Kapruvia Obalová informace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kapruvia 50 mikrogramů/ml injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička o obsahu 1 ml obsahuje difelikefalinum 50 mikrogramů acetas
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.
Čirý, bezbarvý roztok bez částic

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Kapruvia je určen k léčbě středně závažného až závažného pruritu spojeného s chronickým
onemocněním ledvin u dospělých pacientů na hemodialýze
4.2 Dávkování a způsob podání

Použití přípravku Kapruvia je omezeno pouze na hemodialyzační centra.

Přípravek Kapruvia je určen k použití zdravotnickými pracovníky, kteří mají zkušenosti s diagnostikou
a léčbou stavů, pro které je difelikefalin určen. Před zahájením léčby difelikefalinem je třeba vyloučit
jiné příčiny pruritu, než je chronické onemocnění ledvin.

Dávkování

Difelikefalin se podává 3krát týdně intravenózní bolusovou injekcí do žilní linky dialyzačního okruhu
na konci hemodialyzační léčby během zpětného proplachu nebo po něm.

Doporučená dávka difelikefalinu je 0,5 mikrogramu/kg suché tělesné hmotnosti dialýzenásledujícím způsobem: 0,01 × suchá tělesná hmotnost 100 mikrogramů
Hmotnostní rozsah
Objem injekce40阀㐴Objem injekce85–94 0,95–104 1,105–114 1,115–124 1,125–134 1,135–144 1,145–154 1,155–164 1,165–174 1,175–184 1,185–194 1,≥ 195 2,1 Pokud je zapotřebí objem injekce větší než 1 ml, musí se použít více než 1 injekční lahvička.

Očekává se, že účinek difelikefalinu zmírňující pruritus se dostaví po 2–3 týdnech léčby.

Vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání pravidelné hemodialyzační léčby, má být přípravek Kapruvia podán při další
hemodialyzační léčbě ve stejné dávce.

Mimořádná léčba
Provádí-li se v jednom týdnu 4. hemodialyzační léčba, má být přípravek Kapruvia podán na konci
hemodialýzy dle doporučené dávky. Za týden se nemají podat více než 4 dávky, i když počet
hemodialyzačních léčeb v jednom týdnu překročí 4. Je nepravděpodobné, že by 4. dávka přípravku
Kapruvia vedla k akumulaci difelikefalinu, která by byla důvodem k obavám o bezpečnost, protože
většina zbývajícího difelikefalinu z předchozí léčby bude vyloučena hemodialýzou
Pacienti s nedokončenou hemodialyzační léčbou
Při hemodialyzační léčbě trvající méně než 1 hodinu má být podávání difelikefalinu pozastaveno až do
další hemodialýzy.
Po podání difelikefalinu je u hemodialyzovaných subjektů až 70 % tohoto léčiva eliminováno z těla
před další hemodialýzou další hemodialýzy je snížena zhruba o 40–50 % během jedné hodiny hemodialýzy.

Pacienti s poruchou jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí upravovat dávku bod 5.2orgánových dysfunkcí institutu pacientů.

Starší pacienti Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako pro dospělé pacienty.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost difelikefalinu u dětí ve věku 0–17 let nebyly dosud stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Kapruvia nesmí být naředěn ani smíchán s jinými léčivými přípravky.

Difelikefalin je odstraněn dialyzační membránou a musí být podán poté, co krev již necirkuluje
dialyzátorem. Difelikefalin se podává 3krát týdně intravenózní bolusovou injekcí do žilní linky
dialyzačního okruhu na konci hemodialyzační léčby během zpětného proplachu nebo po něm.
Při podání po zpětném proplachu se musí po injekci přípravku Kapruvia podat alespoň 10 ml
během zpětného proplachu, není k propláchnutí linky zapotřebí žádný další injekční roztok chloridu
sodného 9 mg/ml
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalemie

Hyperkalemie se často vyskytuje u pacientů s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze.
V placebem kontrolovaných klinických studiích byla hlášena početně vyšší míra výskytu nežádoucích
příhod hyperkalemie u pacientů léčených difelikefalinem hladin draslíku.

