Lamictal Užívání po expiraci, upozornění a varování

Kožní vyrážka

Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po
zahájení terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy,
byly však hlášeny také závažné kožní reakce vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání
lamotriginu. Tyto reakce zahrnují potenciálně život ohrožující vyrážky, jako jsou Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eosinofilií a systémovými
příznaky (DRESS), také známá jako syndrom přecitlivělosti (HSS) (viz bod 4.8).

Incidence závažných kožních reakcí při užívání doporučených dávek lamotriginu u dospělých
s epilepsií ve studiích byla přibližně 1:500. Přibližně polovina z těchto případů byla hlášena jako
Stevens-Johnsonův syndrom (1 z 1 000 pacientů). V klinických studiích u pacientů s bipolární
poruchou se závažná kožní reakce vyskytne přibližně u 1 z 1 000 pacientů.


U dětí je riziko závažných kožních reakcí vyšší než u dospělých. Dostupná data z několika studií
naznačují, že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí 1:300 až 1:100.
Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu,
a proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou
kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

- s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování
(viz bod 4.2);
- se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Rovněž se doporučuje opatrnost u pacientů s anamnézou alergie nebo kožní vyrážky po jiných
antiepilepticích, jelikož četnost nezávažných kožních vyrážek při léčbě lamotriginem byla u těchto
pacientů přibližně trojnásobná než u pacientů bez této anamnézy.

Všechny pacienty (děti, dospívající i dospělé), u kterých se vyvine exantém, je nutno neprodleně
vyšetřit a okamžitě u nich zastavit aplikaci přípravku Lamictal, dokud není zcela jasné, že exantém
nesouvisí s tímto léčivem. Doporučuje se, aby Lamictal nebyl opět podán pacientům, kterým bylo
ukončeno podávání lamotriginu z důvodu výskytu vyrážky vzniklé při léčbě lamotriginem, pokud
případný přínos jasně nepřevyšuje možné riziko. Pokud dojde po užití lamotriginu u pacienta k rozvoji
SJS, TEN nebo DRESS, lamotrigin nesmí být u tohoto pacienta nikdy znovu nasazen.

Byl hlášen také exantém jako součást DRESS; rovněž známým jako syndrom přecitlivělosti. Tento
stav je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku,
lymfadenopatii, faciální edém, abnormality krve, jater, ledvin a aseptickou meningitidu (viz bod 4.8).
Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést
k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že
časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného
exantému. Vzniknou-li tyto příznaky a symptomy, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze
prokázat jinou jejich příčinu, má se zastavit podávání přípravku Lamictal.

Aseptická meningitida byla ve většině případů po vysazení léku reverzibilní, ale v mnoha případech se
při opakované expozici lamotriginu znovu objevila. Opakovaná expozice vedla k rychlému návratu
příznaků, které byly často závažnější. Pacientům, kteří ukončili léčbu z důvodu aseptické meningitidy
související s předchozí léčbou lamotriginem, by se lamotrigin již neměl znovu podávat.

Rovněž byly hlášeny fotosenzitivní reakce spojené s užíváním lamotriginu (viz bod 4.8). V několika
případech k této reakci došlo při vysoké dávce (400 mg či vyšší), po zvýšení dávky nebo rychlé titraci
směrem nahoru. Pokud je podezření na fotosenzitivitu spojenou s lamotriginem u pacienta
vykazujícího známky fotosenzitivity (jako je nadměrné spálení od slunce), je třeba zvážit přerušení
léčby. Jestliže se pokračování v léčbě lamotriginem považuje za klinicky odůvodněné, má být
pacientovi doporučeno, aby se nevystavoval slunečnímu záření a umělému UV záření a přijal
ochranná opatření (např. aby používal ochranný oděv a opalovací krém).

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)

U pacientů užívajících lamotrigin byla hlášena HLH (viz bod 4.8). HLH je charakterizována
známkami a příznaky jako jsou horečka, vyrážka, neurologické příznaky, hepatosplenomegalie,
lymfadenopatie, cytopenie, vysoká hladina feritinu v séru, hypertriglyceridemie a abnormality funkce
jater a koagulace. Obecně se symptomy vyskytují během 4 týdnů od zahájení léčby, HLH může být
život ohrožující.

Při léčbě lamotriginem mají být pacienti informováni o příznacích spojených s HLH a mají být
poučeni, že v případě výskytu těchto příznaků, mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.


Pacienti, u nichž se tyto známky a příznaky vyvinuly, musí být okamžitě vyšetřeni a zvážena diagnóza
HLH. Podávání lamotriginu má být okamžitě přerušeno, pokud nebude možné stanovit jinou příčinu.

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy

Během léčby antiepileptiky v některých indikacích byl u některých pacientů hlášen výskyt
sebevražedných představ a chování. Meta-analýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.
Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u lamotriginu.

Proto by měli být pacienti pečlivě sledováni se zaměřením na výskyt sebevražedných představ
a chování a měla by být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby, které o pacienty pečují) by měli být
upozorněni na to, že v případě sebevražedných myšlenek nebo chování mají vyhledat lékařskou
pomoc.

U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k náhlému vzniku
suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě bipolární poruchy, včetně
přípravku Lamictal. Proto by pacienti užívající Lamictal k léčbě bipolární poruchy měli být pečlivě
sledováni se zaměřením na klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a suicidalitu, hlavně
na začátku léčby nebo v době změny dávky. Někteří pacienti, zvláště s anamnézou sebevražedného
chování nebo myšlenek, mladí dospělí a pacienti, u kterých se před začátkem léčby význačnou měrou
vyskytují sebevražedné představy, jsou vystaveni většímu riziku sebevražedných myšlenek nebo
sebevražedných pokusů, a proto by měli být během léčby pečlivě sledováni.

