby.

Ve studiích APEX a FACT byl v celkové skupině febuxostatu pozorován početně vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod APTC hlášených zkoušejícím (definované cílové parametry dle Anti-
Platelet Trialists‘ Collaboration (APTC) zahrnující kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu) než ve skupině alopurinolu (1,3 oproti 0,3 příhod
na 100 pacientoroků). Ve studii CONFIRMS tomu však tak nebylo (podrobné údaje o studii viz
bod 5.1). Incidence kardiovaskulárních příhod APTC hlášených zkoušejícím v kombinovaných
studiích fáze 3 (studie APEX, FACT a CONFIRMS) byla 0,7 oproti 0,6 příhod na pacientoroků. V dlouhodobých prodloužených studiích byl výskyt kardiovaskulárních příhod
APTC hlášených zkoušejícím 1,2 příhod pro febuxostat a 0,6 příhod pro alopurinol na pacientoroků.Nebyly nalezeny žádné statisticky významné rozdíly a žádná příčinná souvislost s
febuxostatem nebyla stanovena. Mezi identifikované rizikové faktory mezi těmito pacienty
patřily anamnéza aterosklerózy a/nebo infarkt myokardu nebo městnavé srdeční selhání.

Frekvence závažných nežádoucích kardiálních příhod (major cardiac adverse events, MACE) se
v poregistrační studii CARES (viz bod 5.1 pro podrobnou charakteristiku studie) vyskytla v
podobném poměru u skupin léčených febuxostatem a alopurinolem (poměr rizik 1,03; 95%
interval spolehlivosti 0,87– 1,23), ale výskyt kardiovaskulárního úmrtí byl pozorován vyšší u
febuxostatu než alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95% interval
spolehlivosti 1,03–1,73).

Prevence a léčba hyperurikemie u pacientů ohrožených TLS
U pacientů podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce
ohroženi syndromem nádorového rozpadu a jsou léčeni febuxostatem, má být podle potřeby
monitorována srdeční činnost.

Léková alergie/hypersenzitivita
Po uvedení febuxostatu na trh byla shromážděna hlášení vzácně se vyskytujících
alergických/hypersenzitivních reakcí včetně život ohrožujícího Stevensova-Johnsonova
syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a akutních anafylaktických reakcí/šoku. Tyto reakce
nastaly ve většině případů během prvního měsíce léčby febuxostatem. Někteří, ale ne všichni
pacienti, hlásili i poškození ledvin a/nebo předchozí přecitlivělost na allopurinol. V některých
případech byly závažné hypersenzitivní reakce, včetně polékových reakcí s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS), spojeny s horečkou, hematologickou, ledvinovou nebo jaterní
účastí.

Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky alergických/hypersenzitivních reakcí a pro
tyto příznaky pečlivě sledováni (viz bod 4.8). Pokud se objeví závažné alergické/hypersenzitivní
reakce, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, má být léčba febuxostatem ihned ukončena,
jelikož brzké ukončení léčby je spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví
alergické/hypersenzitivní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a akutní
anafylaktické reakce/šok, léčba febuxostatem u tohoto pacienta nesmí být nikdy obnovena.


Akutní záchvaty dny (dnavý záchvat)
Léčba febuxostatem nemá být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během
zahájení léčby se mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny hladin kyseliny močové v
séru, která je způsobena mobilizací kyseliny močové z tkáňových depozit (viz body 4.8 a 5.1).
Při zahájení léčby febuxostatem je doporučena profylaxe záchvatů dny nesteroidními
antiflogistiky nebo kolchicinem pod dobu minimálně šesti měsíců (viz bod 4.2).
Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, nemá být léčba přerušena. Záchvat dny
má být léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba
febuxostatem snižuje frekvenci a intenzitu záchvatů dny.

Depozita xanthinu
U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů (např. maligní onemocnění
a jeho léčba, Lesch-Nyhanův syndrom), by se mohla absolutní koncentrace xanthinu v
moči ve vzácných případech dostatečně zvýšit, aby umožnila jeho ukládání v močovém
traktu. Toto nebylo pozorováno v pivotní klinické studii s febuxostatem u syndromu
nádorového rozpadu. Protože u těchto pacientů není žádná zkušenost s febuxostatem, jeho
použití u pacientů s Lesch-Nyhanovým syndromem se nedoporučuje..