Srdeční selhání a fibrilace síní

Difelikefalin nebyl hodnocen u pacientů se srdečním selháním třídy IV podle Newyorské
kardiologické asociace u pacientů léčených difelikefalinem oproti placebu pozorována malá numerická nevyváženost
srdečního selhání a fibrilace síní, a to zejména u pacientů s anamnézou fibrilace síní, kteří přerušili
nebo vynechali léčbu fibrilace síní. Nebyla prokázána žádná příčinná souvislost.

Pacienti s porušenou hematoencefalickou bariérou

Difelikefalin je periferně působící agonista opioidního receptoru kappa s omezeným přístupem do
centrálního nervového systému minimalizaci přístupu difelikefalinu do CNS HEB roztroušená skleróza, pokročilá Alzheimerova nemocdifelikefalinu do CNS. Přípravek Kapruvia má být těmto pacientům předepisován s opatrností
a s ohledem na jejich individuální poměr přínosů a rizik a při sledování potenciálních účinků na CNS.

Závrať a somnolence

U pacientů dostávajících difelikefalin se vyskytly závratě a somnolence, které mohou v průběhu
pokračující léčby po čase ustupovat opiátových analgetik či jiných přípravků s tlumivým účinkem na CNS může zvýšit pravděpodobnost
těchto nežádoucích účinků a tyto léky se musí používat během léčby difelikefalinem s opatrností bod 4.5V porovnání s placebem byl výskyt somnolence vyšší u subjektů léčených difelikefalinem ve věku
65 let a starších
Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie klinických interakcí. Difelikefalin neinhibuje ani neindukuje enzymy
CYP450 a není substrátem enzymů CYP450. Také není inhibitorem enzymů glukuronidace.
Difelikefalin není substrátem ani inhibitorem lidských transportérů difelikefalinu s ostatními léčivými přípravky nepravděpodobné.
Souběžné podávání léčivých přípravků jako například sedativních antihistaminik, opiátových analgetik
či jiných přípravků s tlumivým účinkem na CNS zolpidem, alprazolam, sertralin, trazodon
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání difelikefalinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod 5.3
Podávání přípravku Kapruvia v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se difelikefalin vylučuje do lidského mateřského mléka.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Kapruvia.

Studie na zvířatech prokázaly vylučování difelikefalinu do mateřského mléka.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku difelikefalinu na fertilitu u člověka. Ve studiích na potkanech
s difelikefalinem nebyl prokázán žádný účinek na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Kapruvia má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
U pacientů, kteří dostávají difelikefalin, byla hlášena somnolence a/nebo závrať Pacienti musí být při řízení a obsluze nebezpečných strojů opatrní, dokud nebude účinek difelikefalinu
na schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje znám. Somnolence se objevila během prvních 3 týdnů
léčby a měla tendenci ustupovat s pokračujícím podáváním dávek. Závratě se objevily během prvních
týdnů léčby a byly obecně přechodné.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V placebem kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích fáze 3 se přibližně u 6,6 %
pacientů během léčby difelikefalinem objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastějšími
nežádoucími účinky byly somnolence parestezie a orální hypesteziemírného nebo středně závažného charakteru, nevedla k závažným následkům a odezněla s pokračující
léčbou. Žádná příhoda nebyla závažná a výskyt příhod vedoucích k přerušení léčby byl ≤ 0,5 % pro
kterýkoli z nežádoucích účinků uvedených výše.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tyto nežádoucí účinky pozorované v placebem kontrolovaných a nekontrolovaných klinických
studiích fáze 3 u pacientů léčených difelikefalinem orgánových systémů databáze MedDRA, preferovaného termínu a frekvence.

