Klacid Interakce

Užití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných závažných
lékových interakcí:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin
Při současném užívání klarithromycinu a cisapridu dochází ke zvýšení hladiny cisapridu, což může vést
k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím včetně tachykardie komor, fibrilace komor a torsade
de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném užívání klarithromycinu a pimozidu (viz
bod 4.3).

Terfenadin
Makrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu; výsledkem jsou zvýšené hladiny této látky, což může
být příležitostně spojeno s poruchami srdečního rytmu, jako je prodloužení QT intervalu, tachykardie
komor, fibrilace komor a torsade de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými dobrovolníky vedlo
současné podávání klarithromycinu a terfenadinu k dvojnásobnému až trojnásobnému vzestupu sérové
hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení intervalu QT bez klinicky zjistitelného účinku.
Podobné účinky byly pozorovány při současném podání astemizolu a jiných makrolidových antibiotik.

Chinidin, disopyramid
Po zavedení přípravku do praxe se při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu vyskytly torsades de pointes. Během léčby klarithromycinem mají být monitorovány
sérové hladiny těchto léků.

Ergotamin/dihydroergotamin
Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem,

ischemií končetin a jiných tkání, včetně centrálního nervového systému. Současné užití klarithromycinu
a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam
Při současném podávání midazolamu s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), AUC
midazolamu se zvýšil 7krát po jeho perorálním podání. Současné perorální podání midazolamu a
klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod
4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba klarithromycinem
zvyšuje jejich plasmatickou koncentraci, která zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Hlášení
o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů užívajících klarithromycin současně s těmito statiny.
Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí být léčba lovastatinem nebo simvastatinem
přerušena po dobu užívání klarithromycinu.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití
klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku statinu. Je možné
zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti by měli být
monitorováni kvůli příznakům myopatie.

Lomitapid
Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému výraznému
zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka
tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může vést ke vzniku
subterapeutických hladin klarithromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Kromě toho může být potřeba
sledovat plasmatické hladiny induktoru CYP3A, protože později mohou být tyto zvýšeny v důsledku
inhibice CYP3A klarithromycinem (viz také odpovídající souhrn údajů o přípravku daného podávaného
induktoru CYP3A). Současné užívání rifabutinu a klarithromycinu vedlo k vzestupu hladiny rifabutinu
a následnému poklesu sérových hladin klarithromycinu a dále ke zvýšení rizika uveitidy.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace
klarithromycinu v cirkulaci; může být proto zapotřebí upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit léčbu
jinými přípravky.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin a rifapentin, mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu a tím snižovat plasmatické
hladiny klarithromycinu, kdežto hladiny 14-OH-klarithromycinu, tedy metabolitu, který je také
mikrobiologicky aktivní, zvyšují. Jelikož mikrobiologické účinky klarithromycinu a 14-OH-
klarithromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt při současném
užívání klarithromycinu a induktorů enzymů oslaben.

Etravirin
Etravirin může snižovat expozici klarithromycinu, avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-
klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou aktivitu vůči
Mycobacterium avium complex (MAC), může se to projevit na celkové účinnosti klarithromycinu vůči
tomuto patogenu; z tohoto důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit nasazení jiného antibiotika.


Flukonazol
Současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát denně
21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrných minimálních koncentrací (Cmin)
klarithromycinu v ustáleném stavu o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace aktivního
metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly při současnému užívání s flukonazolem
signifikantně ovlivněny. Není nutná úprava dávek klarithromycinu.

Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg
klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klarithromycinu. Současné
podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty Cmax klarithromycinu o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o 77 %.
Byla zjištěna prakticky úplná inhibice 14-OH-klarithromycinu. Díky širokému rozsahu terapeutických
dávek klarithromycinu není třeba u pacientů s normální funkcí ledvin dávku klarithromycinu snižovat.
U pacientů s poruchou funkce ledvin však mají být provedeny následující úpravy: u pacientů s CLCR
30-60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 % a u pacientů s CLCR<30 ml/min o 75 %.
Dávky klarithromycinu přesahující 1 g/den nemají být podávány současně s ritonavirem.