Merkaptopurin/azathioprin
Užívání febuxostatu se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou současně léčeni
merkaptopurinem/azathioprinem, protože inhibice xantin-oxidázy febuxostatem může způsobit
zvýšení plazmatické koncentrace merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné
toxicitě. Interakční studie na lidech nebyly provedeny. Pokud se nelze současnému užívání
vyhnout, doporučuje se snížit dávky merkaptopurinu/azathioprinu. Na základě modelování a
simulační analýzy dat z neklinických studií na potkanech, musí být při současném podávání s
febuxostatem dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo méně původně
předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům (viz bod 4.5 a 5.3).
Pacienti musí být pečlivě sledováni a následně dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být
upraveny na základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků.

Pacienti po orgánové transplantaci
Vzhledem k chybějícím zkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u
těchto skupin pacientů doporučen (viz bod 5.1).

Theofylin
U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 120 mg a theofylinu 400 mg v
jednorázové dávce žádné farmakokinetické interakce (viz bod 4.5). Febuxostat 120 mg se
může používat u pacientů, kteří jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení
plazmatické hladiny theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.

Poruchy jater Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených
febuxostatem pozorovány mírné abnormality funkce jater (5,0 %). Před zahájením léčby
febuxostatem a periodicky poté je podle uvážení lékaře doporučeno pravidelné provádění
jaterních testů (viz bod 5.1).


Poruchy štítné žlázy
U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem (5,5 %) bylo v dlouhodobých otevřených
prodloužených studiích pozorováno zvýšení hladin TSH (>5,5 μIU/ml). U pacientů se změnou
funkce štítné žlázy je při léčbě febuxostatem doporučována opatrnost (viz bod 5.1).

Pomocné látky
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Merkaptopurin/azathioprin
Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO (xantinoxidázy) se současné použití
nedoporučuje. Inhibice XO febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací
těchto léčiv, což by vedlo k toxicitě. Studie lékových interakcí febuxostatu s jinými léčivy
(kromě theofylinu), která jsou metabolizována XO, nebyly u lidí provedeny. Modelování a
simulační analýza dat z preklinických studií na potkanech indikují, že v případě současného
podávání s febuxostatem, musí být dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo
méně původně předepsané dávky (viz bod 4.4 a 5.3).
Interakční studie febuxostatu s jinou cytotoxickou chemoterapií nebyly provedeny.
V pivotní studii zaměřené na syndrom nádorového rozpadu bylo podáváno 120 mg febuxostatu
denně pacientům s několika chemoterapeutickými režimy zahrnujícími i monoklonální
protilátky. V této studii však nebyly zkoumány interakce typu léčivo-léčivo a léčivo-
onemocnění. Možné interakce s jakýmikoli souběžně podávanými cytostatiky proto nelze
vyloučit.

Rosiglitazon/ CYP2C8 substráty
Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých
subjektech nemělo současné podání denní dávky 120 mg febuxostatu se 4 mg rosiglitazonu v
jednorázové perorální dávce žádný vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-
desmetyl rosiglitazonu, což značí, že febuxostat není in vivo inhibitorem enzymu CYP2C8.
Proto se předpokládá, že současné podávání febuxostatu s roziglitazonem či jinými CYP2Csubstráty nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek.

Theofylin
Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda
může inhibice XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných
inhibitorů XO. Výsledky studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80 mg s
theofylinem 400 mg v jednorázové dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na
bezpečnost theofylinu. Proto není nutná zvláštní opatrnost při současném podání febuxostatu mg a theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.

Naproxen a další inhibitory glukuronidace
Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových (UGT) enzymech.
Léčivé přípravky, které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid,

by mohly teoreticky ovlivnit eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání
febuxostatu a naproxenu v dávce 250 mg dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice
febuxostatu (Cmax 28 %, AUC 41 % a t1/2 26 %). V klinických studiích nesouviselo užívání
naproxenu nebo dalších nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným klinicky
významným zvýšením nežádoucích účinků.

Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky
febuxostatu nebo naproxenu.

Induktory glukuronidace
Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti
febuxostatu. 1 až 2 týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž
doporučeno sledování hladiny kyseliny močové v séru. Naopak ukončení léčby induktorem
může vést ke zvýšení plazmatických hladin febuxostatu.

Kolchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarin
Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy
dávky febuxostatu nebo současně podávané léčivé látky.

Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo
souběžné podávání febuxostatu (80 mg nebo 120 mg jednou denně) s warfarinem žádný vliv na
farmakokinetiku warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn
INR ani aktivita faktoru VII.

Desipramin/CYP2D6 substráty
Bylo prokázáno, že febuxostat je in vitro slabý inhibitor CYP2D6. Ve studii u zdravých
dobrovolníků vyvolalo 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně průměrné 22% zvýšení
AUC desipraminu, substrátu CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek
febuxostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Proto se neočekává, že současné podávání febuxostatu s
jinými CYP2D6 substráty bude vyžadovat jakoukoli úpravu dávkování těchto látek.

Antacida
Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý
prodlužuje absorpci febuxostatu (přibližně 1 hodina) a vyvolává 32% snížení Cmax, ale nebyla
pozorována žádná významná změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na
užívání antacida.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu
na těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani
nepřímé nežádoucí účinky s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod (viz bod
5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Febuxostat nemá být užíván během
těhotenství.


Kojení
Není známo, zda se febuxostat vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování této léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko
pro kojené dítě není možné vyloučit. Febuxostat nemá být užíván během kojení.

Fertilita
Reprodukční studie s dávkou až 48 mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na
dávce závislé nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Účinek febuxostatu na fertilitu u lidí
není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závratě, parestézie a rozmazané vidění. Pacienti
mají být opatrní v případě řízení vozidel, obsluhy strojů nebo při provádění nebezpečných
aktivit, dokud si neověří, že přípravek Febuxostat Bausch neovlivňuje nežádoucím způsobem
jejich výkonnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích (4 072 subjektů léčených
nejméně jednou dávkou od 10 mg do 300 mg) a po uvedení přípravku na trh patří u pacientů se
dnou dnavé záchvaty, abnormality funkce jater, průjem, nauzea, bolest hlavy, vyrážka a edém.
Tyto nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo střední intenzity. Po uvedení přípravku na trh
se objevily vzácné závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, z nichž některé byly
spojovány se systémovými příznaky.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
nežádoucí účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže.
Četnosti vycházejí ze studií a postmarketingových zkušeností u pacientů se dnou.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou u pacientů se dnou v kombinovaných
dlouhotrvajících rozšířených klinických studiích fáze 3 a po uvedení přípravku na trh

Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné
Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza*
Poruchy imunitního systému Vzácné
Anafylaktická reakce*, léková hypersenzitivita*
Endokrinní poruchy Méně časté
Zvýšení hladiny TSH v krvi
Poruchy oka Vzácné
Rozmazané vidění

Poruchy metabolismu a výživy Časté***
Dnavé záchvaty
Méně časté
Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení
tělesné hmotnosti
Vzácné
Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchy Méně časté
Snížení libida, nespavost
Vzácné
Nervozita
Poruchy nervového systému Časté
Bolest hlavy
Méně časté
Závrať, parestézie, hemiparéza, somnolence, změny chuti,
hypestézie, hyposmie
Poruchy ucha a labyrintu Vzácné
Tinitus
Srdeční poruchy Méně časté
Síňové fibrilace, palpitace, abnormální EKG, blokáda levého
Tawarova raménka (viz bod syndrom nádorového rozpadu),
sinusová tachykardie (viz bod syndrom nádorového rozpadu)
Vzácné
Náhlá srdeční smrt*
Cévní poruchy Méně časté
Hypertenze, návaly, návaly horka, krvácení (viz bod syndrom
nádorového rozpadu)
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté
Dušnost, bronchitida, infekce horních cest dýchacích, kašel
Gastrointestinální poruchy Časté
Průjem**, nauzea
Méně časté
Bolest břicha, břišní distenze, gastro-ezofageální refluxní choroba,
zvracení, sucho v ústech, dyspepsie, zácpa, časté stolice,
nadýmání, gastrointestinální potíže
Vzácné
Zánět slinivky břišní, ulcerace dutiny ústní
Poruchy jater a žlučových cest Časté
Abnormality jaterních testů**
Méně časté
Cholelithiáza
Vzácné
Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté
Vyrážka (včetně různých typů vyrážek hlášených s nižší
frekvencí, viz níže)
Méně časté
Dermatitida, kopřivka, pruritus, změna barvy kůže, kožní léze,
petechie, makulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, papulární
vyrážka
Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza*, Stevensův-Johnsonův syndrom*,
angioedém*, polékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky*, generalizovaná vyrážka (závažné)*, erytém,
exfoliativní vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka,
pustulární vyrážka, pruritická vyrážka*, erytematózní vyrážka,
morbiliformní vyrážka, alopecie, hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté
Artralgie, artritida, myalgie, bolest svalů a kostí, svalová slabost,
svalový spasmus, svalové napětí, burzitida
Vzácné
Rhabdomyolýza*, ztuhlost kloubů, ztuhlost kosterního svalstva
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté
Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie, polakisurie, proteinurie
Vzácné
Tubulointersticiální nefritida*, nucení na močení
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté
Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté
Otok
Méně časté
Únava, bolest na prsou, hrudní potíže
Vzácné
Žízeň
Vyšetření Méně časté
Zvýšení hladiny amylázy v krvi, snížení počtu trombocytů, snížení
počtu bílých krvinek, snížení počtu lymfocytů, zvýšení kreatinu v
krvi, zvýšení kreatininu v krvi, snížení hemoglobinu,
zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi,
zvýšení cholesterolu v krvi, snížení hematokritu, zvýšení laktát
dehydrogenázy v krvi, zvýšení draslíku v krvi
Vzácné
Zvýšení hladiny glukózy v krvi, prodloužení aPTT, snížení počtu
červených krvinek, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi*
* Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh
** U pacientů, kteří jsou současně léčeni kolchicinem, se v kombinovaných studiích fáze častěji vyskytují neinfekční průjmy vyvolané léčbou a abnormální výsledky testů jaterních
funkcí
*** Výskyt záchvatů dny v jednotlivých randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 viz
bod 5.1.


Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických
reakcí/šoku. Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou
charakterizovány progresivní kožní vyrážkou spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a
podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce na febuxostat mohou být spojené s následujícími
příznaky: kožní reakce charakterizované infiltrovanou makulopapulární erupcí, generalizovanou
nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními lézemi, otokem obličeje, horečkou,
hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením jednoho
nebo více orgánů (jaterní nebo ledvinové poškození včetně tubulointersticiální nefritidy) (viz
bod 4.4).

Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se
v závislosti na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých
záchvatů (viz bod 4.2 a 4.4).

Syndrom nádorového rozpadu
Souhrn bezpečnostního profilu
V randomizované, dvojitě zaslepené pivotní klinické studii fáze 3 FLORENCE (FLO-01)
srovnávající febuxostat s alopurinolem (346 pacientů podstupujících chemoterapii
hematologických malignit, kteří byli středně až vysoce ohroženi TLS) pocítilo nežádoucí reakce
jen 22 (6,4%) pacientů, a to 11 (6,4%) pacientů z každé léčené skupiny. Většina nežádoucích
reakcí byla buď mírných, nebo středně závažných.
Celkově studie FLORENCE nepoukázala na žádná konkrétní bezpečnostní rizika nad rámec
předchozích zkušeností s přípravkem Febuxostat Bausch u dny, s výjimkou následujících tří
nežádoucích reakcí (uvedených výše v tabulce 1).

Srdeční poruchy Méně časté:
blokáda levého Tawarova raménka, sinusová tachykardie
Cévní poruchy Méně časté:
krvácení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pacienti s předávkováním by měli být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny
močové, ATC kód: M04AA03

Mechanismus účinku

Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě
hypoxanthin → xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou
katalyzovány xanthinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje
svého terapeutického účinku, snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím
selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, nonpurinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s
hodnotou Ki in vitro nižší než jeden nanomol. Bylo prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak
oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje
další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza,
hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin
monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dna
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie
APEX a FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4 101 pacientů
s hyperurikémií a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost
snižovat a udržovat sérové hladiny kyseliny močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním
cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž hladiny
kyseliny močové za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další
studii fáze 3 – CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o
registraci febuxostatu, byl primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů,
kteří měli při závěrečné návštěvě sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli
zařazeni pacienti s orgánovou transplantací (viz bod 4.2).

Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX)
byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní
randomizováno 1 072 pacientů: placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267),
febuxostat 120 mg jednou denně (n=269), febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo
alopurinol (300 mg jednou denně [n=258] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤1,mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,mg/dl a ≤2,0 mg/dl). Jako bezpečnostní hodnocená dávka bylo použito 240 mg febuxostatu
(2krát vyšší než je doporučená nejvyšší dávka).

Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu mg jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými
dávkami alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení hladiny kyseliny močové v séru
pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1).


Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno pacientů: febuxostat 80 mg jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251)
nebo alopurinol 300 mg jednou denně (n=253).

Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu
80 mg a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou
alopurinolu 300 mg ve snížení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl (mikromolů/l).

Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka 2 Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl
(357mikromol/l) Poslední tři měsíční návštěvy
Febuxostat Febuxostat Alopurinol
Studie 80 mg jednou
denně
120 mg jednou
denně
mg
jednou
denně1
APEX
(28 týdnů)
48 % * (n=262) 65 % *, #
(n=269)
22 %
(n=268)
FACT
(52 týdnů)
53 %*
(n=255)
62 %*
(n=250)
21 %
(n=251)
Kombinované
výsledky
51 %*
(n=517)
63 %*, # (n=519) 22 %
(n=519)
výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 jednou denně
(n=10: pacienti s hladinou kratininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl) nebo
300 jednou mg denně (n=509) byli seskupeni pro analýzy.
* p < 0,001 vs. alopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení
hladiny kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) byly zaznamenány při návštěvě
ve 2. týdnu a udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času
pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích
fáze 3



BL=výchozí stav SEM=standardní chyba průměru
Poznámka: Celkem 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; pacientů s hladinou kreatininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně
(10 pacientů z 268 ve studii APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení
bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie
fáze 3, která byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg
febuxostatu v porovnání s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a
hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět (2 269) pacientů bylo randomizováno mezi
febuxostat 40 mg podávaný jednou denně (n = 757), febuxostat 80 mg podávaný jednou denně
(n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg podávaný jednou denně (n = 756).
Nejméně 65 % pacientů mělo mírné až středně těžké poškození ledvin (s clearance kreatininu
30–89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l),
činil 45 % u 40 mg febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina
kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin,
které byly randomizovány do alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně.
Febuxostat dosáhl primárního cílového parametru účinnosti u 44 % (80 mg jednou denně),
45 % (120 mg jednou denně) a 60 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0 % ve
skupině alopurinolu v dávce 100 mg jednou denně a ve skupině placeba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny
močové v séru u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58 % ve skupině s
normální renální funkcí a 55 % ve skupině se závažnou renální dysfunkcí).

Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou
funkce ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin (65 % studovaných pacientů) byl pro snížení sérových hladin urátů pod mg/dl významně účinnější febuxostat než alopurinol 300/200 mg.


Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥ mg/dl Asi 40 % pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí hladinu kyseliny
močové v séru ≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového
parametru účinnosti (hladina kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) u
41 % (80 mg jednou denně), 48 % (120 mg jednou denně) a 66 % (240 mg jednou denně)
pacientů ve srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v dávce
300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů ≥10 mg/dl, kteří
dosáhli primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl při
závěrečné návštěvě), 27 % (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným
jednou denně, 49 % (125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31 %
(72/230) u alopurinolu 300/200 mg podávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší
podíl subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem
80 mg (28 %), alopurinolem 300 mg (23 %) nebo placebem (20 %). Výskyt záchvatů se po
období profylaxe zvýšil a postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu
dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů. Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.–28. týdnu)
byly dnavé záchvaty pozorovány u 15 % (febuxostat 80 mg, 120 mg), 14 %
(alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) subjektů.

Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší
podíl subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené
febuxostatem 80 mg (22 %) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21 %). Po
8týdenním období profylaxe se výskyt záchvatů zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až
52. týdnu dostávalo léčbu dnavých záchvatů 64 % a 70 % subjektů). Během posledních 4 týdnů
studie (ve 49.–52. týdnu) byly dnavé záchvaty pozorovány u 6–8 % (febuxostat 80 mg, 120 mg)
a u 11 % (alopurinol 300 mg) subjektů.

Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu (studie APEX a FACT) byl početně nižší
ve skupinách, které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší
než 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné
hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu ≥6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů
léčebné fáze (intervaly 20. týden – 24. týden až 49. týden – 52. týden).

