Sp. zn. sukls155970/2022, sukls155973/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Levelanz 250 mg potahované tablety
Levelanz 500 mg potahované tablety
Levelanz 1000 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Levelanz 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg
Levelanz 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.
Levelanz 1000 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Levelanz 250 mg: Modrá, oválná, bikonvexní potahová tableta s vyraženým „250“ na jedné straně a
středovou rýhou na druhé straně.
Levelanz 500 mg: Žlutá, oválná, bikonvexní potahová tableta s vyraženým „500“ na jedné straně a
středovou rýhou na druhé straně
Levelanz 1000 mg: Bílá, oválná, bikonvexní potahová tableta s vyraženým „1000“ na jedné straně a
středovou rýhou na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Levetiracetam je indikován jako monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací
nebo bez ní u dospělých a dospívajících pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.
Levetiracetam je indikován jako přídatná terapie:
• k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců od 1 měsíce věku s epilepsií
• k léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od
12 let věku
• k léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od
12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Parciální záchvaty
Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.
Všechny indikace
Dospělí (≥18 let) a dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností alespoň 50 kg
Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Na
základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být
podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát
denně.
Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku
lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.
Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce věku
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,
tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě
Pediatrická populace.
Ukončení léčby
Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např.
u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva
až čtyři týdny; u kojenců starších 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka se
má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení
dávky nemá překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz "Pacienti s poruchou funkce ledvin" níže) se
doporučuje dávku upravit.
Porucha funkce ledvin
Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.
Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při
použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr)
v ml/min. CLcr v ml/min může být stanovena z určení sérové koncentrace kreatininu (mg/dl),
u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg a více lze užít následující vzorec:
[140 - věk (roky)] x hmotnost (kg)
CLcr (ml/min) = ----------------------------------------------------- (x 0,85 u žen)
72 x koncentrace kreatininu v séru (mg/dl)
Poté se CLcr upraví dle tělesného povrchu („body surface area“- BSA) následujícím způsobem:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------- x 1,BSA pacienta (m2)
Úprava dávkování u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg a více s poruchou funkce
ledvin:
Skupina Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání
Normální ≥ 80 500 až 1 500 mg dvakrát denně
Lehká 50-79 500 až 1 000 mg dvakrát denně
Střední 30-49 250 až 750 mg dvakrát denně
Závažná < 30 250 až 500 mg dvakrát denně
Konečné stadium onemocnění
ledvin u pacientů na dialýze (1)
koncentrace kreatininu v séru (mg/dl)
ks = 0,45 u donošených kojenců do 1 roku věku; ks = 0,55 u dětí mladších 13 let a u dospívajících
dívek; ks = 0,7 u dospívajících chlapců
Úprava dávkování u kojenců, dětí a dospívajících pacientů s tělesnou hmotností do 50 kg s poruchou
funkce ledvin:
Skupina Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání (1)
Kojenci ve věku 1 až
méně než 6 měsíců
Kojenci ve věku 6 až
23 měsíců, děti a
dospívající s hmotností
méně než 50 kg
Normální ≥ 80 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát
denně
10 až 30 mg/kg (0,až 0,30 ml/kg) dvakrát
denně
Lehká 50-79 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát
denně
10 až 20 mg/kg (0,až 0,20 ml/kg) dvakrát
denně
Střední 30-49 3,5 až 10,5 mg/kg
(0,035 až 0,105 ml/kg)
dvakrát denně
až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát
denně
Závažná < 30 3,5 až 7 mg/kg (0,až 0,07 ml/kg) dvakrát
denně
až 10 mg/kg (0,05 až
0,10 ml/kg) dvakrát
denně
Konečné stadium
onemocnění ledvin u
pacientů na dialýze
-- 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jednou
denně (2) (4)
10 až 20 mg/kg (0,až 0,20 ml/kg) jednou
denně (3) (5)
(1) U dávek nižších než 250 mg, u dávek, které nejsou násobky 250 mg, u kterých doporučeného
dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacientů neschopných polykat tablety má být
použit perorální roztok levetiracetamu.
(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba dávku nijak upravovat.
U nemocných s těžkou poruchou funkce jater může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat
renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje
snížit denní udržovací dávku o 50 %.
Pediatrická populace
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu přípravku podle věku pacienta, jeho hmotnosti
a potřebné dávky.
Léková forma tablet není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. U této populace
se dává přednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro
počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro
podávání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok
levetiracetamu.
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let věku v monoterapii nebyla
stanovena.
