Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tramadol Krka 100 mg tablety s prodlouženým uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tramadoli hydrochloridum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 2,38 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

tableta s prodlouženým uvolňováním

Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým označením T1 na jedné straně tablety.
Průměr tablety: přibližně 10 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně silné až silné bolesti.

Přípravek Tramadol Krka je indikován u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně
má být k léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka. Celková denní dávka léčivé látky nemá
překročit 400 mg s výjimkou zvláštních případů.
Pokud není předepsáno jinak, má být přípravek Tramadol Krka podáván následujícím způsobem:

Dospělí a dospívající od 12 let
Obvyklá počáteční dávka je 50–100 mg tramadol-hydrochloridu 2× denně, ráno a večer. Pokud je
požadována počáteční dávka nižší než 100 mg, má být použit alternativní přípravek obsahující tramadol-
hydrochlorid. Pokud je úleva od bolesti nedostatečná, může být dávka zvýšena na 150 mg nebo 200 mg
tramadol-hydrochloridu 2× denně (viz bod 5.1).

Děti
Přípravek Tramadol Krka není vhodný pro děti do 12 let.

Starší pacienti



Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů poruchy funkce ledvin
nebo jater. U pacientů nad 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech
nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeb pacienta.

Renální insuficience/dialýza a hepatální insuficience
U pacientů s renální a/nebo hepatální insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů
je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami. V případě těžké renální
a/nebo hepatální insuficience se tablety s prodlouženým uvolňováním přípravku Tramadol Krka
nedoporučují.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se mají polykat vcelku, s dostatečným množstvím tekutiny, nekousají se, ani se nedělí a lze je
užívat nezávisle na jídle.

Délka léčby
Tramadol se nemá za žádných okolností podávat déle, než je absolutně nezbytné. Jestliže je vzhledem
k povaze a závažnosti onemocnění nutná dlouhodobá léčba bolesti tramadolem, pak se má pečlivě a
pravidelně vyhodnocovat (s přestávkami v léčbě, je-li třeba) zda a v jakém rozsahu je další léčba
potřebná.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Tramadol Krka je kontraindikován:
− při hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
− při akutní otravě alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opioidy nebo jinými psychotropními léčivými
přípravky,
− u pacientů, kterým jsou podávány inhibitory MAO nebo během 14 dnů od jejich vysazení (viz
bod 4.5),
− u pacientů s epilepsií, která není léčbou dostatečně kontrolována,
− k léčbě drogové závislosti.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tramadol lze podávat jen s obzvláštní opatrností pacientům závislým na opioidech, pacientům
s poraněním hlavy, v šoku, se sníženým stupněm vědomí nejasného původu, pacientům s poruchami
dýchacího centra nebo dýchacích funkcí a pacientům se zvýšeným nitrolebním tlakem.

U pacientů senzitivních na opioidy musí být tramadol podáván s opatrností.

U některých pacientů užívajících tramadol v doporučeném dávkování byly hlášeny epileptické záchvaty.
Riziko jejich výskytu může být zvýšeno při překročení doporučených denních dávek (400 mg). Navíc
souběžné podávání tramadolu s léky snižujícími práh pro vznik křečí může zvýšit riziko jejich vzniku
(viz bod 4.5). Pacienti s epilepsií nebo s náchylností k záchvatům mají být léčeni tramadolem jen v
závažných případech.

Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s respirační depresí nebo při souběžném podávání s léky tlumícími
CNS (viz bod 4.5) nebo pokud je významně překročena doporučená dávka (viz bod 4.9), neboť v těchto
případech nelze vyloučit možnost respirační deprese.

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl
hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky. Příznaky



serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu,
neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit snížení
dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede k rychlému
zlepšení.

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání ve spánku, včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
hypoxemie ve spánku. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů, u kterých
se vyskytne CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Adrenální insuficience
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní adrenální insuficienci, která vyžaduje
sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické nedostatečnosti
nadledvin mohou zahrnovat např. závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení, nízký krevní tlak,
mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.

Může dojít ke vzniku tolerance a rozvoji psychické i fyzické závislosti, zejména při dlouhodobém
užívání. Pacienti se sklonem k zneužívání léků nebo se závislostí na ně mají být tramadolem léčeni jen
krátkodobě a pod pečlivým lékařským dohledem.

Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opioidech. I když je tramadol agonistou
opioidů, nepotlačuje po vysazení morfinu abstinenční příznaky.

Současné užívání tramadolu a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může vést k
sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování těchto
sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí
předepsat přípravek Tramadol Krka současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na
nejkratší možnou dobu léčby.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V
této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech
věděli (viz bod 4.5).

Pokud u pacienta již léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo
abstinenčním příznakům.

Metabolismus CYP2DTramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo
mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují,
že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé
metabolizátory, existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně
předepisovaných dávkách.
Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice,
nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky
oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady
prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:

Populace Prelevalence (%)
africká/etiopská 29 %
afroamerická 3,4–6,5 %
asijská 1,2–2 %
kavkazská 3,6–6,5 %
řecká 6,0 %
maďarská 1,9 %
severoevropská 1–2 %




Pooperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný pooperačně dětem po tonzilektomii
a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím
nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od pooperační bolesti je nutné dbát
mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační
deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí
s neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními,
infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé
chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tramadol se nesmí podávat souběžně s inhibitory MAO (viz bod 4.3).