Podobnou úpravu dávkování je třeba zvážit u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají
ritonavir k posílení farmakokinetického účinku jiných HIV proteázových inhibitorů včetně atazanaviru
a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce zprostředkované CYP3A
Současné užívání klarithromycinu, o němž je známo, že inhibuje CYP3A, a léků metabolizovaných
primárně přes CYP3A, může být spojeno se zvýšením sérových koncentrací těchto léků, což může vést
ke zvýšení nebo prodloužení terapeutického účinku nebo nežádoucích účinků současně užívaného
léčiva. Klarithromycin má tedy být užíván s opatrností u pacientů léčených jinými léčivými přípravky,
jež jsou známými substráty enzymu CYP3A, obzvláště pokud má tento substrát úzké bezpečnostní
hranice (jako např. karbamazepin) a/nebo je tímto enzymem extenzivně metabolizován. U pacientů
užívajících současně klarithromycin lze zvážit úpravu dávek a pokud je to možné i pečlivě sledovat
sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že se metabolizují přes CYP3A
izoenzym: alfentanil, alprazolam, astemizol, bromokriptin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin,
disopyramid, domperidon, chinidin, karbamazepin, lovastatin, methylprednisolon, midazolam,
námelové alkaloidy, ibrutinib, omeprazol, pimozid, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus,
takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin a perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban,
apixaban viz bod 4.4) a atypická antipsychotika (např. kvetiapin).
Podobný mechanismus prostřednictvím jiného izoenzymu cytochromového systému P450 se uplatňuje
u fenytoinu, theofylinu a valproátu.

Antiarytmika
Po zavedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu arytmie typu torsade de pointes. Při současném užívání klarithromycinu s těmito
přípravky je třeba kontrolovat elektrokardiogram kvůli možnému prodloužení QTc intervalu. Během
léčby klarithromycinem mají být monitorovány sérové hladiny těchto léků.

Byly hlášeny postmarketingové případy hypoglykémie při současném podávání klarithromycinu a
disopyramidu. Proto hladiny glukózy v krvi by měly být monitorovány při současném podávání
klarithromycinu a disopyramidu.


Perorální hypoglykemika / inzulin
U určitých hypoglykemik, jako je nateglinid a repaglinid, může dojít k inhibici enzymu CYP3A
klarithromycinem, což může vést k hypoglykemii, pokud jsou tato léčiva užívána současně. Doporučuje
se pečlivé monitorování glykemie.

Omeprazol
Klarithromycin (v dávce 500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg
denně) zdravým dospělým jedincům. Plasmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byly v
důsledku současného užití klarithromycinu zvýšeny (Cmax byla zvýšena o 30 %, AUC0-24 o 89 % a
t1/2 o 34 %). Průměrná hodnota žaludečního pH v průběhu 24 hodin byla 5,2 v případě, kdy byl
omeprazol užíván samostatně a 5,7, pokud byl užíván současně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň zčásti prostřednictvím CYP3A a
CYP3A může být při současném užívání klarithromycinu inhibován. Současné užívání klarithromycinu
se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně vést ke zvýšené expozici
inhibitorům fosfodiesterázy. Při současném užívání těchto léčiv spolu s klarithromycinem je potřeba
zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Theofylin, karbamazepin
Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, avšak statisticky významnému (p0,05)
zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden nebo oba léky podávány
současně s klarithromycinem. Lze zvážit snížení dávek.

Tolterodin
Metabolismus tolterodinu probíhá primárně cestou 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6).
Nicméně u části populace, jíž CYP2D6 chybí, probíhá metabolismus, jak bylo zjištěno, prostřednictvím
CYP3A. U této části populace vede inhibice CYP3A k signifikantně vyšším sérovým koncentracím
tolterodinu. U populace pomalých CYP2D6 metabolizátorů může být při užívání inhibitorů CYP3A,
jako je klarithromycin, nutné snížení dávek tolterodinu.

Triazolobenzodiazepiny (jako je alprazolam, midazolam, triazolam)
Pokud byl midazolam užíván současně s klarithromycinem v tabletách (500 mg dvakrát denně), byly
AUC midazolamu zvýšeny 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po jeho perorálním
podání. Je třeba vyhnout se současnému užívání perorálně podaného midazolamu a klarithromycinu.
Pokud je intravenózně užívaný midazolam podán současně s klarithromycinem, je třeba důsledně
sledovat odezvu pacienta, aby bylo možno upravit dávku léčiva. Při podání midazolamu cestou
vstřebání ústní sliznicí (bukálně), kdy látka obchází presystémovou eliminaci, bude interakce spíše
podobná interakci při intravenózním podání midazolamu než při perorálním podání. Stejná doporučení
lze také aplikovat na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, včetně
triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž eliminace není závislá na CYP3A (temazepam,
nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Byly hlášeny postmarketingové případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém (CNS)
(jako např. somnolence a zmatenost) při současném užívání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje
se sledovat pacienty z důvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinků na CNS.

Jiné lékové interakce

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru P-gp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty P-gp. Při
současném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení
(viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.


