Mycophenolic acid accord Bezpečnost (v těhotenství)

V toxikologických studiích, provedených u potkanů a myší s natrium-mykofenolátem po opakovaném
podávání, byl primárně postižen hematopoetický a lymfatický systém. Aplastická, regenerativní anemie
vzniklá u hlodavců vystavených účinku MPA byla identifikována jako dávku limitující toxicita.
Hodnocení myelogramů ukázalo výrazný pokles v erytroidních buňkách (polychromatické erytroblasty
a normoblasty) a zvětšení sleziny a zvýšení extramedulární krvetvorby v závislosti na dávce. Tyto
účinky se vyskytly při systémových koncentracích, které jsou ekvivalentní nebo nižší, než jsou
doporučené klinické koncentrace pacientům po transplantaci ledvin pro dávkování přípravku
Mycophenolic acid Accord, 1,44 g/den.
Gastrointestinální účinky byly sledovány u psů při systémové expozici, která odpovídala nebo byla nižší,
než klinická expozice při doporučeném dávkování.
Neklinický profil toxicity kyseliny mykofenolové (jako sodné soli) se zdá být konzistentní s
nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů v klinických studiích, které nyní poskytují z hlediska
sledování bezpečnosti přípravku relevantnější údaje pro humánní populaci (viz bod 4.8).
Při třech testech genotoxicity (in vitro test na buněčné linii myšího lymfomu (MLA), test tvorby
mikrojader na buněčné linii V79 křečka čínského a in vivo test tvorby mikrojader na buňkách kostní
dřeně myší) bylo pozorováno, že mykofenolová kyselina může působit chromozomální aberace. Tyto
účinky mohou souviset s farmakodynamickým mechanismem účinku, tj. inhibicí syntézy nukleotidů v
senzitivních buňkách. Jinými testy používanými pro detekci genové mutace nebylo genotoxické
působení prokázáno. Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) nebyla shledána tumorigenní ani u
potkanů ani u myší. Nejvyšší dávky podávané zvířatům při studiu kancerogenity byly přibližně 0,6- až
5násobek systémové expozice (AUC nebo Cmax), pozorované u pacientů po transplantaci při doporučené
klinické dávce 1,44 g/den.
Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) neměla vliv na fertilitu samců ani samic potkanů v dávkách,
které byly obvykle toxické nebo embryotoxické.
Stránka 15 z
Ve studiích teratologie, které byly provedeny s kyselinou mykofenolovou (jako sodnou solí) u potkanů
v dávce tak nízké, jako je 1 mg/kg, byly u mláďat nalezeny malformace včetně anoftalmie, exencefalie
a umbilikální hernie. Tato dávka reprezentuje 0,05násobek klinické expozice při dávce 1,44 g/den
přípravku Mycophenolic acid Accord (viz bod 4.6).
V pre-a postnatální vývojové studii u potkanů, kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) způsobovala
vývojové zpoždění (abnormální pupilární reflex u samic a separaci předkožky u samců) při nejvyšší
dávce 3 mg/kg, která také vyvolala malformace.
Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) vykazovala fototoxický potenciál v in vitro testu fototoxicity
3T3 NRU.