Sertraline accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI),
ATC kód: N06AB06.
Mechanismus účinku
Sertralin je in vitro silným a selektivním inhibitorem zpětného vychytávání neuronálního serotoninu (HT), což v experimentu u zvířat potencuje účinky 5-HT. Na zpětné vychytávání norepinefrinu a
dopaminu účinkuje jen velmi slabě. V klinických dávkách blokuje sertralin vychytávání serotoninu
lidskými trombocyty. U zvířat se nezjistily žádné stimulační, sedativní nebo anticholinergní účinky ani
kardiotoxicita. V kontrolovaných studiích u zdravých dobrovolníků nepůsobil sertralin sedaci ani
neinterferoval s psychomotorickou výkonností. V souladu se selektivní inhibicí vychytávání 5-HT
nezvyšuje sertralin katecholaminergní aktivitu. Nevyznačuje se žádnou afinitou k muskarinovým
(cholinergním), serotonergním, dopaminergním, adrenergním, histaminergním, GABA nebo
benzodiazepinovým receptorům. Dlouhodobé podávání sertralinu u zvířat bylo spojeno s down regulací
noradrenalinových receptorů mozku, podobně jako je tomu při použití jiných klinicky účinných
antidepresiv a léků proti obsesím.
Neprokázalo se, že by sertralin měl potenciál ke zneužívání. Ve dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované randomizované studii srovnávající náchylnost ke zneužívání sertralinu, alprazolamu a d-
amfetaminu u člověka sertralin neprokazoval subjektivní účinky ukazující na potenciál ke zneužívání.
Navíc osoby ve studii hodnotily alprazolam i d-amfetamin významně lépe než placebo na základě obliby
léku, euforie a potenciálu zneužívání. Sertralin nepůsobil ani stimulaci ani pocity úzkosti, které jsou při
užívání d-amfetaminu, či sedaci a psychomotorické zhoršení spojené s alprazolamem. U opic makaků
rhesus trénovaných k samopodávání kokainu sertralin nepůsobil jako pozitivní posilovač (reinforcer)
ani nebyl rozlišujícím podnětem pro d-amfetamin nebo pentobarbital.
Klinická účinnost a bezpečnost
Depresivní porucha
Byla provedena studie, do které byli zařazeni ambulantní pacienti s depresí, kteří reagovali na léčbu
sertralinem v dávce 50-200 mg denně do konce úvodní 8týdenní otevřené léčebné fáze. Tito pacienti
(n=295) byli randomizováni k pokračování dvojitě zaslepeným způsobem v léčbě sertralinem 50-mg denně nebo placebem po dobu 44 týdnů. U pacientů léčených sertralinem byl v porovnání s placebem

pozorován statisticky významně nižší poměr relapsů. Průměrná dávka sertralinu u pacientů, kteří
ukončili studii, byla 70 mg denně. Procento respondérů (pacienti, u kterých nedošlo k relapsu) ze
sertralinového ramene bylo 83,4 % a 60,8 % z placebového ramene.
Posttraumatická stresová porucha (PTSD)
Kombinovaná data ze 3 studií PTSD v obecné populaci prokázala nižší odpověď na léčbu u mužů v
porovnání se ženami. Ve dvou studiích s obecnou populací byla odpověď na léčbu u mužů i žen v
porovnání s placebem obdobná (ženy: 57,2 % vs 34,5 %; muži: 53,9 % vs 38,2 %). Počet mužů a žen v
souhrnné obecné populaci pacientů ve studiích byl 184, resp. 430 a tudíž výsledky u žen jsou robustnější.
Muži měli jiné bazální proměnné parametry (zneužívání více léků, delší léčba, původ traumatu apod.),
které souvisely s nižším efektem.
