Synagis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hyperimunní séra a imunoglobuliny, antivirové monoklonální
protilátky, ATC kód: J06BDPalivizumab je humanizovaná IgG1Kmonoklonální protilátka cílená na epitop vmístě A antigenu
fuzového proteinu respiračního syncytiálního viru se skládá zlidských inhibující účinek proti A iB subtypu RSV.
Sérové koncentrace palivizumabu přibližně 30μg/ml způsobí zhruba 99% snížení replikace RSV
vplicích na modelu křečkabavlníkového.
In vitrostudie protivirové aktivity
Protivirová aktivita palivizumabu byla hodnocena mikroneutralizačním testem, ve kterém byly
zvyšující se koncentrace protilátek inkubovány sRSV před přidáním lidských epiteliálních buněk
Hep-2. Po 4–5denní inkubaci byl RSV antigen měřen pomocí testu senzymem vázaným
naimunosorbentkoncentrace protilátek nutná ke snížení detekce RSV antigenuo50% ve srovnání sneléčenými virem
infikovanými buňkami. Palivizumab vykázal medián hodnot EC500,65g/ml odchylka] = 0,75 [0,53] g/ml; n=69, rozmezí 0,07–2,89g/mla0,28g/ml proti klinickým izolátůmRSV B. Většina testovaných klinických RSV izolátů shromážděna od subjektů ve Spojených státech amerických.
Rezistence
Palivizumab váže vysoce konzervovanou část extracelulárníoblasti zralého RSV F proteinu,
označovanou jako antigenní místo II nebo A antigenní místo, které obsahuje aminokyseliny 262 až
275. Vanalýze genotypu 126 klinických izolátů u123 dětí, ukterých selhala imunoprofylaxe, bylo
uvšech RSV mutací, které vykazují rezistenci kpalivizumabu aminokyselin vtéto části F proteinu. Nebyly prokázány žádné polymorfní nebo nepolymorfní změny
sekvence mimo A antigenní místo na RSV F proteinu, které by dodaly RSV rezistenci kneutralizaci
palivizumabem. Nejméně jedna ze substitucí spojená srezistencí kpalivizumabu, N262D, K272E/Q
nebo S275F/L, byla identifikována vtěchto 8 RSV klinických izolátech usubjektů, ukterých selhala
imunoprofylaxe, což vedlo k6,3% frekvenci kombinované mutace spojené srezistencí. Přezkoumání
klinických nálezů neodhalilo žádnou spojitost mezi změnami sekvence antigenního místa A
azávažností RSV onemocnění mezi dětmi simunoprofylaxí palivizumabem, ukterých se rozvinulo
RSV onemocnění dolního dýchacího traktu. Analýza 254 klinických RSV izolátů shromážděných od
subjektů bez imunoprofylaxe odhalila substituce spojené srezistencí palivizumabu u2 subjektů
Imunogenita
Ve studii IMpact-RSV byl výskyt protilátek proti palivizumabu pozorován přibližně u1% pacientů
vprvním cyklu léčby. Byl přechodný, snízkými titry a ustoupil přesto, že bylo pokračováno
vpodávání vadou sledována. Protilátky kpalivizumabu byly hodnoceny ve čtyřech následnýchstudiích upacientů 6měsíců či méně, nebo 24 měsíců či méně sbronchopulmonální dysplazií, případně
shemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadouvrůzných časových obdobích studií. Nebyla pozorována příčinná souvislost mezi přítomností
protilátek a výskytem nežádoucích účinků. Tvorbaprotilátek proti léčivu zřejmě tedy není klinicky
významná.
Studie spalivizumabemve formě lyofilizátu
Vplacebem kontrolované studii zaměřené na profylaxi onemocnění RSV u1502 vysoce rizikových dětí Frekvence hospitalizací uskupiny, která dostávala placebo byla 10,6%. Ztoho vyplývá, že absolutní
snížení rizika činilo 5,8%, to znamená, že při léčbě 17 pacientů je zabráněno jedné hospitalizaci.
Závažnost onemocnění RSV uhospitalizovaných dětí, navzdory profylaxi palivizumabem, vyjádřená
počtem dní strávených na JIP na 100 dětí a počtem dní na mechanické ventilaci na 100 dětí, nebyla
ovlivněna.
Do dvou oddělených studií hodnotících bezpečnost palivizumabu podávaného ve druhé sezóně RSV
bylo zařazeno celkem 222 dětí. Poprvé dostávalo 103 dětí injekce palivizumabu vměsíčním intervalu
a 119 dětí dostávalo palivizumab ve dvou po sobě následujících sezónách. Zhlediska imunogenity
nebyl ani vjedné studii pozorován žádný rozdíl mezi jednotlivými skupinami. Jelikož však účinnost
palivizumabu po jeho podání pacientům jako druhý cyklus léčby během následující sezóny RSV
nebyla výslovně sledována ve studii prováděné za tímto účelem, platnost těchto údajů zhlediska
účinnosti není známa.