Frekvence je rozdělena do kategorií časté
Tabulka 1: Nežádoucí účinky přičítané léčbě difelikefalinem u hemodialyzovaných pacientů
Třída orgánových systémů
podle databáze MedDRA 
ČastéPsychiatrické poruchy Změny duševního stavuPoruchy nervového systému Somnolence, parestezie2 Závrať; bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy Zvracení; nauzea; průjem
Změny duševního stavu zahrnovaly databází MedDRA preferované termíny stav zmatenosti a změny duševního stavu.
Parestezie zahrnovaly databází MedDRA preferované termíny parestezie, hypestezie, orální parestezie a orální hypestezie.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Somnolence
Somnolence byla hlášena jako nežádoucí příhoda vyvolaná léčbou u 2,2 % subjektů randomizovaných
do skupiny s difelikefalinem. Převážná většina těchto příhod byla mírné nebo střední závažnosti.
U 0,3 % pacientů vedla somnolence k přerušení léčby difelikefalinem. Somnolence byla hlášena jako
závažná nežádoucí příhoda u < 0,1 % subjektů léčených difelikefalinem. U 1,1 % pacientů byla
somnolence hlášena jako příčinná souvislost léčby difelikefalinem. Somnolence se objevila během
prvních 3 týdnů léčby a měla tendenci ustupovat s pokračujícím podáváním dávek.
Pravděpodobnost výskytu somnolence se může zvýšit, pokud je difelikefalin používán souběžně
s jinými léčivými přípravky
Závrať
Závrať byla hlášena jako nežádoucí příhoda léčby u 7,9 % subjektů randomizovaných do skupiny
s difelikefalinem. Převážná většina těchto příhod byla mírné nebo střední závažnosti. U 0,5 % pacientů
vedly závratě k přerušení léčby difelikefalinem. Závrať byla hlášena jako závažná nežádoucí příhoda
u 0,5 % subjektů léčených difelikefalinem. U 0,9 % pacientů byla závrať hlášena jako příčinná
souvislost léčby difelikefalinem. Závratě se objevily během prvních 9 týdnů léčby a byly obecně
přechodné.
Pravděpodobnost výskytu závratě se může zvýšit, pokud je difelikefalin používán souběžně s jinými
léčivými přípravky
Změny duševního stavu
Změna duševního stavu s léčbou u 4,4 % subjektů randomizovaných do skupiny s difelikefalinem.
Většina těchto příhod byla mírné nebo střední závažnosti. U 0,2 % pacientů vedly změny duševního
stavu k přerušení léčby difelikefalinem.
Změny duševního stavu byly hlášeny jako závažná nežádoucí příhoda u 2,2 % subjektů léčených
difelikefalinem. U 0,3 % pacientů byly změny duševního stavu hlášeny jako příčinná souvislost léčby
difelikefalinem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byla pacientům podstupujícím hemodialýzu podána jedna dávka difelikefalinu
rovnající se až 12násobku a několik dávek difelikefalinu rovnajících se až 5násobku klinické dávky
0,5 mikrogramu/kg. Bylo pozorováno na dávce závislé zvýšení výskytu nežádoucích příhod včetně
závratě, somnolence, změn duševního stavu, parestezie, únavy, hypertenze a zvracení.
V případě předávkování je třeba zajistit příslušnou lékařskou péči na základě klinického stavu
pacienta. Hemodialýza trvající 4 hodiny s využitím high-flux dialyzátoru efektivně odstraní 70–80 %
difelikefalinu z plazmy a na konci druhého ze dvou dialyzačních cyklů již nelze difelikefalin v plazmě
detekovat

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmaceutická skupina: všechny jiné terapeutické přípravky, jiné terapeutické přípravky,
ATC kód: V03AX
Mechanismus účinku