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Dospívající (ve věku 16 až 17 let) s hmotností 50 kg a více s parciálními záchvaty se sekundární
generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií
Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou
hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie pro kojence ve věku od 6 do 23 měsíců, děti (2 až 11 let) a dospívající (12 až 17 let) s
hmotností nižší než 50 kg
Perorální roztok levetiracetamu je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.
Perorální roztok se používá pro dávky nižší než 250 mg u dětí od 6 let, pro dávky, které nejsou
násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacientů
neschopných polykat tablety.
Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná dávka. Počáteční terapeutická dávka pro dítě nebo
dospívajícího s hmotností do 25 kg má být 250 mg 2x denně s maximální dávkou 750 mg 2x denně.
Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých.
Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s
tělesnou hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie pro kojence ve věku od 1 měsíce až do méně než 6 měsíců
U kojenců se používá léková forma perorální roztok.
Způsob podání
Potahované tablety musí být užívány perorálně, zapíjeny dostatečným množstvím tekutiny, lze je
užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Při perorálním podání může pacient vnímat hořkou chuť
levetiracetamu. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin
Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky.
U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést vyšetření
renálních funkcí (viz bod 4.2).
Akutní poškození ledvin
Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením funkce ledvin, ke kterému
došlo v časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.
Krevní obraz
V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního
obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na
začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů trpících významnou slabostí,
horečnatým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8).
Sebevražda
U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o
sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem
kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.
Z tohoto důvodu musí být u pacientů sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a
chování a případně by měla být zvážena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) se
musí doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky
deprese nebo sebevražedných představ či chování.
Abnormální a agresivní chování
Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování včetně podrážděnosti a
agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků
naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se
má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.
Zhoršení záchvatů
Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost
záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby
levetiracetamem nebo po zvýšení dávky, a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl.
Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.
Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu
Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu
QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících
léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo
poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.
Pediatrická populace
Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let.
Dostupná data u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý vliv u dětí na učení,
inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě "bez sodíku".
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antiepileptika
Data z klinických studií před uvedením na trh provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam
neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují
farmakokinetiku levetiracetamu.
Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam do dávky mg/kg/den důkaz o klinicky významných lékových interakcích.
Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4 až 17 let)
potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace
současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Údaje však naznačily, že
antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20 %. Dávku není třeba
upravovat.
Probenecid
Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje
renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu
však zůstává nízká.
Methotrexát
Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearence methotrexátu, což
vede ke zvýšení (prodloužení) doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické hladiny.
Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi mají být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří užívají
současně oba léky.
Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce
Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se
nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani
warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv
ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Laxativa
Ojediněle byla zaznamenána hlášení o snížení účinku levetiracetamu podávaného perorálně současně s
makrogolem (osmotické laxativum). Proto makrogol nemá být podáván perorálně hodinu před a po
užití levetiracetamu.
Jídlo a alkohol
Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.
Údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem nejsou k dispozici.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další
léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat
se náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které
mohou mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být
upřednostňována monoterapie, protože léčba více antiepileptiky může souviset s vyšším rizikem
vrozených malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické
léčbě.
Těhotenství
Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii
levetiracetamem (více než 1800 žen, z toho u více než 1500 došlo k expozici během 1. trimestru)
neukazuje na zvýšené riziko velkých vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí
vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou jen omezené údaje. Současné epidemiologické
studie (u asi 100 dětí) však nenaznačují zvýšené riziko poruch nebo zpoždění neurologického vývoje.
Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za
klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku.
Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity
byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu
docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v
plazmě snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě
levetiracetamem zajistit vhodný klinický přístup k těhotným ženám.
Kojení
Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba
levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a
přínosu léčby.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). Klinické údaje nejsou
k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známé.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Levetiracetam má mírný nebo střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné
příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení
dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení
vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se
nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a
závratě. Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnu placebem
kontrolovaných klinických studií pro všechny studované indikace. Celkový počet pacientů léčených
levetiracetamem byl 3 416. Tyto údaje jsou doplněny použitím levetiracetamu v odpovídajících
otevřených, prodloužených studiích a také postmarketingovou zkušeností. Bezpečnostní profil
levetiracetamu je celkově podobný ve všech věkových skupinách (dospělí a pediatričtí pacienti) a u
všech epileptických indikací.
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců > 1 měsíc)
nebo ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny v následující tabulce podle tříd orgánových
systémů a podle frekvence. Frekvence je definována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
<1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné
(< 1/10 000).
