Quetiapin mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, neuroleptika; Diazepiny, oxazepiny a thiazepiny.
ATC kód: N05A H
Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v lidské
plazmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin antagonizují
serotoninové (5HT2) a dopaminové D1 a D2 receptory. Na podkladě interakce s těmito receptory v mozku
jsou vysvětlovány klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapinu. Slabé extrapyramidové příznaky
(EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány kombinaci receptorového antagonismu
s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2. Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu
k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-receptorům a střední afinitu k adrenergním alfa-2 receptorům. Kvetiapin má také nízkou nebo nulovou
afinitu k muskarinovým receptorům, zatímco norkvetiapin má střední až vysokou afinitu k několika
muskarinovým receptorům, což může vysvětlovat anticholinergní (muskarinové) účinky. Inbibice NET
(norepinephrine transporter – NET) norkvetiapinem a částečný agonismus na 5HT1A receptoru může
přispívat k terapeutické účinnosti kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno jak na základě behaviorálních hodnocení tak elektrofyziologických měření. Kvetiapin
zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika,
který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká
supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory
dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na
limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních
dopaminových neuronů. Po akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí
senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost
k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:
Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV
pro schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem trvající 6 týdnů, a dále
v klinické “switch” studii kontrolované aktivní léčbou (kvetiapin s okamžitým uvolňováním – kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním) u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.

Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre
ve škále PANSS mezi výchozí a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávkách
400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení psychotických
symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než po dávce mg.
18

V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním výsledkem účinnosti zjistit podíl
pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku neúčinnosti léčby
nebo jejichž celkové skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do kterékoliv další
návštěvy. U pacientů stabilizovaných na kvetiapinu s okamžitým uvolňováním 400 mg až 800 mg denně
byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících
léčby bylo 14,3 % ve skupině užívající kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině
užívající placebo. Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika.
Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci
s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12. týdnu ve dvou
klinických studiích monoterapie při léčbě středně závažné až závažné manické epizody. Účinnost
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem v další
3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí 400 až mg/den a průměrná dávka byla přibližně 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu v kombinaci
s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody v týdnu 3. a 6. jsou
omezené, avšak kombinovaná léčba je dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby.
Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového
skóre podle MADRS.

Ve 4 dalších klinických studiích s kvetiapinem o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně
těžkou až těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním
v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre
MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí
hodnotě. Mezi pacienty, kteří dostávali kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg a pacienty,
kteří dostávali dávku 600 mg, nebyl pozorován žádný rozdíl v rozsahu účinku.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní
epizodou, kteří reagovali na léčbu kvetiapinem s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo mg, bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba byla účinná ve srovnání s placebem, pokud jde o depresivní
symptomy, nikoliv však u symptomů manických

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci se
stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace
s kvetiapinem byla účinnější než monoterapie stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence
jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové
dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
19

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání
s placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánii byl rozdíl
střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem 2,bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání s výchozími
hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem vs 68 % ve skupině s přidaným
placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení
se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání s pokračující
léčbou kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do rekurence
epizody poruchy nálady.

Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD = major depressive disorder)
Ve dvou krátkodobých (6týdenní) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali
adekvátně na alespoň jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný
v dávkách 150 mg a 300 mg denně jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitryptilin,
bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal
vyšší účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení
celkového skóre podle MADRS (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců oproti placebu
byla 2-3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání
přídavné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost
a bezpečnost v monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován k použití pouze jako přídavná léčba.

Ve třech ze čtyř krátkodobých (do 8 týdnů) klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních
symptomů měřených jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle
Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců
oproti placebu byla 2-4 body).

V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou
stabilizováni v otevřené fázi studie kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň 12 týdnů
a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou
denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním
v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u pacientů léčených
kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V krátkodobé (9týdenní) studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním
v rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) s depresivní poruchou (MDD) bez
demence vykázal kvetiapin vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle
20
celkového zlepšení skóre ve škále MADRS (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců
oproti placebu byla –7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do skupiny s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den,
150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním podávaného jednou denně byla u starších pacientů, až na výskyt extrapyramidových
symptomů (viz bod 4.8), srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u jiných dospělých (18-65 let). Podíl
pacientů starších než 75 let byl 19 %.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích uchizofrenie a bipolární mánie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro
kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší
frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání
s těmi, kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích
u MDD (depresivní porucha, klinická/unipolární deprese) a bipolární deprese. V krátkodobých
placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt
extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin ve srovnání s 3,8 % pro placebo. V krátkodobých
placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní poruchy v monoterapii byl celkový výskyt
extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo.
V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii v monoterapii u starších pacientů s depresivní
poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u MDD nepřekročil výskyt jednotlivých
nežádoucích příhod (např. akathisie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze, dystonie, neklid,
mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) 4 % v žádné léčebné
skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až 800 mg/den)
(délka trvání 3 až 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti pacientů léčených kvetiapinem
v rozmezí 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s menším nárůstem tělesné
hmotnosti u 800 mg denně) ve srovnání s 0,2 kg pro placebo. Podíl pacientů léčených kvetiapinem,
u kterých došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 %, byl v rozmezí 5,3 % u denní dávky 50 mg až 15,% u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem pro 600mg a 800mg denní dávky) ve srovnání s 3,7 %
pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním vs
placebo v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií
se prokázalo, že kombinace kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a lithium vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % vs 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci
s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových symptomů
hlášený u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve skupině s přidaným
placebem. Většinou šlo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 4,9 % pacientů
ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve skupině s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání se skupinou s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem (5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených
ve skupině s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby ve
srovnání se skupinou s přidaným placebem (4,7 %).

21
Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou
fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází,
v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří
byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené
fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené
fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti
v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou
hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou spojenou s demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů
s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l 1,% u pacientů léčených kvetiapinem a 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt měření > 0,5 až < 1,0 x 109/l
byl stejný u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %).
V placebem kontrolovaných otevřených klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů
s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l 2,% a výskyt měření < 0,5 x 109/l byl 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce.
Výskyt posunu hladiny TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt reciprokého klinicky
významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a pozorované
změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreoidismu.

Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem,
bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně ve 2/3 všech případů vedlo přerušení léčby
kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/opacita oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) vs risperidon
(2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, nebyl podíl pacientů se zvýšeným
stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %) u pacientů, kteří
byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu
ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n =
222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba
kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka
titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální hodnoty
22
v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro
kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥ 50 %) byl 64 % pro
kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální
hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) - 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den
a - 9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou
kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako
pokles o ≥ 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně
nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované studii nebyl u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární
depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v monoterapii

Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých pediatrických studiích s kvetiapinem popsaných výše byla frekvence EPS 12,9 % pro
kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo ve studii
u bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární depresí. Frekvence
zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla 17 % u aktivní léčby
vs. 2,5 % ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a 13,7 % u aktivní léčby
vs. 6,8 % u placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných příhod pro aktivní
vs. placebovou větev byl 1,4 % vs. 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % vs. 0 % ve studii s bipolární
mánií a 1,1 % vs. 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné prodloužené sledovací fáze u studie
s bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod u dvou pacientů, z toho jeden v té
době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně
v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen
vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin
prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od
bazální hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů
léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.