Prenewel Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04.

Přípravek Prenewel je kombinací erbuminové soli perindoprilu (inhibitor angiotensin konvertujícího
enzymu) a indapamidu (diuretikum typu chlorosulfamoylu). Jeho farmakologické vlastnosti se

odvozují z vlastností jednotlivých složek a z vlastností vyvolaných synergickým působením obou
léčivých látek v kombinaci.

Mechanismus účinku

Vztahující se k přípravku Prenewel
Při použití obou složek (perindoprilu a indapamidu) v kombinaci se projeví jejich aditivní
antihypertenzní účinek.

Vztahující se k perindoprilu

Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který mění angiotensin I v
angiotensin II, vazokonstrikční látka.
ACE inhibice redukuje hladiny angiotensinu II v plasmě, a tím se zvyšuje aktivita plasmatického
reninu (prostřednictvím inhibice negativní zpětné vazby uvolňování reninu) a zeslabuje se sekrece
aldosteronu. To má za následek snížení celkové periferní rezistence s přednostním účinkem na cévní
řečiště ve svalech a ledvinách, které při chronické léčbě není doprovázeno retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.
Protože ACE inaktivuje bradykinin, vede ACE inhibice také ke zvýšení aktivity oběhového a místního
systému kalikrein-kinin (a tudíž i k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento
mechanismus přispívá k účinku ACE inhibitorů na snížení krevního tlaku a je částečně odpovědný za
jejich vedlejší účinky (např. kašel).

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní účinek perindoprilu se také vyskytuje u pacientů s nízkou nebo normální koncentrací
reninu.

Perindopril je účinný prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity
jsou inaktivní.
Perindopril snižuje srdeční výkon:
- vazodilatačním účinkem na žíly, pravděpodobně způsobeným změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie provedené na pacientech se srdeční nedostatečností ukázaly:
- snížení plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkového periferního cévního odporu,
- zvýšení srdečního výkonu a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení oblastního průtoku krve ve svalech.
Zlepšení ukázaly také výsledky zátěžových testů.

Vztahující se k indapamidu
Indapamid je derivát sulfonamidu s indolovým kruhem a farmakologicky souvisí s thiazidovými
diuretiky. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v proximálním segmentu distálních ledvinových
tubulů. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menším měřítku i exkreci draslíku a hořčíku,
čímž zvyšuje produkci moči a působí antihypertenzně.

Charakteristika antihypertenzního účinku

V souvislosti s přípravkem Prenewel
U pacientů s hypertenzí má přípravek na dávce závislý antihypertenzní účinek na systolický
i diastolický krevní tlak jak vleže, tak ve vzpřímené poloze, nezávisle na věku. Jeho antihypertenzní
účinek trvá 24 hodin. Regulace krevního tlaku se dosáhne za méně než jeden měsíc bez tachyfylaxe.
Přerušení léčby nevede k tzv. rebound efektu. V průběhu klinického hodnocení vykazovalo souběžné
podávání perindoprilu a indapamidu aditivní antihypertenzní účinek synergické povahy ve vztahu

k látkám podávaným samostatně.
Účinek nízkého dávkování přípravku Prenewel na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl
studován.

Klinická účinnost a bezpečnost
PICXEL, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem,
hodnotila účinek kombinace perindoprilu/indapamidu na LVH oproti monoterapii enalaprilem na
echokardiografii.
Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s LVH (definované jako index masy levé komory (LVMI)
> 120 g/m2 u mužů a > 100 g/m2 u žen) randomizováni buď do skupiny perindopril 2 mg/indapamid
0,625 mg nebo enalapril 10 mg užívané jednou denně po dobu léčby jednoho roku. Dávka byla
uzpůsobena podle kontroly krevního tlaku, až na dávku perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo
enalapril 40 mg užívané jednou denně. Pouze 34 % subjektů zůstalo léčeno kombinací perindopril
2mg/ indapamid 0,625 mg (oproti 20 % léčených enalaprilem 10 mg).
V závěru léčby se index LVMI snížil významně u skupiny perindopril/indapamid (-10,1 g/m2 ) oproti
skupině enalaprilu (-1,1 g/m2 ) v celé populaci randomizovaných pacientů. Rozdíl LVMI mezi
skupinami byl -8,3 (95 % CI (-11,5;-5,0), p<0,0001).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen s většími dávkami perindoprilu a indapamidu než s dávkami, které
jsou schváleny pro Prelectal a BiPrelectal.
Co se týče krevního tlaku, byly odhadované průměrné rozdíly mezi skupinami v randomizované
populaci -5,8 mm Hg (95% CI (-7,9; -3,7), p<0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mm Hg (95%
CI (-3,6;-0,9), p<0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve skupině perindopril/indapamid.

V souvislosti s perindoprilem

Farmakodynamické účinky
Perindopril je účinný pro všechny stupně hypertenze (mírnou, středně těžkou i těžkou). Snížení
systolického a diastolického krevního tlaku se dosahuje jak v poloze vleže, tak ve vzpřímené poloze.
Antihypertenzní účinek vrcholí mezi 4. a 6. hodinou po podání jednotlivé dávky a přetrvává 24 hodin.
ACE inhibice dosahuje dokonce i po 24 hodinách přibližně 80 % maximálního účinku. U pacientů
reagujících na léčbu se dosáhne regulace krevního tlaku během jednoho měsíce a tento účinek
přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

Přerušení léčby nevede k „rebound“ efektu, tj. opětnému zvýšení krevního tlaku.

Perindopril vykazuje vazodilatační účinky, obnovuje pružnost velkých arterií, koriguje
histomorfometrické změny cévního odporu snižuje hypertrofii levé komory. Kde je to nezbytné,
zvyšuje adjuvantní léčba thiazidovými diuretiky léčebný účinek prostřednictví synergie aditivního
typu.
Kombinace ACE inhibitoru a thiazidových diuretik snižuje hypokalemii vyvolanou samotným
diuretikem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) – data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II.

ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE
inhibitorem nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

V souvislosti s indapamidem

Farmakodynamické účinky
Je-li indapamid používán pro monoterapii, trvá jeho antihypertenzní účinek 24 hodin. Tento účinek je
pozorován již v dávkách, jež mají minimální diuretické vlastnosti.
Antihypertenzní účinek indapamidu je proporcionální zlepšení pružnosti arterií a snížením celkového
a arteriolárního periferního cévního odporu. Indapamid snižuje hypertrofii levé komory.
Při eskalaci dávky dosahuje antihypertenzní účinek thiazidů a příbuzných diuretik plata. Po dosažení
tohoto limitu se již terapeutický účinek dále nezvyšuje, zatímco nežádoucí účinky stále rostou. Je-li
proto léčba neúčinná, nemá se dávka tohoto léčiva zvyšovat.
U hypertoniků bylo při krátkodobém, střednědobém a dlouhodobém pozorování zjištěno, že
indapamid:
- neovlivňuje metabolismus lipidů: triacylglyceroly, LDL- a HDL-cholesterol,
- neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

Pediatrická populace
Údaje o použití přípravku Prenewel u dětí nejsou k dispozici.