Aminoglykosidy
Při současném užívání klarithromycinu s jinými ototoxickými léčivy, zejména s aminoglykosidy je
nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Kolchicin
Kolchicin je substrátem jednak pro CYP3A a současně i pro membránový efluxní transportér
P-glykoprotein (Pgp). Klarithromycin a jiné makrolidy jsou známými inhibitory CYP3A a Pgp. Jestliže
jsou klarithromycin a kolchicin užívány společně, může inhibice CYP3A a Pgp vést ke zvýšené expozici
kolchicinu. Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Digoxin
Předpokládá se, že digoxin je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (Pgp). Klarithromycin
je známým inhibitorem Pgp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin užívány společně, inhibice Pgp
klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Zvýšené sérové koncentrace digoxinu u
pacientů, užívajících současně klarithromycin a digoxin, byly také hlášeny z postmarketingového
sledování. U některých pacientů se vyskytly klinické známky svědčící pro toxicitu digoxinu, včetně
potenciálně fatálních arytmií. Pokud pacienti užívají současně klarithromycin a digoxin, mají být sérové
koncentrace digoxinu pečlivě kontrolovány.

Zidovudin
Interakční klinické studie klarithromycinu s řízeným uvolňováním a zidovudinu nebyly zatím
provedeny. Pokud je nutné současné užívání klarithromycinu a zidovudinu, je vhodné podávat
klarithromycin s okamžitým uvolňováním.
Současné perorální podávání klarithromycinu s okamžitým uvolňováním a zidovudinu dospělým
osobám infikovaným virem HIV může mít za následek snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném
stavu. Protože se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně podaného perorálního
zidovudinu, lze této interakci zpravidla zabránit rovnoměrným rozložením dávek klarithromycinu a
zidovudinu tak, aby mezi oběma léčivy vznikl 4hodinový odstup. Zdá se, že tato interakce se podle
všeho neobjevuje u dětí s infekcí HIV, jimž je podáván klarithromycin v suspenzi spolu se zidovudinem
nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je také nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podán v
intravenózní infuzi.

Fenytoin a valproát
Zprávy o interakcích mezi inhibitory CYP3A, včetně klarithromycinu, s léčivy, která se metabolizují
cestou CYP3A, včetně fenytoinu a valproátu, se objevily ve spontánních hlášeních i v literatuře.
Doporučuje se vyšetřit sérové hladiny těchto léčiv, pokud jsou podávána současně s klarithromycinem.
Bylo hlášeno zvýšení sérových hladin.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir
Oba léčivé přípravky, jak klarithromycin, tak atazanavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A a byla u
nich prokázána obousměrná léková interakce. Současné užívání klarithromycinu (500 mg denně) spolu
s atazanavirem (400 mg jednou denně) vedlo k 2násobnému vzestupu expozice klarithromycinu a 70%
poklesu expozice 14-OH-klarithromycinu, spolu s 28% vzestupem AUC atazanaviru. Z důvodu
rozsáhlé terapeutické šíře klarithromycinu nemusí být u pacientů s normální renální funkcí potřeba
dávky klarithromycinu upravit. U pacientů s mírným poškozením renálních funkcí (clearance kreatininu
30 až 60 ml/min) mají být dávky klarithromycinu sníženy o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu
<30 ml/min mají být dávky klarithromycinu sníženy o 75 % a užita vhodná forma klarithromycinu.
Klarithromycin v dávkách vyšších než 1000 mg za den nesmí být spolu s inhibitory proteázy užíván.

Blokátory kalciových kanálů
Při současném užívání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných CYP3A(např. verapamil, amlodipin, diltiazem) je nutná opatrnost vzhledem k riziku hypotenze. Plazmatické
koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciových kanálů se mohou zvýšit v důsledku

vzájemného působení. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly pozorovány u pacientů
užívajících současně klarithromycin a verapamil.

Itrakonazol
Obě léčiva, jak klarithromycin, tak itrakonazol, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede
k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plasmatické hladiny itrakonazolu,
zatímco itrakonazol může zvyšovat plasmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající současně
itrakonazol a klarithromycin mají být sledováni z hlediska výskytu známek zvýšeného nebo
prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir
Obě léčiva, jak klarithromycin, tak sachinavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede
k obousměrné lékové interakci. Současné užívání klarihromycinu (500 mg 2x denně) a sachinaviru
(měkké želatinové tobolky, 1200 mg 3x denně) vedlo u 12 zdravých dobrovolníků k tomu, že
v ustáleném stavu byly hodnoty AUC o 177 % a Cmax o 187 % vyšší než ty, které se vyskytují při
samostatném užití sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly přibližně o 40 % vyšší než
ty při samostatném užití klarithromycinu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány po omezenou dobu
a ve studovaných dávkách a formách, není nutná úprava dávek. Výsledky lékových interakčních studií
při užití měkkých želatinových tobolek nemusí odpovídat účinkům, které se vyskytují při užití tvrdých
želatinových tobolek sachinaviru. Výsledky z lékových interakčních studií provedených se
sachinavirem užívaným samostatně nemusí být shodné s účinky, které se vyskytovaly při léčbě
kombinací sachinaviru/ritonaviru. Pokud je sachinavir užíván spolu s ritonavirem, je třeba zvážit možný
vliv ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.5).