Sorafenib sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX02

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má jak antiproliferační, tak i antiangiogenní
vlastnosti, což bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro.
Sorafenib inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez thymu
a zároveň redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů
přítomných v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, a FLT-3) a v cévním
systému tumoru (CRAF, VEGFR – 2, VEGFR – 3 a PDGFR – β). RAF kinázy jsou
serin/treoninkinázy, zatímco c- KIT, FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jsou
12
receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost
Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním
karcinomem (HCC) a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC).

Hepatocelulární karcinom
Studie 3 (studie 100554) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie fáze III, které se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním
karcinomem. Demografické charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve
skupině pacientů léčených sorafenibem a v placebové skupině srovnatelné s ohledem na
výkonnostní stav dle ECOG škály (výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 %
vs. 39 %; výkonnostní stav 2: 8 % vs. 7 %), TNM klasifikace (stadium I: < 1 % vs. < 1 %;
stadium II: 10,4 % vs. 8,3 %; stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a
BCLC skóre (stadium B: 18,1 % vs. 16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 %
vs. 0 %).

Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze
překročila předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky
signifikantně lepší výsledky OS při léčbě sorafenibem, v porovnání s placebem (HR: 0,69; p =
0,00058, viz tabulka 2).

Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater Child-Pugh B a do
studie byl zařazen pouze jeden pacient s poruchou funkce jater Child-Pugh C.

Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u pacientů s
hepatocelulárním karcinomem

Parametr účinnosti Sorafenib
(n=299)
Placebo
(n=303)
p-hodnota HR
(95% CI)
Celkové přežití
(Overall Survival - OS)
[medián, týdny (95% CI]
46,(40,9;57,9)
34,(29,4;39,4)
0,00058* 0,(0,55;0,87)
Doba do progrese
(Time to Progression - TTP)
[medián, týdny (95% CI] **
24,(18,0;30,0)
12,(11,7;17,1)
0,000007 0,(0,45;0,74)
CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik (sorafenib oproti placebu)
* statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí
statistické významnosti dle O‘Brien Fleming, jejíž hodnota je 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení

Druhá mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie fáze III (studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s
pokročilým hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji a na
Tchaj-wanu, potvrdila nálezy získané ve studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik
sorafenibu (HR(OS): 0,68; p = 0,01414).

Dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály, přítomnost
nebo nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření tumoru) byl
poměr rizik ve studii 3 i 4 setrvale příznivější při podávání sorafenibu než při podávání placeba.
Explorativní analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly na začátku
studie přítomny vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.

Renální karcinom

13
Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin byla studována v
rámci dvou klinických studií:

Studie 1 (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s
karcinomem z jasných renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC (Memorial
Sloan Kettering Cancer Center). Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití
bez progrese (PFS – progression-free survival).
Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 (ECOG
performance status = 0), polovina byla dle MSKCC v prognostické skupině s nízkým rizikem.
PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím
RECIST kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl
167 dní u pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů
v placebové skupině (HR = 0,44; 95% interval spolehlivosti: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Věk,
MSKCC prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného
účinku.

Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u 367 úmrtí z
903 pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl 19,měsíce u pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíce u pacientů
v placebo skupině (HR = 0,77; 95% interval spolehlivosti: 0,63 - 0,95;
p = 0,015). V době této analýzy přešlo okolo 200 pacientů z placebo skupiny do skupiny
sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastazujícími malignitami včetně
RCC. Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do placebové
skupiny nebo pokračovali v terapii sorafenibem. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo
výrazně delší ve skupině sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní) (p = 0,0001;
HR = 0,29).

Prodloužení intervalu QT
V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před
léčbou (výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28denním léčebném cyklu, v době nejvyšší
koncentrace sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms ve
srovnání s výchozí hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly nalezeny během
monitorování EKG po léčbě hodnoty QTcB nebo QTcF >500 ms (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícícm sorafenib u všech podskupin pediatrické populace pro
karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy,
sarkomu z jasných buněk, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledvin a
rhabdoidního nádoru ledvin), karcinom jater a karcinom intrahepatálních žlučových cest (kromě
hepatoblastomu) (viz bod 4.2, informace o podávání dětem).