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a
infestace
Nazofaryngitida Infekce
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie
Pancytopenie,
neutropenie,
agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
Léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS),
hypersenzitivita
(včetně
angioedému a
anafylaxe)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Snížení tělesné
hmotnosti, zvýšení
tělesné hmotnosti
Hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
Deprese,
hostilita/agresivita,
úzkost, nespavost,
nervozita/podráždě
nost
Pokus o
sebevraždu,
sebevražedné
představy,
psychotická
porucha,
abnormální
chování,
halucinace, hněv,
stavy zmatenosti,
panický záchvat,
emoční
labilita/výkyvy
nálady, agitovanost
Uskutečněná
sebevražda,
poruchy
osobnosti,
abnormální
myšlení, delirium
Poruchy
nervového
systému
Somnolence,
bolest hlavy
Konvulze, porucha
rovnováhy, závrať,
letargie, třes
Amnézie, porucha
paměti, porucha
koordinace/ataxie,
parestézie, porucha
pozornosti
Choreoatetóza,
dyskineze,
hyperkineze,
poruchy chůze,
encefalopatie,
zhoršení
záchvatů
Poruchy oka Diplopie,
rozostřené vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Prodloužený
interval QT na
elektrokardiogra
mu
Respirační,
hrudní a
mediastinální
Kašel
poruchy
Gastrointestináln
í poruchy
Abdominální
bolest, průjem,
dyspepsie, zvracení,
nauzea
Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
výsledky jaterních
funkčních testů
Jaterní selhání,
hepatitida
Poruchy ledvin a
močových cest
Akutní poškození
ledvin
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Alopecie, ekzém,
svědění
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
erythema
multiforme
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalová slabost,
myalgie
Rabdomyolýza a
zvýšení hladin
kreatinfosfokináz
y v krvi*
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie/únava
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Náhodné poranění
*Prevalence je významně vyšší u japonských pacientů ve srovnání s pacienty z jiných zemí.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Riziko anorexie je při současném podávání levetiracetamu a topimarátu vyšší. V několika případech
alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. V některých případech
pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně.
Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby (po několika dnech až několika
měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní.
Pediatrická populace
V placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích bylo léčeno levetiracetamem celkem
190 pacientů ve věku 1 měsíc až mladších 4 let. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo léčeno
levetiracetamem ve studiích kontrolovaných placebem. V placebem kontrolovaných a otevřených
prodloužených studiích bylo léčeno levetiracetamem celkem 645 pacientů ve věku 4 až 16 let.
233 z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem ve studiích kontrolovaných placebem. U obou
těchto pediatrických věkových skupin jsou tyto údaje doplněny postmarketingovou zkušeností
z užívání levetiracetamu.
Navíc 101 kojenců ve věku pod 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší 12 měsíců.
Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je většinou podobný u všech věkových skupin a schválených
epileptických indikací. Bezpečnostní výsledky u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných
klinických studiích odpovídaly bezpečnostnímu profilu levetiracetamu u dospělých pacientů,
s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u
dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4 až 16 let byly hlášeny častěji než v ostatních věkových
skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu tyto nežádoucí účinky: zvracení (velmi časté,
11,2 %), agitovanost (časté, 3,4 %), výkyvy nálady (časté, 2,1 %), emoční labilita (časté, 1,7 %),
agresivita (časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %). U kojenců a dětí
ve věku 1 měsíc až mladších 4 let byly hlášeny častěji než v ostatních věkových skupinách nebo
v celkovém bezpečnostním profilu tyto nežádoucí účinky: podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a
porucha koordinace (časté, 3,3 %).
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro
hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 až
16letých dětí s parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci léčené podle protokolu
(„per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl inferiorní) od placeba s ohledem na
změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a
paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se
chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde
o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití
ověřeného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).
Nicméně u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené sledovací (follow-up) studii,
nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování
nebyla horší oproti výchozímu stavu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Symptomy
Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy
vědomí, respirační útlum a kóma.
Léčba předávkování
Po akutním předávkování lze žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné
specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může
zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost odstranění levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu
74%.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14.
Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin
acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických
přípravcích.
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů.
In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí
kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc
částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a ß-karboliny.
Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni
hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za
součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analoga mají
různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich potencí k zábraně
vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce
mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho
antiepileptickému účinku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a
primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní.
U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální
odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií
Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u placeba.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů (4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů, s trváním léčby 14 týdnů. V této
studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den (rozdělené do dvou dílčích dávek).
44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě
bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po
dobu alespoň 1 roku.
U pediatrických pacientů (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu
stanovena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba
trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo mg/kg perorálního roztoku, na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka
20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců a
dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro kojence a děti ve věku 6 měsíců až méně než roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.
Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (procento pacientů s ≥ 50%
poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen
zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy
účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou
obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů
léčených placebem bylo považováno za respondery. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami.