Difelikefalin je selektivní agonista kappa opioidního receptoru s nízkým průnikem do centrálního
nervového systému.
Fyzikálně-chemické vlastnosti difelikefalinu s velkou plochou polárního povrchu a nábojem při fyziologickém pHnervového systému.
Předpokládá se, že patofyziologie pruritu spojeného s chronickým onemocněním ledvin je
multifaktoriální a zahrnuje systémový zánět a nerovnováhu v endogenním opioidním systému
receptorůopioidního receptoru se zmírňuje svědění a dochází k vyvolání imunomodulačních účinků.
Má se za to, že aktivace kappa opioidních receptorů na periferních senzorických neuronech
a imunitních buněk difelikefalinem je mechanicky odpovědná za antipruritické a protizánětlivé účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Placebem kontrolované studie
Ve dvou pivotních klinických studiích fáze 3 podobného dvojitě zaslepeného randomizovaného
placebem kontrolovaného designu onemocněním ledvin na hemodialýze se středně závažným až závažným pruritem intravenózně buď
placebo, nebo 0,5 mikrogramu/kg difelikefalinu 3krát týdně po hemodialýze po dobu 12 týdnů.
Pacientům, u kterých byla provedena během daného týdne jedna další dialýza, bylo povoleno podat
maximálně 4 dávky přípravku za týden. Primárním cílovým ukazatelem v obou studiích bylo procento
pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli zmírnění pruritu nejméně o 3 body od výchozího stavu na stupnici
Worst Itching-Numerical Rating Scale studiích byla procenta pacientů se zlepšením na stupnici WI-NRS o nejméně 4 body po 12 týdnech
a změny v závažnosti pruritu a kvalitě života spojené s pruritem měřené podle celkové stupnice
Skindex-10 a 5-D stupnice pruritu. Byla zahrnuta také analýza respondentů založená na celkovém
dojmu změny stavu pacienta Do pivotních studií bylo zařazeno celkem 851 pacientů se středně závažným až závažným pruritem
a starších a 11,1 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších; 60 % pacientů byli muži. Průměrná skóre
WI-NRS ve výchozím stavu byla 7,18 v rameni s difelikefalinem i v rameni s placebem; medián skóre
WI-NRS ve výchozím stavu byl 7,13 s difelikefalinem a placebem srovnatelné: doba od diagnózy chronického onemocnění ledvin
určených k úlevě od pruritu jako například antihistaminik, kortikosteroidů, gabapentinu nebo
pregabalinu 12 týdnů zlepšoval kvalitu života spojenou s pruritem, jak ukazuje tabulka 2.

Tabulka 2: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledných ukazatelů ve studii
KALM-1 a KALM-2 ve 12. týdnu
Cílový ukazatel na konci
12. WêGQH
KALM-1 Difelikefalin
Placebo
Difelikefalin
Placebo
3ULPiUQtWI-156
Pacienti se zlepšením
o ≥ 3 body 51,0 %
27,6 % 54,0 %
42,2 %
6HNXQGiUQtXND]DWHOH

WI-156
Pacienti se zlepšením
o ≥ 4 body 38,9 %
18,0 % 41,2 %
28,4 %
6NLQGH[-10
Změna od výchozího stavu
[celkové skóre]
−17,−12,0 −16,−14,5-'Změna od výchozího stavu
[celkové skóre]
−5,−3,7 −4,Neuplatňuje seí
 Nebylo testováno z důvodu hierarchického pořadí testů.

Obrázek 1 zobrazuje průměrné procento hodnot studie KALM-1 a KALM-2 se zlepšením o ≥ 3 body
od výchozího stavu ve skóre WI-NRS po týdnech studie. Na základě poměru pravděpodobnosti bylo
statisticky významné zlepšení u skupiny s difelikefalinem pozorováno ve studii KALM-1 do 3. týdne
a ve studii KALM-2 do 2. týdne a v obou studiích přetrvávalo v každém následujícím týdnu až do
12. týdne.

Obrázek 1: Procento pacientů se zlepšením o ≥ 3 body ve skóre WI-NRS po týdnech ve studii
KALM-1 a KALM-2
KALM-
Výchozí stav 1 týden 2. týden 3. týden 4. týden 5. týden 6. týden 7. týden 8. týden 9. týden 10. týden 11. týden 12. týden
Návštěva

LéčbaDifelikefalinPlacebo

Procento průměru stanoveného metodou LS
KALM-
Výchozí stav 1 týden 2. týden 3. týden 4. týden 5. týden 6. týden 7. týden 8. týden 9. týden 10. týden 11. týden 12. týden
Návštěva

LéčbaDifelikefalinPlacebo
CI = interval spolehlivosti squares
Otevřené prodloužené studie

