Lynparza Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika olaparibu při dávkování 300mg ve formě tablet je charakterizována zdánlivou
plazmatickou clearance přibližně 7l/h, zdánlivým distribučním objemem přibližně 158l a terminálním
plazmatickým poločasem 15hodin. Po opakovaném podáváníbyl pozorován akumulační poměr AUC 1,8 a
PK se jevilo být vmalém rozsahu závislé na čase.
Absorpce
Všichni pacienti
Věk při náhodném zařazení: <65let
Věk při náhodném zařazení: ≥65let
ECOG výkonnostní stavve výchozím stavu= ECOG výkonostní stav ve výchozím stavu= Metastázy: Pouze kosti
Metastázy: Viscerální
Metastázy: Jiné
Léčba docetaxelem ve stadiumHSPC
Bez léčbydocetaxeleve stadiumHSPC
Výchozí hodnotaPSA: Pod mediánem výchozí hodnotyPSA*
Výchozí hodnotaPSA: Nad nebo rovnámediánu výchozí hodnotyPSA*
HRRm stavHRRm stavRegion –Asie
Region Evropa
Region –Severní a JižníAmerika
Běloši
Černoši /Afroameričané
Asiaté
Jiná rasa
0,66 168/399 Poměr rzik pro progresi nebo úmrtí
Abirateron+ OlaparibAbirateron+ Placebo
Poče událostí/ Počet pacientů0.zZžčTěúčPo perorálním podání olaparibu ve formě tablet plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo za 1,5hodiny po podání.
Současné užití spotravou zpomalovalo rychlost vstřebávání snížila přibližně o21%Ztohoto důvodu může být přípravek Lynparza užíván nezávisle na jídleDistribuce
Vpodmínkách invitropři klinicky relevantních koncentracích 10μg/ml, což je přibližná hladina Cmax, je
vazba olaparibu na proteiny přibližně 82%.
Vpodmínkách invitroje vazba olaparibu na plazmatické proteiny závislá na dávce; při koncentraci 1μg/ml
je frakce vázaného olaparibu přibližně 91% a snižuje se na 82% při 10μg/ml, resp. na 70% při 40μg/ml.
Vroztocích purifikovaných proteinů je frakce olaparibu vázaného na albumin přibližně 56% a je nezávislá
na koncentraci olaparibu. Při použití stejného testu byla frakce vázaného olaparibu na kyselý alfa-glykoprotein 29% při koncentraci 10μg/ml stendencí ke snižování vázané frakce při vyšších koncentracích.
Biotransformace
Bylo prokázáno, že za metabolizmus olaparibu jsou vprostředí invitro primárně zodpovědné CYP3APo perorálním podávání 14C-olaparibu pacientkámtvořil nezměněný olaparib většinu cirkulující radioaktivity
vplazmě podléhá intenzivnímu metabolismu. Hlavní část metabolismu probíhá jako oxidační reakce stvorbou
množství látek, které následně podléhají konjugaci skyselinou glukuronovou nebo kyselinou sírovou.
Vplazmě, moči a stolici bylo detekováno až 20, resp. 37, resp. 20metabolitů, přičemž většina znich
představovala méně než 1% podané dávky. 3-hydroxy-piperazin sotevřeným kruhem a dva
monooxygenované metabolity ztěchto monooxygenovaných metabolitů byl rovněž hlavním metabolitem obsaženým vexkretech 6% radioaktivity moči, resp. 5% radioaktivity stoliceVpodmínkách invitro vyvoláváolaparib malou/nebo žádnou inhibici UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 nebo
CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 2E1 a nepředpokládá se, že má klinicky významný
inhibiční vliv na tyto CYP enzymy vzávislosti na čase.Olaparib inhibuje UGT1A1 vpodmínkách invitro,
ovšem PBPK simulace předpokládají, že tato inhibice nemá klinický význam. Vpodmínkách invitroje
olaparib substrátem efluxního transportéru P-gp, je však nepravděpodobné, že jde oklinicky závažnou
interakci Údaje získané vpodmínkách invitrorovněž prokázaly, že olaparib není substrátem pro OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, BCRP nebo MRP2 a není ani inhibitorem OATP1B3, OAT1 nebo MRPEliminace
Po aplikaci jednotlivé dávky 14C-olaparibu se během 7denního období vyloučilo přibližně 86% podané
dávky radioaktivity a to přibližně 44% močí a přibližně 42% stolicí. Většina látky se vyloučila ve formě
metabolitů.
Zvláštní populace
Populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že věk pacienta, pohlaví, tělesná hmotnost, umístění tumoru
nebo rasa Porucha funkce ledvin
Upacienteůslehkou poruchou funkce ledvin o24% a hodnota Cmaxo15% vporovnání spacientysnormální funkcí ledvin. Upacientůslehkou poruchou
funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku Lynparza.
Upacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin AUC zvýšila o44% a hodnota Cmaxo26% vporovnání spacientysnormální funkcí ledvin. Upacientůse
středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje upravit dávku Nejsou dostupné údaje opacientechstěžkou poruchou funkce ledvin nebo vterminálním stadiu renální
nemoci Porucha funkce jater
Upacientůslehkouporuchou funkce jater o15% a hodnota Cmaxo13% a upacientůse středně těžkou poruchou jater Bjater. Upacientůslehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku
Lynparza Pediatrická populace
Studie zaměřené na farmakokinetiku olaparibu nebyly udětí provedeny.