Elektrofyziologie srdce
Ve specializované detailní studii QTc intervalu prováděné u zdravých dobrovolníků se
supraterapeutickými dávkami (400 mg denně, tj. dvojnásobek maximální doporučené denní dávky) v
rovnovážném stavu byla horní hranice 2stranného 90% IS pro rozdíl v QTcF sertralinu a placeba
stanovený metodou nejmenších čtverců ve stejném čase (11,666 ms) vyšší než předem definovaná
prahová hodnota 10 ms po 4 hodinách od podání dávky. Analýza vztahu expozice a odpovědi poukázala
na slabě pozitivní vztah mezi QTcF a plazmatickými koncentracemi sertralinu [0,036 ms/(ng/ml); p <
0,0001]. Na základě modelu expozice a odpovědi je prahová hodnota klinicky významného prodloužení
QTcF (tj. predikovaný 90% IS překročí 10 ms) nejméně 2,6krát vyšší než průměrné Cmax (86 ng/ml)
po podání nejvyšší doporučené dávky sertralinu (200 mg/den) (viz body 4.4, 4.5, 4.8 a 4.9).
Obsedantně-kompulzivní porucha u dětí
Bezpečnost a účinnost sertralinu (50-200 mg/den) byla zkoumána při léčbě ambulantně léčených
nedepresivních dětí (6-12 let) a dospívajících (13-17 let) s OCD. Po jednotýdenním, placebem jednoduše
zaslepeném náboru, byla pacientům náhodně přiřazena 12týdenní léčba s flexibilní dávkou buď
sertralinu, nebo placeba. Děti (6-12 let) zahajovaly dávkou 25 mg sertralinu. Pacienti na sertralinu
vykazovali významně lepší zlepšení než pacienti na placebu, podle škály "Children's Yale-Brown
Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p =0,005)", "NIMH Global Obsessive Compulsive Scale
(p=0,019)", a "CGI Improvement (p =0,002)". Dále byl pozorován trend významného zlepšení u skupiny
se sertralinem než s placebem na škále "CGI Severity (p=0,089)". V CY-BOCs průměrné výchozí
hodnoty a změna od výchozích hodnot u placeba byly 22,25 ± 6,15, resp. -3,4 ± 0,82, zatímco u sertralinu
průměrné výchozí hodnoty a změna od výchozích hodnot byly 23,36 ± 4,56, resp. -6,8 ± 0,87.
Respondérů, definovaných jako pacienti s 25% a vyšším poklesem v CY-BOCs (primární ukazatel
účinnosti) od výchozích hodnot do konečných hodnot, bylo 53 % ze skupiny léčené sertralinem v
porovnání s 37 % pacientů dostávajících placebo (p=0,03).
Neexistují žádné dlouhodobé klinické studie zkoumající účinnost u pediatrické populace.
Pediatrická populace
U dětí mladších 6 let nejsou dostupné žádné údaje.
Postmarketingová bezpečnostní studie - SPRITES
Po schválení byla provedena observační studie u 941 pacientů ve věku 6 až 16 let s cílem vyhodnotit
dlouhodobou bezpečnost při léčbě setralinem (s psychoterapií a bez psychoterapie) ve srovnání s
psychoterapií pro kognitivní, emocionální, fyzické a pubertální zrání po dobu až 3 let. Tato studie byla
provedena v prostředí klinické praxe u dětí a dospívajících s primárními diagnózami obsedantně
kompulzivní poruchy, deprese nebo jiných úzkostných poruch a hodnotila kognici [posuzováno testem
Trails B a indexem metakognice z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF) ,
behaviorální/emocionální regulaci (posuzováno pomocí behaviorálního regulačního indexu z BRIEF) a
fyzické/pubertální zrání (posuzováno pomocí standardizované výšky/hmotnosti/indexu tělesné
hmotnosti (BMI) a Tannerova stádia)]. Sertralin je schválen u pediatrické populace pouze pro pacienty
ve věku 6 let a starších s OCD (viz bod 4.1).
Standardizace každého měřítka primárního výsledku na základě pohlaví a věkových norem ukázala, že
celkové výsledky byly v souladu s normálním vývojem. Nebyly pozorovány žádné statisticky významné

rozdíly u primárních výsledných měření, s výjimkou hmotnosti. Statisticky významný nález pro
standardizovanou váhu byl pozorován ve srovnávacích analýzách; velikost změny hmotnosti však byla
malá [střední (SD) změna ve standardizovaných z-skórech < 0,5 SD]. V přírůstku hmotnosti existoval
vztah mezi dávkou a odezvou.