Byl hodnocen účinek léčby difelikefalinem po dobu až 52 týdnů pomocí 5-D stupnice pruritu
v jednom rameni otevřeného prodloužení studie KALM-1 a KALM-2 se 712 pacienty.
U pacientů, kteří na konci dvojitě zaslepené fáze přešli z placeba na difelikefalin, bylo po 4 týdnech
léčby pozorováno zlepšení ve skóre 5-D pruritu s průměrem výchozího stavu srovnatelným s pacienty, kteří dostávali difelikefalin od začátku studie: −6,0 oproti −5,7 52. týdne léčby.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s difelikefalinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, u které je léčen pruritus spojený
s chronickým onemocněním ledvin
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin podstupujících hemodialýzu je snížena celková tělesná
clearance difelikefalinu oproti zdravým subjektům a jeho plazmatické koncentrace se snižují pomalu,
dokud není odstraněn během dialýzy. U těchto pacientů je difelikefalin v důsledku odstranění 70-80 %
difelikefalinu během dialýzy podáván po každé hemodialýze. Dostupné údaje o interindividuální
variabilitě u hemodialyzovaných subjektů, kterým je podáváno 0,5 mikrogramu/kg difelikefalinu,
naznačují, že variabilita AUC může přesáhnout 30 %.

Distribuce

Vazba difelikefalinu na bílkovinu v plazmě je nízká až střední ledvin neovlivněna. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu se u zdravých subjektů pohyboval
od 145 do 189 ml/kg a u hemodialyzovaných pacientů se středně závažným až závažným pruritem od
214 do 301 ml/kg. Pronikání difelikefalinu do centrálního nervového systému je omezeno kvantifikacezvířatech.

Procento průměru stanoveného metodou LS
Eliminace

U zdravých subjektů je primární cesta eliminace difelikefalinu renální, což přestavuje zhruba 81 %
dávky vyloučené močí v porovnání s 11 % dávky vyloučené stolicí. U zdravých dobrovolníků
i subjektů na hemodialýze byla většina dávky vyloučena do moči a stolice ve formě nezměněného
difelikefalinu s menším množstvím domnělých metabolitů, které nepřesáhlo 2,5 %. Průměrná celková
clearance se pohybovala od 54 do 71 ml/h/kg a průměrné poločasy rozpadu od 2 do 3 hodin. Naproti
tomu u hemodialyzovaných pacientů docházelo k eliminaci převážně stolicí, což představovalo
v průměru zhruba 59 % dávky; zhruba 19 % bylo získáno v dialyzátu a zhruba 11 % bylo nalezeno
v moči. V porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin se průměrná celková clearance snížila
a poločasy rozpadu zvýšily zhruba 10násobně s rozsahem 5,3 až 7,5 ml/h/kg a 23 až 31 hodin.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Difelikefalin není substrátem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Také
není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5 a má
minimální nebo žádný potenciál k indukci lidských CYP1A2, CYP2B6 či CYP3A. Také není
inhibitorem enzymů glukuronidace
Dále není difelikefalin inhibitorem BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3,
OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-glykoproteinu, PEPT1 nebo PEPT2 a není
substrátem ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3,
OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ,
P-glykoproteinu, PEPT1 nebo PEPT2.

Linearita/nelinearita

Bylo prokázáno, že farmakokinetika difelikefalinu je u zdravých subjektů lineární a úměrná dávce
20 mikrogramů/kg ve studiích s opakovanou dávkouv ustáleném stavu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze, kteří dostávali
opakované dávky od 0,5 do 2,5 mikrogramu/kg 3krát týdně po dobu 1 týdne. V jiné studii byla však
proporcionalita dávky pozorována při dávkách 0,5 a 1 mikrogram/kg, ale ne při dávce
1,5 mikrogramu/kg. Hodnoty minimální plazmatické koncentrace dosáhly ustáleného stavu u druhé
dávky a průměrný poměr akumulace pro dávku 0,5 mikrogramu/kg byl 1,144 v jedné studii na základě
AUC0–48h a 1,33 v jiné studii na základě AUC0–44h; znázorňující, že variabilita parametrů pro
akumulaci může překročit 30 %.

