Nplate Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Na základě analýzy všech dospělých pacientů s ITP, kteří dostávali romiplostim ve čtyřech
kontrolovaných a pěti nekontrolovaných klinických hodnoceních, byl celkový výskyt nežádoucích
účinků u romiplostimem léčených pacientů 91,5 % (248/271). Průměrná délka expozice romiplostimu
v této studijní populaci byla 50 týdnů.

Nejzávažnější nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Nplate,
zahrnují: recidivu trombocytopenie a krvácení po ukončení léčby, zvýšení retikulinu kostní dřeně,
trombotické/tromboembolické komplikace, chyby medikace a progresi stávajícího MDS do AML.
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnují hypersenzitivní reakce (včetně případů vyrážky,
kopřivky a angioedému) a bolest hlavy.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence byly definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není
známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů podle MedDRA jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající incidence.

Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté
Infekce a infestace Infekce horních cest
dýchacích
Rinitida***
Gastroenteritida
Faryngitida***
Konjunktivitida***
Infekce ucha***
Sinusitida***/****
Bronchitida****
Chřipka
Lokalizovaná infekce
Zánět nosohltanu
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Mnohočetný myelom
Myelofibróza
Poruchy krve a
lymfatického systému
Poruchy kostní dřeně*
Trombocytopenie*
Anémie
Aplastická anémie
Selhání kostní dřeně
Leukocytóza
Splenomegalie
Thrombocytémie
Zvýšený počet
krevních destiček
Abnormální počet
krevních destiček
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita**

Angioedém
Poruchy metabolismu a
výživy
Intolerance alkoholu
Anorexie
Snížená chuť k jídlu
Dehydratace
Dna
Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté
Psychiatrické poruchy Nespavost Deprese
Neobvyklé sny
Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy Závratě
Migréna
Parestézie
Klonus
Poruchy chuti
Hypoestezie
Hypogeuzie
Periferní neuropatie
Trombóza
transverzálního sinu
Poruchy oka Krvácení do spojivek
Porucha akomodace
Slepota
Oční poruchy
Svědění očí
Zvýšené slzení
Otok papily
Poruchy vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
Závrať
Srdeční poruchy Palpitace Infarkt myokardu
Zrychlená srdeční
frekvence
Cévní poruchy Zrudnutí Hluboká žilní
trombóza
Hypotenze
Periferní embólie
Periferní ischémie
Zánět žil
Zánět povrchových žil
Trombóza
Erytromelalgie
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Orofaryngeální
bolest***
Plicní embólie* Kašel
Vodnatý výtok z nosu
Suchost hrdla
Dyspnoe
Překrvení nosu
Bolestivé dýchání
Gastrointestinální
poruchy
Bolest nadbřišku*** Nauzea
Průjem
Bolest břicha
Zácpa
Dyspepsie
Zvracení
Rektální krvácení
Zápach z úst
Dysfagie
Gastroezofageální
reflux
Jasně červená krev ve
stolici
Krvácení v ústech
Žaludeční dyskomfort
Stomatitida
Změna barvy zubů
Poruchy jater a
žlučových cest
Trombóza vrátnicové
žíly
Zvýšená hladina
transaminázy
Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus
Ekchymóza
Vyrážka
Alopecie
Přecitlivělost na světlo
Akné
Kontaktní dermatitida
Suchost kůže
Ekzém
Erytém
Odlupování kůže
Nadměrný růst vlasů
Prurigo
Purpura
Pupínková vyrážka
Svědivá vyrážka
Kožní uzlíky
Neobvyklý zápach
kůže
Kopřivka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Myalgie
Svalové křeče
Bolest končetin
Bolest zad
Bolest kostí
Svalové napětí
Svalová slabost
Bolest ramen
Svalové záškuby
Poruchy ledvin a
močových cest
Bílkovina v moči
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Vaginální krvácení
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Únava
Periferní edém
Onemocnění podobné
chřipce
Bolest
Astenie
Horečka
Zimnice
Reakce v místě vpichu
Periferní otok***
Krvácení v místě
vpichu
Bolest na hrudi
Podrážděnost
Nevolnost
Otok obličeje
Pocit horka
Pocit paniky
Vyšetření Zvýšený krevní tlak
Zvýšená hladina
laktátdehydrogenázy
v krvi
Zvýšená tělesná teplota
Snížená tělesná
hmotnost
Zvýšená tělesná
hmotnost
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Zhmoždění
* viz bod 4.** Hypersenzitivní reakce včetně vyrážky, kopřivky a angioedému
*** Další nežádoucí účinky pozorované v pediatrických studiích
**** Další nežádoucí účinky pozorované u dospělých pacientů s trváním ITP po dobu až 12 měsíců

Dospělá populace s trváním ITP po dobu až 12 měsíců

Bezpečnostní profil romiplostimu byl u dospělých pacientů celkově podobný bez ohledu na dobu
trvání ITP. Konkrétně bylo do integrované analýzy ITP ≤ 12 měsíců (n = 311) zahrnuto 277 dospělých
pacientů s trváním ITP po dobu ≤ 12 měsíců, kteří dostali alespoň jednu dávku romiplostimu v studiích ITP (viz také bod 5.1). V této integrované analýze se u pacientů léčených romiplostimem
s trváním ITP po dobu až 12 měsíců vyskytly následující nežádoucí účinky (nejméně 5% výskyt a
nejméně o 5 % častěji u přípravku Nplate ve srovnání s placebem nebo standardem péče), ale nebyly
pozorovány u dospělých pacientů s trváním ITP > 12 měsíců: bronchitida, sinusitida (hlášené často
(≥ 1/100 až < 1/10)).