V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých
záchvatů (1. den až 6. měsíc) 31 % ve skupině febuxostatu 80 mg a 25 % ve skupině
alopurinolu. Mezi skupinami léčenými febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů,
kteří vyžadovali léčbu dnavých záchvatů, pozorován žádný rozdíl.

Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL (C02-021): Studie Excel byla tříletá otevřená multicentrická randomizovaná
rozšířená bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili
pivotní studie fáze 3 (APEX nebo FACT). Do studie bylo zařazeno celkem 1 086 pacientů:
febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 649), febuxostat 120 mg podávaný jednou denně
(n = 292) a alopurinol 300/100 mg podávaný jednou denně (n = 145). Přibližně 69 % pacientů
nevyžadovalo pro dosažení konečné stabilní léčby žádnou změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli

3krát po sobě sérovou hladinu kyseliny močové >6,0 mg/dl, byli vyřazeni. Sérové hladiny urátů
byly v čase zachovány (tj. 91 % pacientů původně léčených febuxostatem 80 mg a 93 %
pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci sérové hladiny kyseliny
močové <6 mg/dl).

Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4 % subjektů, kteří
vyžadovali léčbu záchvatu (tj. více než 96 % pacientů nevyžadovalo léčbu záchvatu) od 16. do
24. měsíce a od 30. do 36. měsíce.

U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u % pacientů léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do
závěrečné návštěvy zcela vyřešil primární hmatný tofus.

Studie FOCUS (TMX-01-005) byla 5letá otevřená multicentrická prodloužená studie
bezpečnosti fáze 2 u pacientů, kteří dokončili 4 týdny s dvojitě zaslepeným dávkováním
febuxostatu ve studii TMX-00-004. Do studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku
dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou denně. Celkem 62 % pacientů nevyžadovalo pro
udržení sérové hladiny kyseliny močové <6 mg/dl žádnou úpravu dávky a 38 % pacientů
vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.

Podíl pacientů se sérovými hladinami urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l) při závěrečné návštěvě
činil u všech dávek febuxostatu více než 80 % (81–100 %).

Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů
léčených febuxostatem (5,0 %). Tento výskyt byl podobný jako u alopurinolu (4,2 %) (viz bod
4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml) byly pozorovány u pacientů užívajících febuxostat
dlouhodobě (5,5 %) a u pacientů užívajících alopurinol (5,8 %) v dlouhodobých otevřených
prodlouženích studií (viz bod 4.4).

Dlouhodobé post-marketingové studie
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie
porovnávající kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a
anamnézou závažného kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu,
hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, koronární nebo cerebrální revaskularizační
proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci z důvodu tranzitorní ischemické ataky,
periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami mikrovaskulárního nebo
makrovaskulárního onemocnění. K dosažení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl byla
titrována dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg (bez ohledu na renální funkce) a dávka
alopurinolu byla titrována v dávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů s normálními
renálními funkcemi a od 200 mg do 400 mg u pacientů s lehkým poškozením funkce ledvin.
Primární cílový parametr v studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody (MACE) zahrnující non-fatální infarkt myokardu (MI), non-fatální
cévní mozkovou příhodu, kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční
revaskularizací. Cílové parametry (primární a sekundární) byly vyhodnoceny na základě
analýzy podle původního léčebného záměru (ITT) a zahrnovaly všechny subjekty, kteří byli
randomizováni a obdrželi alespoň jednu dávku dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem
návštěvám naplánovaným ve studii. V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování

byl 32 měsíců a medián trvání expozice byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu (n =
3098) a 719 dní ve skupině alopurinolu (n = 3092). Výskyt primárního cílového parametru
MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu (10,8 % vs. 10,4 % pacientů; poměr rizik
1,03; 95 % dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,87–1,23). Při analýze jednotlivých
složek MACE (sekundární ukazatel) byl výskyt kardiovaskulárního úmrtí vyšší u febuxostatu
než alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95 % interval spolehlivosti 1,03–
1,73). Výskyt ostatních MACE byl podobný u skupin febuxostatu i alopurinolu, tj. non-fatální
infarkt myokardu (3,6 % vs. 3,8 % pacientů; poměr rizik 0,93; 95 % interval spolehlivosti 0,1,21), non-fatální cévní mozková příhoda (2,3 % vs. 2,3 % pacientů; poměr rizik 1,01; 95 %
interval spolehlivosti 0,73–1,41) a urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris
(1,6 % vs. 1,8 % pacientů; poměr rizik 0,86; 95 % interval spolehlivosti 0,59–1,26). Výskyt
celkové mortality byl vyšší u febuxostatu než u alopurinolu (7,8 % vs. 6,4 % pacientů; poměr
rizik 1,22; 95 % interval spolehlivosti 1,01–1,47), což bylo způsobeno především vyšším
výskytem kardiovaskulárního úmrtí v této skupině (viz bod 4.4). Výskyty posuzované
hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející s ischemií,
žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly
porovnatelné pro febuxostat a alopurinol.