Vlastnosti u zvláštních skupin subjektů nebo pacientů

Na základě dostupných důkazů nic nenasvědčuje tomu, že faktory jako např. věk, pohlaví, etnicita
nebo lehká až středně těžká porucha funkce jater mohou nějak ovlivnit farmakokinetiku difelikefalinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita

U potkanů nebyla samčí a samičí fertilita, časný embryonální a prenatální a postnatální vývoj
ovlivněny až do 2000násobku AUC člověka. U králíků nebyl prenatální vývoj narušen ani přes
výraznou mateřskou toxicitu při 30násobku AUC člověka.

Difelikefalin přechází u potkanů přes placentu.

Potenciál abúzu a závislosti

Studie potenciálu abúzu a závislosti u potkanů naznačují, že difelikefalin pravděpodobně
nepředstavuje riziko fyzické závislosti ani potenciálu abúzu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina octová Trihydrát natrium-acetátu Chlorid sodný
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Kapruvia se dodává v 2ml skleněných injekčních lahvičkách použití s brombutylovou pryžovou zátkou, hliníkovou fólií a modrým odtrhovacím plastovým víčkem.

Velikost balení po 3 a 12 injekčních lahvičkách obsahujících 1 ml injekčního roztoku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci

Pouze k jednorázovému použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France
100–101 Terrasse Boieldieu
Tour Franklin La Défense 92042 Paris la Défense Cedex
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propuštění šarže

Vifor France
100–101 Terrasse Boieldieu
Tour Franklin La Défense 92042 Paris la Défense Cedex
Francie


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kapruvia 50 mikrogramů/ml injekční roztok
difelikefalinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje difelikefalinum 50 mikrogramů.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: kyselina octová a trihydrát natrium-acetátu injekci.
Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
injekční lahvičky s 1 ml
12 injekčních lahviček s 1 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze k jednorázovému použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France
100–101 Terrasse Boieldieu
Tour Franklin La Défense 92042 Paris la Défense Cedex
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1643/001 – 3 injekční lahvičky
EU/1/22/1643/002 – 12 injekčních lahviček


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Kapruvia 50 μg/ml injekce
difelikefalinum
i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

50 μg/ml


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Kapruvia 50 mikrogramů/ml injekční roztok
difelikefalinum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Kapruvia a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kapruvia používat
3. Jak se přípravek Kapruvia používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Kapruvia uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Kapruvia a k čemu se používá


Přípravek Kapruvia obsahuje léčivou látku difelikefalin. Používá se k léčbě svědění u dospělých osob
s chronickým onemocněním ledvin, kteří potřebují k čištění krve dialýzu.

Přípravek Kapruvia působí na tzv. kappa opioidní receptory, které se podílejí na kontrole vnímání
svědění. Stimulací těchto receptorů na nervech a imunitních buňkách mimo oblasti mozku přípravek
Kapruvia zmírňuje pocit svědění způsobeného chronickým onemocněním ledvin. Léčivá látka
difelikefalin neprochází hematoencefalickou bariérou cévami a mozkem

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kapruvia používat

Nepoužívejte přípravek Kapruvia
• jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Předtím, než Vám bude podán přípravek Kapruvia, se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní
sestrou, pokud:
• máte zvýšenou hladinu draslíku v krvi,
• máte nebo jste měl• máte sníženou funkci hematoencefalické bariéry nervové soustavě, nebo onemocnění centrální nervové soustavy, jako například roztroušená
skleróza či demence• jste ve věku 65 let a starší, protože u Vás může být větší pravděpodobnost, že Vám bude lék
způsobovat ospalost,
• užíváte léky, které mohou zvyšovat riziko ospalosti a závratě jako např:
- léky, které zpomalují činnost mozku, jako například ty, které se užívají při poruchách
spánku a úzkosti,
- léky k léčbě alergií, nachlazení, pocitu na zvracení a/nebo zvracení nazývané sedativní
antihistaminika,
- silné léky k léčbě bolesti nazývané opioidní analgetika.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z těchto léků.