Pediatrická populace

V pediatrických hodnoceních 282 pediatrických subjektů s ITP bylo léčeno romiplostimem ve
kontrolovaných a 3 nekontrolovaných klinických hodnoceních. Medián trvání expozice byl
65,4 týdnů. Celkový bezpečnostní profil byl podobný jako u dospělých.

Pediatrické nežádoucí reakce jsou získány z každého randomizovaného souboru pediatrických
pacientů s ITP s hodnocením bezpečnosti (2 kontrolovaná klinická hodnocení) a souboru
pediatrických pacientů s ITP s hodnocením bezpečnosti (2 kontrolovaná a 3 nekontrolovaná klinická
hodnocení), kde byl výskyt u subjektů minimálně o 5 % vyšší v rameni s romiplostimem v porovnání
s placebem a minimálně 5% výskyt u subjektů léčených romiplostimem.

Nejčastější nežádoucí reakce u pediatrických pacientů s ITP ve věku 1 rok a starších byly infekce
horních cest dýchacích, rhinitida, kašel, bolest oropharyngu, bolest v nadbřišku, průjem, vyrážka,
pyrexie, pohmoždění (hlášena velmi často - ≥1/10) a pharyngitida, konjunktivitida, ušní infekce,
gastroenteritida, sinusitida, purpura, kopřivka a periferní otoky (hlášené často - ≥1/100 až <1/10).

Bolest oropharyngu, bolest nadbřišku, rhinitida, pharyngitida, konjunktivitida, ušní infekce, sinusitida
a periferní otoky byly další nežádoucí reakce pozorované v pediatrických hodnoceních v porovnání
s nežádoucími reakcemi pozorovanými v hodnoceních u dospělých.

Některé z nežádoucích reakcí pozorované u dospělých byly hlášeny častěji u pediatrických subjektů,
jako např. kašel, průjem, vyrážka, pyrexie a pohmoždění, které byly hlášeny velmi často (≥1/10) u
pediatrických subjektů a purpura a kopřivka byly u pediatrických subjektů hlášeny často (≥1/100 až
<1/10).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Níže uvedené účinky byly dále přisuzovány léčbě romiplostimem.

Krvácivé příhody

V celém klinickém programu u dospělých s ITP byl pozorován obrácený vztah mezi krvácivými
příhodami a počtem trombocytů. Všechny klinicky významné (≥stupeň 3) krvácivé příhody vznikly
při počtu trombocytů pod 30 x 109/l. Všechny krvácivé příhody ≥stupeň 2 byly pozorované při počtu
trombocytů pod 50 x 109/l. Při léčbě přípravkem Nplate nebyl pozorován statisticky významný rozdíl
v celkovém výskytu krvácivých příhod v porovnání s placebem.

Ve dvou placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u dospělých pacientů, 9 pacientů hlásilo
krvácivou příhodu, která byla považována za závažnou (5 [6,0 %] při léčbě romiplostimem, 4 [9,8 %]
při léčbě placebem; poměr šancí [romiplostim /placebo] = 0,59; 95% interval spolehlivosti CI = (0,15;
2,31)). Krvácivé příhody 2. nebo vyššího stupně byly hlášené u 15 % pacientů léčených
romiplostimem a u 34 % pacientů léčených placebem (poměr šancí [romiplostim /placebo] = 0,35;
95 % CI = (0,14; 0,85)).

V pediatrickém hodnocení fáze 3 byl průměrný (SD) počet složených krvácivých epizod (viz 5.1) 1,(4,2) v rameni s romiplostimem a 4,0 (6,9) v rameni s placebem.

Trombocytóza

Na základě analýzy všech dospělých pacientů s ITP, kteří dostávali romiplostim ve čtyřech
kontrolovaných a pěti nekontrolovaných klinických hodnoceních, byly hlášeny 3 případy
trombocytózy, n = 271. U žádného z těchto tří pacientů nebyly hlášeny žádné klinické následky
v souvislosti se zvýšeným počtem krevních destiček.

Trombocytóza se u pediatrických subjektů vyskytla méně často (≥1/1000 až <1/100), s incidencí (0,4 %). Incidence byla 1 (0,4 %) jak u stupně ≥ 3, tak i u závažné trombocytózy.