S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů po dobu nejméně 6 měsíců a 7,% bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.
35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku < 6 měsíců.
Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od let s nově diagnostikovanou epilepsií
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána v dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno
diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze nevyprovokované
parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k
užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v
dávce 1000-3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.
Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů s
karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95%
CI: -7,8; 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 %
pacientů s levetiracetamem, resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).
Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).
Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let věku
Účinnost levetiracetamu byla prokázána v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající
16 týdnů u pacientů starších 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty
u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den, rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 %
pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů
s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 %
pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
starších 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií
Účinnost levetiracetamu byla prokázána v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající
24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů
(juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo
epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl
levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí,
rozdělené do dvou denních dávek.
72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při pokračující
dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a
31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je
lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně
clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní
variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.
Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální
dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy
není nutno monitorovat.
Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i
dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybuje v rozmezí 1 až 1,7 pro
tablety a 4 hodiny po podání pro perorální roztok).
Dospělí a dospívající
Vstřebávání
Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po
perorálním podání se blíží 100 %.
Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného
stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.
Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 mikrogramů/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 000 mg a 43 mikrogramů/ml po opakované dávce 1 000 dvakrát denně.
Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn podáním jídla.
Distribuce
Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se nevážou ve významné míře na bílkoviny krevní
plazmy (< 10 %). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká
celkovému objemu vody v organismu.
Biotransformace
Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 %
dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu Pnepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v
řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.
Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra
(1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované složky
představovaly pouze 0,6 % dávky.
In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního
metabolitu.
In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního
cytochromu P450 u člověka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu
glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc
neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2,
SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a
in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo
docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami a naopak
nepravděpodobná.
Eliminace
Plazmatický poločas u dospělých byl 7 ± 1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při
opakované aplikaci. Střední hodnota celkové systémové clearance byla 0,96 ml/min/kg.
Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se
vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě
jeho primárního metabolitu 24 % dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že
levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární
metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.
Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.
Starší pacienti
U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se
snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).
Porucha renálních funkcí
Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance
kreatininu. Proto se u nemocných se středně těžkou a těžkou renální poruchou doporučuje upravit
udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).
U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami
přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodiny.
Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.
Porucha jaterních funkcí
U jedinců s mírnou a středně těžkou poruchou jaterních funkcí nedocházelo k žádné významné změně
clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou jaterní poruchou byla clearance levetiracetamu
snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Děti (4 až 12 let)
Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl biologický poločas
levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá clearance upravená podle tělesné hmotnosti byla přibližně o 30 %
vyšší než u dospělých s epilepsií.
Po perorálním podání opakovaných dávek (20 až 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 až 12 let) byl
levetiracetam rychle absorbován. Maximální plasmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu
po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plasmatické koncentrace a
plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,ml/min/kg.
Kojenci a děti (1 měsíc až 4 roky)
Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc až roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plasmatická koncentrace byla pozorována
přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí
kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).
V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala
tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné
hmotnosti) a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek
byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal
zanedbatelným.
V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20 % zvýšení zdánlivé clearance
levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, která indukují tvorbu enzymů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.
Nežádoucí účinky nepozorované v klinických studiích, ale zjištěné u potkanů a v menší míře u myší
při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické
praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární
hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.
U potkanů nebyly při dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u
člověka v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců
ani samic nebo reprodukční výkonnost u rodičů a první generace potomků.
Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k
nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních
variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu
malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí
samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2) a
1200 mg/kg/den pro plody.
Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální
hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi.
NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální
doporučené denní dávce u člověka při přepočtu na mg/m2).
Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70,
350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥ 1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a
vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při
přepočtu na mg/m2).
Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na
standardní cílové parametry vývoje a maturace při dávkách do 1 800 mg/kg/den, (6-17násobek
maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro:
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu typ A
Povidon KKukuřičný škrob
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potah tablety:
Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Mastek
Hlinitý lak indigokarmínu (E132) (Levelanz 250 mg)
Žlutý oxid železitý (E172) (Levelanz 500 mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Tablety jsou baleny v OPA/Al/PVC blistrech, které budou spojeny s Al fólií nebo PVC/PVDC
blistrech spojených s Al fólií a vloženy do papírové krabičky obsahující 28, 56 nebo 98 tablet.
Potahované tablety.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Do 31. 12. Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13, Irsko
Od 1. 1. Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin Dublin, Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Levelanz 250 mg: 21/528/12-C
Levelanz 500 mg: 21/529/12-C
Levelanz 1000 mg: 21/531/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
16. 8.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Levelanz 250 mg potahované tablety
Levelanz 500 mg potahované tablety
Levelanz 1000 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Levelanz 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg
Levelanz 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.