V otevřené prospektivní studii byla hodnocena farmakokinetika a imunogenita po podání 6 dávek
palivizumabu během jedné sezóny RSV. Farmakokinetické údaje ukázaly, že adekvátní
průměrnéhladiny palivizumabu bylo dosaženo u všech 14 dětí, u nichžbyly k dispozici údaje o
30denníchminimálníchkoncentracíchv séru po šesté dávce nebylo pozorováno žádné významné zvýšení titru protilátek proti palivizumabu. Po druhé dávce
palivizumabu byly u jednoho dítěte pozorovány přechodněnízké hladiny protilátek proti
palivizumabu, které poklesly na nedetekovatelnouhladinupopáté a sedmé dávce.
Vplacebem kontrolované studii u1287 pacientů ve věku 24měsíců shemodynamicky významnou
vrozenou srdeční vadou snížilo 5 dávek přípravku Synagis hospitalizací pro infekci RSV o45%skupinách byly rovnoměrně zastoupeny děti scyanózou ibez cyanózy. Poměrhospitalizací byl ve
skupině používající placebo 9,7% a ve skupině spřípravkem Synagis 5,3%. Usekundárních
výsledných ukazatelů týkajících se účinnosti bylo prokázáno významné snížení ve skupině
spřípravkem Synagis vporovnání splacebem, a to při sledování celkového počtu dní hospitalizace
pro infekci RSV oxygenoterapie U mladších dětí shemodynamicky významným kongenitálním onemocněním srdce, disease primárně závažných nežádoucích účinků,jako infekce, arytmie a úmrtí, mezi skupinami dětí před provedením korektivní operace, rozdělenými
dle věku a typu srdeční léze, kterým buď byl Incidence arytmií a úmrtí jakožto PSAEs byly obdobné jak udětí, kterým byla profylaxe podána, tak
udětí, kterým podána nebyla. Incidence infekcí jakožto PSAEs byla nižší udětí, kterým byla
profylaxe podána, vporovnání stěmi, jimž podána nebyla. Výsledky studie neprokázaly zvýšení rizika
závažných infekcí, těžkých arytmií nebo úmrtí udětí sHSCHD, jimž byl podán přípravek Synagis
zdůvodů profylaxe vporovnání stěmi, kterým profylaxe podána nebyla.
Studie spalivizumabem ve formě injekčního roztoku
Byly provedeny dvě klinické studie kpřímému srovnání palivizumabu ve formě injekčního roztoku
alyofilizátu. Vprvní studii dostávalo všech 153 předčasně narozených dětí obě formy vrůzném
pořadí. Ve druhé studii dostávalo 211 předčasně narozených dětí nebo dětí schronickým
onemocněním plic injekční roztokpalivizumabua 202lyofilizovaný palivizumab. Ve dvou dalších
studiích byl injekční roztok palivizumabu použit jako aktivní kontrola kvyhodnocení zkoumané monoklonální protilátky pro profylaxi závažného RSV onemocnění
upředčasně narozených dětí nebo dětí sBPDnebo hemodynamicky významným srdečním
onemocněním aschéma nežádoucích reakcí, ukončení podávání hodnoceného přípravkukvůli nežádoucím reakcím a
počet úmrtí hlášených vtěchto klinických studiích byly srovnatelné súdaji pozorovanými během
klinických programů pro lyofilizovanou formu. Žádné úmrtí nebylo považováno za související
spalivizumabem a žádné nové nežádoucí reakce nebyly během těchto studií identifikovány.
Předčasně narozené děti a děti schronickým plicním onemocněním zdůvodu nezralosti studie, provedená ve 347 centrech vSeverní Americe, Evropské unii a 10 dalšíchzemích, studovala
pacienty ve věku 24měsíců sCLDP a pacienty předčasně narozené kterým bylo při vstupu do studie 6 měsíců nebo méně. Pacienti shemodynamicky významným
srdečním onemocněním byli znáboru do této studie vyloučeni a byli studováni ve zvláštní studii.
Vtéto studii byli pacienti randomizováni kaplikaci 5 měsíčních injekcí injekčního roztoku
palivizumabu vdávce 15mg/kg protilátky všech pacientů, kteří dostávali palivizumab, dokončilo studii a 97% dostalo všech 5 injekcí. Hlavním
sledovaným cílem byla incidence hospitalizace vdůsledku infekce RSV. Hospitalizace nemocných
sRSV se vyskytly u62 z3306 nemocných sRSV pozorovaný upacientů zahrnutých sdiagnózou CLDP byl 28/723 aupacientů zahrnutých sdiagnózou předčasného narozeníbez CLDP byl 34/2583 Studie 2 udětí sCHD: tato studie, provedená ve 162 centrech vSeverní Americe, Evropské unii a dalších zemích během dvou RSV sezón, studovala pacienty ve věku 24měsíců shemodynamicky
významným CHD. Vtéto studii byli pacienti randomizováni kaplikaci 5 měsíčních injekcí injekčního
roztoku palivizumabu vdávce 15mg/kg monoklonální protilátky ostatníkteří dostávali palivizumab, dokončilo studii a 95% dostalo všech 5 injekcí. Hlavním sledovaným
cílem bylo shrnutí nežádoucích reakcí a závažné nežádoucí reakce, a sekundárním sledovaným cílem
byl výskyt hospitalizacínemocných sRSV. Incidencehospitalizací nemocných sRSV byl 16 z