Syndrom nádorového rozpadu
Účinnost a bezpečnost febuxostatu v prevenci a léčbě syndromu nádorového rozpadu byla
hodnocena ve studii FLORENCE (FLO-01). Ve srovnání s alopurinolem byl u febuxostatu
prokázán vyšší and rychlejší účinek na snižování hladiny urátů. FLORENCE byla
randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená pivotní studie fáze 3 srovnávající febuxostat 120 mg
podávaný jednou denně s alopurinolem v dávce 200 až 600 mg denně (průměrná denní dávka
alopurinolu [± standardní odchylka]: 349,7 ± 112,90 mg) z hlediska kontroly hladiny kyseliny
močové v séru. Vybraní pacienti museli být kandidáty pro léčbu alopurinolem, nebo neměli
přístup k rasburikase. Primárními cílovými parametry byly plocha pod křivkou pro kyselinu
močovou v séru (AUC sUA1-8) a změna hladiny kreatininu v séru (sC), v obou případech z
výchozí hodnoty do osmého dne. Zahrnuto bylo celkem 346 pacientů s hematologickými
malignitami podstupujících chemoterapii, kteří byli středně/vysoce ohroženi syndromem
nádorového rozpadu. Průměrná AUC sUA1-8 (mg.h/dl) byla výrazně nižší s febuxostatem
(514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; rozdíl zjištěný metodou nejmenších čtverců: -196,794 [95%
interval spolehlivosti: -238,600 ; -154,988]; p < 0, 0001). Navíc průměrná hladina kyseliny
močové v séru byla významně nižší s febuxostatem od prvních 24 hodin léčby a kdykoli v
následných časových bodech. Mezi febuxostatem a alopurinolem se neobjevil žádný významný
rozdíl ve změně střední hodnoty kreatininu v séru (%) (-0,83 ± 26, 98 vs -4,92 ± 16,70 ; rozdíl
zjištěný metodou nejmenších čtverců: 4,0970 [95% interval spolehlivosti: -0,6467 ; 8,8406];
p=0,0903). Co se týče sekundárních cílových paramentrů, nebyla zaznamenána žádná významná
odchylka, pokud jde o incidenci laboratorního TLS (8,1 % a 9,2 % u febuxostatu, resp.
alopurinolu; relativní riziko: 0,875 [95% interval spolehlivosti: 0,4408 ; 1,7369]; p=0,8488) i
klinického TLS (1,7 % a 1,2 % u febuxostatu, resp. alopurinolu; relativní riziko: 0,994 [95%
interval spolehlivosti: 0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Incidence celkových léčbu vyžadujících
známek a příznaků a nežádoucích reakcí byla 67,6 % vs 64,7 % a 6,4 % vs 6,4 % u febuxostatu,
resp. alopurinolu. Ve studii FLORENCE byla u febuxostatu prokázána vyšší kontrola hladiny
kyseliny močové v séru ve srovnání s alopurinolem u pacientů indikovaných k léčbě
alopurinolem. V současné době nejsou k dispozici údaje srovnávající febuxostat s rasburikasou.
Účinnost a bezpečnost febuxostatu u pacientů s akutním závažným TLS, např. u pacientů, u
kterých selhala jiná léčba snižující hladinu urátů, nebyla zjišťována.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektů se maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a křivka plochy pod křivkou
koncentrace a času (AUC) febuxostatu zvýšily úměrně s dávkou po jednorázových a
opakovaných dávkách 10 mg až 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg bylo pozorováno
vyšší než dávce úměrné zvýšení AUC u febuxostatu. Nedochází k žádné výrazné akumulaci,
pokud jsou dávky 10 mg až 240 mg podávány každých 24 hodin. Febuxostat má zdánlivý
terminální eliminační poločas (t1/2) přibližně 5 až 8 hodin.

Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s
hyperurikémií a dnou léčených febuxostatem v dávce 40 mg až 240 mg jednou denně.
Farmakokinetické parametry febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s
parametry získanými u zdravých subjektů, což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou
reprezentativní pro farmakokinetické/farmakodynamické hodnocení u populace pacientů s dnou.

Absorpce
Febuxostat se rychle (tmax 1,0 až 1,5 h) a dobře vstřebává (minimálně 84 %). Po jednorázové
nebo opakované perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je Cmax asi 2,8 až 3,mikrogramů/ml nebo 5,0 až
5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.

Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s
jídlem s vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmax a 18% a 16% snížení
AUC. U testovaných případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v
procentu snížení koncentrace kyseliny močové v séru (80 mg opakovaná dávka). Febuxostat
může být tudíž užíván nezávisle na jídle.

Distribuce
Zdánlivý ustálený distribuční objem (Vss/F) febuxostatu se pohybuje od 29 do 75 l po
perorálních dávkách 10 až 300 mg. Vazba na plasmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2 %
(primárně na albumin) a je konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a mg. Vazba na plazmatické proteiny u účinných metabolitů se pohybuje od 82 % do 91 %.

Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému uridindifosfát-
glukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací v systému cytochromu P450 (CYP). Byly
identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v
plasmě u člověka. In vitro studie s humánními jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidativní
metabolity se tvořily primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a
febuxostat glukuronid se tvořil primárně v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminace
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného
febuxostatu v dávce 80 mg se asi 49 % dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat (%), acylglukuronid léčivé látky (30 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (%) a další neznámé metabolity (3 %). Kromě vylučování do moči se asi 45 % dávky objevilo ve
stolici jako nezměněný febuxostat (12 %), acyl glukuronid léčivé látky (1 %), jeho známé
oxidativní metabolity a jejich konjugáty (25 %) a další neznámé metabolity (7 %).


Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin se Cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální
funkcí ledvin. Průměrná celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,mikrogramů/h/ml ve skupině s normální funkcí ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se
závažnou renální dysfunkcí. Cmax a AUC účinných metabolitů se zvýšily až dvoj- a
čtyřnásobně. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin však není nutná
žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou (Child-Pugh skóre A) nebo
středně těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater se Cmax a AUC febuxostatu a jeho
metabolitů významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly
provedeny žádné studie u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C).

Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po
opakovaných perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími
zdravými subjekty.

Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly Cmax a AUC o 24 % a 12 % vyšší u žen
než u mužů. Váhově upravené Cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není
nutná žádná úprava dávkování podle pohlaví.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka.
Farmakokinetické modelování a simulace dat potkanů naznačují, že při současném podávání s
febuxostatem, musí být klinická dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo
méně původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům (viz bod
4.4 a 4.5).

Kancerogenní, mutagenní a reprodukční potenciál
U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového
měchýře (papilom z přechodných buněk a karcinom) pouze v souvislosti s xanthinovými
konkrementy ve skupině s vysokým dávkováním při asi 11násobné expozici u člověka.
Nedošlo k žádnému významnému zvýšení u žádného dalšího typu nádoru u samců nebo
samic myší nebo potkanů. Tyto nálezy jsou považovány za důsledek druhově specifického
metabolismu purinů a složení moči a nemá význam s ohledem na klinické použití.

Standardní série testů genotoxicity neodhalila žádné biologicky významné genotoxické účinky
febuxostatu.

Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48 mg/kg/den nemají žádný účinek na
fertilitu a reprodukční schopnosti samců a samic potkanů.


Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích
účincích na plod v důsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální
toxicita související se snížením indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při
4,3násobné expozici u člověka. Studie teratogenity provedené u březích potkanů asi při
4,3násobné a u březích králíků asi při 13násobné expozici u člověka neodhalily žádné
teratogenní účinky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Hyprolóza
Poloxamer 407
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý E 171
Makrogol 4000
Mastek
Žlutý oxid železitý E
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průsvitný PVC/PVDC/Al blistr.

Febuxostat Bausch 120 mg je k dispozici ve velikostech balení 14, 28, 42, 56, 84 a potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním


Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LABORATORIOS LICONSA, S.A.
C/Dulcinea S/N, Alcalá de Henares, 28805 Madrid - Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

29/233/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 5.