Levelanz 1000 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Levelanz 250 mg: Modrá, oválná, bikonvexní potahová tableta s vyraženým „250“ na jedné straně a
středovou rýhou na druhé straně.
Levelanz 500 mg: Žlutá, oválná, bikonvexní potahová tableta s vyraženým „500“ na jedné straně a
středovou rýhou na druhé straně
Levelanz 1000 mg: Bílá, oválná, bikonvexní potahová tableta s vyraženým „1000“ na jedné straně a
středovou rýhou na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Levetiracetam je indikován jako monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací
nebo bez ní u dospělých a dospívajících pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.
Levetiracetam je indikován jako přídatná terapie:
• k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců od 1 měsíce věku s epilepsií
• k léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od
12 let věku
• k léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od
12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Parciální záchvaty
Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.
Všechny indikace
Dospělí (≥18 let) a dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností alespoň 50 kg
Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Na
základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být
podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát
denně.
Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku
lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.
Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce věku
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,
tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě
Pediatrická populace.
Ukončení léčby
Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např.
u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva
až čtyři týdny; u kojenců starších 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka se
má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení
dávky nemá překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz "Pacienti s poruchou funkce ledvin" níže) se
doporučuje dávku upravit.
Porucha funkce ledvin
Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.
Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při
použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr)
v ml/min. CLcr v ml/min může být stanovena z určení sérové koncentrace kreatininu (mg/dl),
u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg a více lze užít následující vzorec:
[140 - věk (roky)] x hmotnost (kg)
CLcr (ml/min) = ----------------------------------------------------- (x 0,85 u žen)
72 x koncentrace kreatininu v séru (mg/dl)
Poté se CLcr upraví dle tělesného povrchu („body surface area“- BSA) následujícím způsobem:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------- x 1,BSA pacienta (m2)
Úprava dávkování u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg a více s poruchou funkce
ledvin:
Skupina Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání
Normální ≥ 80 500 až 1 500 mg dvakrát denně
Lehká 50-79 500 až 1 000 mg dvakrát denně
Střední 30-49 250 až 750 mg dvakrát denně
Závažná < 30 250 až 500 mg dvakrát denně
Konečné stadium onemocnění
ledvin u pacientů na dialýze (1)
koncentrace kreatininu v séru (mg/dl)
ks = 0,45 u donošených kojenců do 1 roku věku; ks = 0,55 u dětí mladších 13 let a u dospívajících
dívek; ks = 0,7 u dospívajících chlapců
Úprava dávkování u kojenců, dětí a dospívajících pacientů s tělesnou hmotností do 50 kg s poruchou
funkce ledvin:
Skupina Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání (1)
Kojenci ve věku 1 až
méně než 6 měsíců
Kojenci ve věku 6 až
23 měsíců, děti a
dospívající s hmotností
méně než 50 kg
Normální ≥ 80 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát
denně
10 až 30 mg/kg (0,až 0,30 ml/kg) dvakrát
denně
Lehká 50-79 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát
denně
10 až 20 mg/kg (0,až 0,20 ml/kg) dvakrát
denně
Střední 30-49 3,5 až 10,5 mg/kg
(0,035 až 0,105 ml/kg)
dvakrát denně
až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát
denně
Závažná < 30 3,5 až 7 mg/kg (0,až 0,07 ml/kg) dvakrát
denně
až 10 mg/kg (0,05 až
0,10 ml/kg) dvakrát
denně
Konečné stadium
onemocnění ledvin u
pacientů na dialýze
-- 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jednou
denně (2) (4)
10 až 20 mg/kg (0,až 0,20 ml/kg) jednou
denně (3) (5)
(1) U dávek nižších než 250 mg, u dávek, které nejsou násobky 250 mg, u kterých doporučeného
dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacientů neschopných polykat tablety má být
použit perorální roztok levetiracetamu.
(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba dávku nijak upravovat.
U nemocných s těžkou poruchou funkce jater může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat
renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje
snížit denní udržovací dávku o 50 %.
Pediatrická populace
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu přípravku podle věku pacienta, jeho hmotnosti
a potřebné dávky.
Léková forma tablet není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. U této populace
se dává přednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro
počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro
podávání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok
levetiracetamu.
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let věku v monoterapii nebyla
stanovena.
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Dospívající (ve věku 16 až 17 let) s hmotností 50 kg a více s parciálními záchvaty se sekundární
generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií
Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou
hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie pro kojence ve věku od 6 do 23 měsíců, děti (2 až 11 let) a dospívající (12 až 17 let) s
hmotností nižší než 50 kg
Perorální roztok levetiracetamu je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.