U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a/nebo
náhlému vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky závažné, vznikly
náhle, nebo nebyly pozorovány jako pacientovy úvodní příznaky, je třeba zvážit změnu léčebného
režimu včetně možnosti ukončení podávání přípravku.

Hormonální antikoncepce

Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázáno zvýšení clearance
lamotriginu přibližně dvojnásobně vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu (viz bod 4.5). Snížení
hladin lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po titraci může být potřeba vyšší
udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi.
Při ukončení užívání hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení
koncentrace lamotriginu může být spojeno s nežádoucími příhodami závislými na dávce. Pacienti by
měli být sledováni s ohledem na tuto skutečnost.

U žen, které ještě neužívají induktor lamotriginové glukuronidace a které užívají hormonální
antikoncepci zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k postupnému přechodnému
zvýšení hladin lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod 4.2). Změny hladin lamotriginu tohoto
druhu můžou být spojovány s nežádoucími účinky. Proto by mělo být zváženo podávání hormonální
antikoncepce bez týdne bez medikace jako léčby první volby (např. kontinuální hormonální
antikoncepce nebo nehormonální metody).

Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce nebo léčbou HRT a lamotriginem nebyly
sledovány, ale mohou podobně ovlivnit farmakokinetické parametry lamotriginu.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce
V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolnicích bylo prokázáno, že při kombinaci
lamotriginu a hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel) došlo k mírnému
zvýšení clearance levonorgestrelu a změně plazmatické hladiny FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto
změn na ovariální ovulační aktivitu není znám. Avšak není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést
ke snížení účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty spolu

s lamotriginem. Pacientky by proto měly být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního
cyklu, jako je menstruační krvácení mimo obvyklé období.

Dihydrofolátreduktáza

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, takže při dlouhodobé terapii existuje
možnost interference s metabolismem folátů (viz bod 4.6). Během sledované jednoroční aplikace však
lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu
erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech. Významné změny koncentrace
folátů v erytrocytech lamotrigin nevyvolal ani během pětileté aplikace.

Renální selhání

Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly
zjištěny významně odlišné plazmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je
však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto
nemocných potřebná zvláštní opatrnost.

Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin

Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek Lamictal pacientům léčeným jinými přípravky
obsahujícími lamotrigin.

EKG typu Brugada a další abnormality srdečního rytmu a převodního systému

U pacientů léčených lamotriginem byly hlášeny arytmogenní abnormality úseku ST-T a typickým
EKG typu Brugada. Na základě nálezů in vitro by lamotrigin mohl potenciálně zpomalit komorové
vedení (rozšířit QRS) a indukovat proarytmii v terapeuticky relevantních koncentracích u pacientů se
srdečním onemocněním. Lamotrigin se chová jako slabé antiarytmikum třídy IB s přidruženými
potenciálními riziky závažných nebo fatálních srdečních příhod. Souběžné užívání jiných blokátorů
sodíkových kanálů může dále zvýšit riziko proarytmie a zpoždění komorového vedení (viz bod 5.3).
Při terapeutických dávkách až do 400 mg/den lamotrigin nezpomalil komorové vedení (nerozšířil
QRS) ani nezpůsobil prodloužení QT intervalu u zdravých jedinců v důkladné studii QT. U pacientů
s klinicky významným strukturálním nebo funkčním srdečním onemocněním, jako je syndrom
Brugadových nebo jiné srdeční kanálopatie, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, srdeční
blokáda nebo komorové arytmie, se má použití lamotriginu pečlivě zvážit. Pokud je lamotrigin
u těchto pacientů klinicky opodstatněný, je třeba před zahájením léčby zvážit konzultaci
s kardiologem.

Pomocné látky:

Tablety přípravku Lamictal (25 mg, 50 mg a 100 mg) obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se
vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravky Lamictal tablety a Lamictal žvýkací/dispergovatelné tablety obsahují méně než 1 mmol
(23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že jsou v podstatně „bez sodíku“.

Vývoj dětí

Nejsou dostupná data zkoumající vliv lamotriginu na růst, sexuální dospívání, kognitivní
a emocionální vývoj a na vývoj týkající se chování u dětí.

Bezpečnostní opatření spojená s epilepsií

Tak jako je tomu u ostatních antiepileptik, náhlé ukončení aplikace lamotriginu může znovu
vyprovokovat epileptické záchvaty (rebound). Pokud nejsou urgentní bezpečnostní důvody (například

exantém) k náhlému vysazení tohoto léčiva, má se Lamictal vysazovat postupným snižováním dávky
v průběhu dvou týdnů.

Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty, včetně status epilepticus, mohou vést
k rhabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy
s fatálním zakončením. Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četnosti křečí místo zlepšení. U pacientů s více než
jedním typem křečí by měl být zvážen přínos kontroly jednoho typu křečí oproti pozorovanému
zhoršení u jiného typu křečí.

Lamotrigin může zhoršit myoklonické křeče.

Dosavadní data poukazují na to, že klinické odpovědi na kombinaci s induktory enzymů jsou menší
než na kombinaci bez enzymů indukujícího antiepileptika. Příčina je neznámá.

U dětí užívajících lamotrigin k léčbě záchvatů typických absencí nemusí být účinnost setrvalá u všech
pacientů.

Bezpečnostní opatření spojená s bipolární poruchou

Děti a dospívající do 18 let
U dětí a dospívajících se závažnou depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba
antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a chování.