Trombocytopenie po ukončení léčby

Na základě analýzy všech dospělých pacientů s ITP, kteří dostávali romiplostim ve čtyřech
kontrolovaných a pěti nekontrolovaných klinických hodnoceních, byly hlášeny 4 případy
trombocytopenie po ukončení léčby, n = 271 (viz bod 4.4).

Progrese stávajících myelodysplastických syndromů (MDS)

V randomizovaném placebem kontrolovaném hodnocení u dospělých pacientů s MDS byla léčba
romiplostimem předčasně ukončena z důvodu početního nárůstu progrese onemocnění do AML a
přechodného nárůstu počtu blastů u pacientů léčených romiplostimem v porovnání
s placebem. V těchto případech byl pozorován přechod MDS do AML častěji u pacientů s klasifikací
MDS RAEB – 1 (viz bod 4.4). Celkové přežití bylo stejné v porovnání s placebem.

Zvýšení retikulinu kostní dřeně

Léčba romiplostimem v klinických hodnoceních u dospělých pacientů byla u 4 z 271 pacientů
ukončena kvůli hromadění retikulinu v kostní dřeni. U 6 dalších pacientů byl retikulin nalezen
v punktátu kostní dřeně (viz bod 4.4).

V pediatrickém klinickém hodnocení (viz bod 5.1) se u subjektů s hodnotitelnou biopsií kostní dřeně
provedenou během klinického hodnocení vyvinul zvýšený retikulin 1 rok po expozici romiplostimu u
z 27 subjektů (18,5 %) (v kohortě 1) a 2 roky po expozici romiplostimu u 17 z 36 subjektů (47,2 %)
(v kohortě 2). U žádného subjektů ale nebyla prokázána abnormalita kostní dřeně, která by nebyla
shodná se základní diagnózou ITP při vstupu do studie nebo při léčbě.

Imunogenicita

V klinických hodnoceních se u dospělých pacientů s ITP zjišťovaly protilátky proti romiplostimu a
TPO. U 5,7 % (60/1046) respektive 3,2 % (33/1046) hodnocených subjektů byla prokázána přítomnost
protilátek vázajících se na romiplostim, respektive TPO. Pouze u 4 subjektů byly prokázány
neutralizační protilátky proti romiplostimu, ale tyto protilátky nereagovaly zkříženě s endogenním
TPO. Z těchto 4 subjektů byl u 2 testovaných subjektů průkaz neutralizačních protilátek proti
romiplostimu negativní v posledním časovém bodě subjektu (přechodně pozitivní) a 2 subjekty zůstaly
pozitivní v posledním časovém bodě subjektu (trvale pozitivní). Výskyt preexistujících protilátek proti
romiplostimu a TPO byl 3,3 % (35/1046), respektive 3,0 % (31/1046).

V pediatrických hodnoceních byl výskyt vazebných protilátek proti romiplostimu kdykoliv během
jejich průběhu 9,6 % (27/282). Z 27 subjektů měly 2 subjekty přítomné vazebné non-neutralizační
protilátky proti romiplostimu již při vstupu do studie. Dodatečně se u 2,8% (8/282) subjektů vytvořily
neutralizační protilátky proti romiplostimu. Celkem 3,9% (11/282) subjektů mělo přítomné vazebné
protilátky proti TPO kdykoliv během léčby romiplostimem. Z těchto 11 subjektů, byly u 2 již předtím
přítomné vazebné non-neutralizační protilátky proti TPO. Jeden subjekt (0,35 %) měl po vstupu do
klinického hodnocení slabě pozitivní výsledek na neutralizační protilátky proti TPO během klinického
hodnocení (trvale negativní na protilátky proti romiplostimu), přičemž při vstupu do studie měl
výsledek negativní. Subjekt vykazoval přechodnou protilátkovou odpověď na neutralizační protilátky
proti TPO, s negativním výsledkem v posledním časovém bodě subjektu testovaném v období studie.

Do postmarketingového registračního hodnocení bylo zařazeno 19 pediatrických pacientů
s potvrzenou diagnózou. Výskyt vazebných protilátek proti romiplostimu po léčbě byl 16 % (3/19) a
z nich 5,3 % (1/19) bylo pozitivních na neutralizační protilátky proti romiplostimu. Protilátky proti
TPO nebyly zjištěny. Do tohoto hodnocení bylo celkem zařazeno 184 dospělých pacientů s potvrzenou
diagnózou. U těchto pacientů byl výskyt vazebných protilátek proti romiplostimu po léčbě 3,8 %
(7/184) a z nich 0,5 % (1/184) bylo pozitivních na neutralizační protilátky proti romiplostimu. U 2,2 %
(4/184) dospělých pacientů se rozvinula vazebná non-neutralizační protilátka proti TPO.

Stejně jako u všech terapeutických proteinů, i zde existuje možnost imunogenicity. Při podezření na
tvorbu neutralizujících protilátek kontaktujte místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci (viz
bod 6 příbalové informace) kvůli vyšetření protilátek.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.