Perorální roztok se používá pro dávky nižší než 250 mg u dětí od 6 let, pro dávky, které nejsou
násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacientů
neschopných polykat tablety.
Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná dávka. Počáteční terapeutická dávka pro dítě nebo
dospívajícího s hmotností do 25 kg má být 250 mg 2x denně s maximální dávkou 750 mg 2x denně.
Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých.
Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s
tělesnou hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie pro kojence ve věku od 1 měsíce až do méně než 6 měsíců
U kojenců se používá léková forma perorální roztok.
Způsob podání
Potahované tablety musí být užívány perorálně, zapíjeny dostatečným množstvím tekutiny, lze je
užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Při perorálním podání může pacient vnímat hořkou chuť
levetiracetamu. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin
Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky.
U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést vyšetření
renálních funkcí (viz bod 4.2).
Akutní poškození ledvin
Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením funkce ledvin, ke kterému
došlo v časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.
Krevní obraz
V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního
obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na
začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů trpících významnou slabostí,
horečnatým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8).
Sebevražda
U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o
sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem
kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.
Z tohoto důvodu musí být u pacientů sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a
chování a případně by měla být zvážena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) se
musí doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky
deprese nebo sebevražedných představ či chování.
Abnormální a agresivní chování
Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování včetně podrážděnosti a
agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků
naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se
má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.
Zhoršení záchvatů
Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost
záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby
levetiracetamem nebo po zvýšení dávky, a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl.
Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.
Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu
Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu
QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících
léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo
poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.
Pediatrická populace
Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let.
Dostupná data u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý vliv u dětí na učení,
inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě "bez sodíku".
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antiepileptika
Data z klinických studií před uvedením na trh provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam
neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují
farmakokinetiku levetiracetamu.
Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam do dávky mg/kg/den důkaz o klinicky významných lékových interakcích.
Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4 až 17 let)
potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace
současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Údaje však naznačily, že
antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20 %. Dávku není třeba
upravovat.
Probenecid
Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje
renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu
však zůstává nízká.
Methotrexát
Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearence methotrexátu, což
vede ke zvýšení (prodloužení) doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické hladiny.
Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi mají být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří užívají
současně oba léky.
Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce
Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se
nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani
warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv
ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Laxativa
Ojediněle byla zaznamenána hlášení o snížení účinku levetiracetamu podávaného perorálně současně s
makrogolem (osmotické laxativum). Proto makrogol nemá být podáván perorálně hodinu před a po
užití levetiracetamu.
Jídlo a alkohol
Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.
Údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem nejsou k dispozici.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další
léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat
se náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které
mohou mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být
upřednostňována monoterapie, protože léčba více antiepileptiky může souviset s vyšším rizikem
vrozených malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické
léčbě.
Těhotenství
Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii
levetiracetamem (více než 1800 žen, z toho u více než 1500 došlo k expozici během 1. trimestru)
neukazuje na zvýšené riziko velkých vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí
vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou jen omezené údaje. Současné epidemiologické
studie (u asi 100 dětí) však nenaznačují zvýšené riziko poruch nebo zpoždění neurologického vývoje.
Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za
klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku.
Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity
byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu
docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v
plazmě snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě
levetiracetamem zajistit vhodný klinický přístup k těhotným ženám.
Kojení
Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba
levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a
přínosu léčby.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). Klinické údaje nejsou
k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známé.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Levetiracetam má mírný nebo střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné
příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení
dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení
vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se
nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a
závratě. Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnu placebem
kontrolovaných klinických studií pro všechny studované indikace. Celkový počet pacientů léčených
levetiracetamem byl 3 416. Tyto údaje jsou doplněny použitím levetiracetamu v odpovídajících
otevřených, prodloužených studiích a také postmarketingovou zkušeností. Bezpečnostní profil
levetiracetamu je celkově podobný ve všech věkových skupinách (dospělí a pediatričtí pacienti) a u
všech epileptických indikací.
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců > 1 měsíc)
nebo ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny v následující tabulce podle tříd orgánových
systémů a podle frekvence. Frekvence je definována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
<1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné
(< 1/10 000).