Děti a dospívající
Přípravek Kapruvia se nedoporučuje podávat dětem mladším 18 let, protože u těchto pacientů nebyl
studován.

Další léčivé přípravky a přípravek Kapruvia
Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používalkteré možná budete používat.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než Vám bude přípravek Kapruvia podán.

Přípravek Kapruvia nebyl studován u těhotných žen. Není známo, zda může přípravek Kapruvia
poškodit nenarozené dítě. Lékař s Vámi prodiskutuje, zda můžete používat přípravek Kapruvia během
těhotenství.

Není známo, zda může difelikefalin přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte, lékař Vám poradí,
zda přestat s kojením nebo používáním přípravku Kapruvia na základě zvážení přínosů kojení pro dítě
a používání přípravku Kapruvia pro Vás.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Kapruvia může vyvolat ospalost a závrať, které mohou ovlivnit Vaši schopnost reagovat.
Neřiďte ani neobsluhujte stroje, je-li Vaše schopnost reagovat snížená nebo neznáte-li účinek
přípravku Kapruvia na Vaši schopnost reagovat.

Přípravek Kapruvia obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Kapruvia používá

Lékař stanoví správnou dávku přípravku Kapruvia určenou pro Vás na základě Vaší tělesné hmotnosti.
Přípravek Vám bude podán injekcí do žíly lékařem nebo zdravotní sestrou na konci Vaší dialyzační
léčby prostřednictvím hadičky, která je napojena na dialyzační přístroj.

Přípravek Kapruvia Vám bude podáván 3krát týdně. V případě čtvrté dialýzy dojde ke zvýšení
podávání na 4krát týdně. Doporučuje se nepodávat více než 4 dávky, i když počet dialýz v týdnu je
více než 4.

Pokud nebude dialyzační léčba dokončena, lékař rozhodne, zda je pro Vás lepší, aby Vám byl
přípravek Kapruvia podán po nedokončené dialýze, nebo zda máte vyčkat do další dialyzační léčby.
Pokud dojde k vynechání dialyzační léčby, bude Vám podána obvyklá dávka přípravku Kapruvia při
další dialyzační léčbě.

Očekává se, že po 2–3 týdnech léčby přípravkem Kapruvia se svědění zmírní.

Pacienti se sníženou funkcí jater
U pacientů s mírně nebo středně sníženou funkcí jater není zapotřebí upravovat dávku. Přípravek
Kapruvia se nedoporučuje podávat pacientům s významně sníženou funkcí jater, protože použití
u těchto pacientů nebylo studováno.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Kapruvia, než mělo být
Dochází ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků uvedených v bodě 4. Informujte svého lékaře, pokud
si myslíte, že se Vás to týká.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky u pacientů užívajících tento léčivý přípravek:

Časté • ospalost,
• poruchy citlivosti kůže, jako je brnění, píchání, pálení nebo necitlivost, snížené vnímání nebo
snížená citlivost.

Méně časté • závrať,
• bolest hlavy,
• změny duševního stavu • pocit na zvracení, zvracení,
• průjem.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Kapruvia uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku nebo krabičce za
zkratkou „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Kapruvia obsahuje
• Léčivou látkou je difelikefalinum.
Jedna injekční lahvička obsahuje difelikefalinum 50 mikrogramů v 1,0 ml roztoku.
• Dalšími složkami jsou kyselina octová chlorid sodný, voda pro injekci. Viz bod 2 „Přípravek Kapruvia obsahuje sodík“.

Jak přípravek Kapruvia vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Kapruvia je čirý, bezbarvý roztok a bez částic lahvičce s pryžovou zátkou, hliníkovou fólií a modrým odtrhovacím plastovým víčkem.

Velikost balení po 3 nebo 12 injekčních lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France
100–101 Terrasse Boieldieu
Tour Franklin La Défense 92042 Paris La Défense Cedex
Francie

Výrobce
Vifor France
100–101 Terrasse Boieldieu
Tour Franklin La Défense 92042 Paris La Défense Cedex
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.