Sorafenib sandoz Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a králíků.
Studie zaměřená na vznik toxicity po opakovaném podávání odhalila změny (degenerační a
regenerační) na mnoha orgánech při expozici nižší, než je očekávaná klinická expozice
(založeno na porovnání AUC).
Po opakovaném dávkování byly u mladých a rostoucích psů pozorovány změny na kostech a
zubech při expozicích nižších, než je klinická expozice. Změny spočívaly v nepravidelném
ztluštění femorálních růstových plotének, v hypocelularitě kostní dřeně přiléhající ke změněným
růstovým ploténkám a ve změnách složení dentinu. U dospělých psů podobné účinky
indukovány nebyly.

Ve standardní sérii genotoxických studií byly získány pozitivní výsledky ve smyslu zvýšení
počtu aberací ve struktuře chromozómů v in vitro analýzách savčích buněk (ovaria čínských
křečíků), při metabolické aktivaci byla pozorována klastogenita. V Amesově testu ani
v mikronukleovém testu u myší in vivo nebyla pozorována genotoxicita sorafenibu. Pro jeden
z intermediátů, který vzniká v rámci výrobního procesu a ve finální léčivé látce je také přítomen
(< 0,15 %), byly získány pozitivní výsledky pro mutagenitu v rámci analýzy bakteriálních buněk
in vitro (Amesův test). Kromě toho obsahovala šarže sorafenibu testovaná v standardních
genotoxických sériích 0,34 % PAPE.
Studie kancerogenity nebyly pro sorafenib provedeny.

Nebyly prováděny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu sorafenibu na fertilitu.
Nicméně se může očekávat nežádoucí účinek na mužskou a ženskou plodnost, neboť při studiích
opakovaného dávkování na zvířatech byly objeveny změny na samčích a samičích orgánech při
expozicích nižších, než jsou očekávané klinické expozice (založeno na AUC). Typické změny se
projevovaly známkami degenerace a retardace ve varlatech, nadvarlatech, prostatě a semenných
váčcích u potkanů. Samičky potkanů vykazovaly centrální nekrózu corpora lutea a přerušení
vývoje folikulů v ovariích. Psi vykazovali tubulární degeneraci varlat a oligospermii.

Při podávání potkanům a králíkům v dávkování nižším než při klinické expozici měl sorafenib
embryotoxické a teratogenní účinky. Pozorované účinky zahrnovaly pokles tělesné hmotnosti
jak matky, tak plodu, zvýšený počet resorpcí zárodků a zvýšení množství externích i viscerálních
malformací.

Studie hodnotící riziko pro životní prostředí prokázaly, že sorafenib-tosilát může přetrvávat
v životním prostředí, může docházet k jeho biologické akumulaci a může být toxický pro životní
prostředí. Informace o posouzení rizika pro životní prostředí jsou k dispozici v EPAR zprávě
tohoto léčivého přípravku (viz bod