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a
infestace
Nazofaryngitida Infekce
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie
Pancytopenie,
neutropenie,
agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
Léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS),
hypersenzitivita
(včetně
angioedému a
anafylaxe)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Snížení tělesné
hmotnosti, zvýšení
tělesné hmotnosti
Hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
Deprese,
hostilita/agresivita,
úzkost, nespavost,
nervozita/podráždě
nost
Pokus o
sebevraždu,
sebevražedné
představy,
psychotická
porucha,
abnormální
chování,
halucinace, hněv,
stavy zmatenosti,
panický záchvat,
emoční
labilita/výkyvy
nálady, agitovanost
Uskutečněná
sebevražda,
poruchy
osobnosti,
abnormální
myšlení, delirium
Poruchy
nervového
systému
Somnolence,
bolest hlavy
Konvulze, porucha
rovnováhy, závrať,
letargie, třes
Amnézie, porucha
paměti, porucha
koordinace/ataxie,
parestézie, porucha
pozornosti
Choreoatetóza,
dyskineze,
hyperkineze,
poruchy chůze,
encefalopatie,
zhoršení
záchvatů
Poruchy oka Diplopie,
rozostřené vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Prodloužený
interval QT na
elektrokardiogra
mu
Respirační,
hrudní a
mediastinální
Kašel
poruchy
Gastrointestináln
í poruchy
Abdominální
bolest, průjem,
dyspepsie, zvracení,
nauzea
Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
výsledky jaterních
funkčních testů
Jaterní selhání,
hepatitida
Poruchy ledvin a
močových cest
Akutní poškození
ledvin
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Alopecie, ekzém,
svědění
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
erythema
multiforme
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalová slabost,
myalgie
Rabdomyolýza a
zvýšení hladin
kreatinfosfokináz
y v krvi*
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie/únava
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Náhodné poranění
*Prevalence je významně vyšší u japonských pacientů ve srovnání s pacienty z jiných zemí.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Riziko anorexie je při současném podávání levetiracetamu a topimarátu vyšší. V několika případech
alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. V některých případech
pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně.
Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby (po několika dnech až několika
měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní.
Pediatrická populace
V placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích bylo léčeno levetiracetamem celkem
190 pacientů ve věku 1 měsíc až mladších 4 let. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo léčeno
levetiracetamem ve studiích kontrolovaných placebem. V placebem kontrolovaných a otevřených
prodloužených studiích bylo léčeno levetiracetamem celkem 645 pacientů ve věku 4 až 16 let.
233 z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem ve studiích kontrolovaných placebem. U obou
těchto pediatrických věkových skupin jsou tyto údaje doplněny postmarketingovou zkušeností
z užívání levetiracetamu.
Navíc 101 kojenců ve věku pod 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší 12 měsíců.
Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je většinou podobný u všech věkových skupin a schválených
epileptických indikací. Bezpečnostní výsledky u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných
klinických studiích odpovídaly bezpečnostnímu profilu levetiracetamu u dospělých pacientů,
s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u
dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4 až 16 let byly hlášeny častěji než v ostatních věkových
skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu tyto nežádoucí účinky: zvracení (velmi časté,
11,2 %), agitovanost (časté, 3,4 %), výkyvy nálady (časté, 2,1 %), emoční labilita (časté, 1,7 %),
agresivita (časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %). U kojenců a dětí
ve věku 1 měsíc až mladších 4 let byly hlášeny častěji než v ostatních věkových skupinách nebo
v celkovém bezpečnostním profilu tyto nežádoucí účinky: podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a
porucha koordinace (časté, 3,3 %).
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro
hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 až
16letých dětí s parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci léčené podle protokolu
(„per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl inferiorní) od placeba s ohledem na
změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a
paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se
chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde
o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití
ověřeného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).
Nicméně u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené sledovací (follow-up) studii,
nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování
nebyla horší oproti výchozímu stavu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Symptomy
Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy
vědomí, respirační útlum a kóma.
Léčba předávkování
Po akutním předávkování lze žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné
specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může
zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost odstranění levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu
74%.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14.
Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin
acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických
přípravcích.
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů.
In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí
kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc
částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a ß-karboliny.
Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni
hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za
součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analoga mají
různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich potencí k zábraně
vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce
mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho
antiepileptickému účinku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a
primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní.
U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální
odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií
Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u placeba.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů (4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů, s trváním léčby 14 týdnů. V této
studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den (rozdělené do dvou dílčích dávek).
44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě
bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po
dobu alespoň 1 roku.
U pediatrických pacientů (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu
stanovena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba
trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo mg/kg perorálního roztoku, na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka
20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců a
dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro kojence a děti ve věku 6 měsíců až méně než roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.
Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (procento pacientů s ≥ 50%
poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen
zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy
účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou
obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů
léčených placebem bylo považováno za respondery. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami.
S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů po dobu nejméně 6 měsíců a 7,% bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.
35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku < 6 měsíců.
Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od let s nově diagnostikovanou epilepsií
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána v dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno
diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze nevyprovokované
parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k
užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v
dávce 1000-3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.
Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů s
karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95%
CI: -7,8; 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 %
pacientů s levetiracetamem, resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).
Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).
Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let věku
Účinnost levetiracetamu byla prokázána v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající
16 týdnů u pacientů starších 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty
u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den, rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 %
pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů
s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 %
pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
starších 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií
Účinnost levetiracetamu byla prokázána v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající
24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů
(juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo
epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl
levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí,
rozdělené do dvou denních dávek.
72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při pokračující
dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a
31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je
lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně
clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní
variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.
Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální
dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy
není nutno monitorovat.
Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i
dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybuje v rozmezí 1 až 1,7 pro
tablety a 4 hodiny po podání pro perorální roztok).
Dospělí a dospívající
Vstřebávání
Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po
perorálním podání se blíží 100 %.
Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného
stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.
Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 mikrogramů/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 000 mg a 43 mikrogramů/ml po opakované dávce 1 000 dvakrát denně.
Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn podáním jídla.
Distribuce
Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se nevážou ve významné míře na bílkoviny krevní
plazmy (< 10 %). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká
celkovému objemu vody v organismu.
Biotransformace
Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 %
dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu Pnepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v
řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.
Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra
(1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované složky
představovaly pouze 0,6 % dávky.
In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního
metabolitu.
In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního
cytochromu P450 u člověka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu
glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc
neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2,
SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a
in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo
docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami a naopak
nepravděpodobná.
Eliminace
Plazmatický poločas u dospělých byl 7 ± 1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při
opakované aplikaci. Střední hodnota celkové systémové clearance byla 0,96 ml/min/kg.
Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se
vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě
jeho primárního metabolitu 24 % dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že
levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární
metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.
Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.
Starší pacienti
U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se
snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).
Porucha renálních funkcí
Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance
kreatininu. Proto se u nemocných se středně těžkou a těžkou renální poruchou doporučuje upravit
udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).
U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami
přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodiny.
Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.
Porucha jaterních funkcí
U jedinců s mírnou a středně těžkou poruchou jaterních funkcí nedocházelo k žádné významné změně
clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou jaterní poruchou byla clearance levetiracetamu
snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Děti (4 až 12 let)
Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl biologický poločas
levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá clearance upravená podle tělesné hmotnosti byla přibližně o 30 %
vyšší než u dospělých s epilepsií.
Po perorálním podání opakovaných dávek (20 až 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 až 12 let) byl
levetiracetam rychle absorbován. Maximální plasmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu
po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plasmatické koncentrace a
plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,ml/min/kg.
Kojenci a děti (1 měsíc až 4 roky)
Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc až roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plasmatická koncentrace byla pozorována
přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí
kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).
V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala
tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné
hmotnosti) a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek
byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal
zanedbatelným.
V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20 % zvýšení zdánlivé clearance
levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, která indukují tvorbu enzymů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.
Nežádoucí účinky nepozorované v klinických studiích, ale zjištěné u potkanů a v menší míře u myší
při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické
praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární
hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.
U potkanů nebyly při dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u
člověka v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců
ani samic nebo reprodukční výkonnost u rodičů a první generace potomků.
Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k
nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních
variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu
malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí
samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2) a
1200 mg/kg/den pro plody.
Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální
hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi.
NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální
doporučené denní dávce u člověka při přepočtu na mg/m2).
Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70,
350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥ 1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a
vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při
přepočtu na mg/m2).
Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na
standardní cílové parametry vývoje a maturace při dávkách do 1 800 mg/kg/den, (6-17násobek
maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro:
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu typ A
Povidon KKukuřičný škrob
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potah tablety:
Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Mastek
Hlinitý lak indigokarmínu (E132) (Levelanz 250 mg)
Žlutý oxid železitý (E172) (Levelanz 500 mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Tablety jsou baleny v OPA/Al/PVC blistrech, které budou spojeny s Al fólií nebo PVC/PVDC
blistrech spojených s Al fólií a vloženy do papírové krabičky obsahující 28, 56 nebo 98 tablet.
Potahované tablety.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Do 31. 12. Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13, Irsko
Od 1. 1. Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin Dublin, Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Levelanz 250 mg: 21/528/12-C
Levelanz 500 mg: 21/529/12-C
Levelanz 1000 mg: 21/531/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
16. 8.
Více o léku Levelanz
Levelanz souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Levelanz
Ostatní nejvíce nakupují