U pacientů, léčených inhibitory MAO 14 dnů před podáním opioidu pethidinu, byly pozorovány život
ohrožující interakce postihující centrální nervový systém, respirační a kardiovaskulární funkce. Stejné
interakce s inhibitory MAO nelze vyloučit během léčby přípravkem Tramadol Krka.

Současné podávání tramadolu s jinými přípravky tlumícími centrální nervovou soustavu včetně alkoholu
může zesilovat účinky na CNS (viz bod 4.8).

Výsledky dosud provedených farmakokinetických studií ukazují, že vznik klinicky relevantních
interakcí při souběžném nebo předchozím podávání cimetidinu (enzymatický inhibitor) není
pravděpodobný.
Souběžné nebo předchozí podávání karbamazepinu (enzymatického induktoru) může snížit analgetický
účinek a zkrátit dobu působení.

Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje
riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je
nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného (viz bod 4.4).

Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI),
tricyklických antidepresiv, antipsychotik a dalších léčivých přípravků snižující práh pro vznik křečí
(jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).

Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léčivých přípravků, jako jsou selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
norepinefrinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může
způsobit serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a 4.8).
Opatrnosti je třeba při souběžném podávání tramadolu a kumarinových derivátů (např. warfarinu),
protože u několika pacientů bylo hlášeno zvýšení INR se závažným krvácením a vznikem ekchymóz.

Ostatní léčivé látky inhibující CYP3A4, jako ketokonazol a erythromycin, mohou potlačovat
metabolismus tramadolu (N-demethylaci) a pravděpodobně také jeho aktivního O-demethylovaného
metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl hodnocen (viz bod 4.8).




V omezeném počtu klinických hodnocení s předoperačním a pooperačním podáním antiemetika
ondansetronu, antagonisty 5-HT3 receptorů, byla u pacientů s pooperační bolestí zvýšená potřeba
tramadolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly, že velmi vysoké dávky tramadolu ovlivňují vývoj orgánů, osifikaci a
novorozeneckou mortalitu. Tramadol prochází placentou. Pro použití tramadolu u těhotných žen nejsou
k dispozici dostatečné údaje. Tramadol se proto nemá těhotným ženám podávat.

Tramadol podávaný před a/nebo v průběhu porodu neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců
může vést ke změnám dechové frekvence, které obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobé
užívání v těhotenství může u novorozence vést ke vzniku abstinenčních příznaků.

Kojení
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka
perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku
tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z tohoto důvodu není
vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné
dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

Fertilita
Po uvedení na trh nebyly pozorovány nežádoucí účinky tramadolu na fertilitu. Studie na zvířatech
neprokázaly žádné účinky tramadolu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol může i v případě dodržení doporučeného dávkování způsobit ospalost a závrať, může zhoršit
reakce řidičů a obsluhy strojů. To platí zejména ve spojení s jinými psychotropními látkami, zejména s
alkoholem.
Tento přípravek může narušit kognitivní funkce a může ovlivnit schopnost pacienta bezpečně řídit.

4.8 Nežádoucí účinky

Hodnocení četnosti nežádoucích účinků je následující:
− Velmi časté ( 1/10)
− Časté ( 1/100 až < 1/10)
− Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100)
− Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)
− Velmi vzácné (< 1/10 000)
− Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky je nauzea a závrať, obojí se vyskytuje u více než 10 %
pacientů.

Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Alergické
reakce (např.
dyspnoe,
bronchospasmu
s, sípání,
angioneurotický




edém) a
anafylaxe.
Poruchy
metabolismu a
výživy
Změny chuti
k jídlu.
Hypoglykemi
e.
Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
stavy
zmatenosti,
poruchy spánku,
delirium, úzkost
a noční můry.
Po podání
tramadolu se u
jednotlivých
pacientů mohou
vyskytnout
psychické
nežádoucí
účinky, které se
můžou lišit v
intenzitě a
charakteru (v
závislosti na
osobnosti
pacienta a délce
léčby).
Patří sem změny
nálad (obvykle
euforie, vzácněji
dysforie),
změny aktivity
(obvykle
snížení, vzácněji
zvýšení) a
změny
kognitivní a
senzorické
kapacity (např.
způsobu
rozhodování,
percepční
poruchy).
Může dojít ke
vzniku lékové
závislosti.
Mohou se
objevit
abstinenční
příznaky
podobné
příznakům z
vysazení u
opioidů, jako
jsou:
agitovanost,
úzkost,




nervozita,
nespavost,
hyperkineze,
tremor a
gastrointestinál
ní symptomy.
Velmi vzácně
byly
zaznamenány
další příznaky
po vysazení
tramadolu, jako
jsou: záchvaty
paniky, závažná
úzkost,
halucinace,
parestezie,
tinitus a
neobvyklé CNS
příznaky (např.
stavy
zmatenosti,
bludy,
depersonalizace
, derealizace a
paranoia).
Poruchy
nervového
systému
Závrať. Bolest hlavy,
somnolence.
Poruchy řeči,
parestezie, třes,
epileptiformní
záchvaty,
mimovolní
svalové
kontrakce,
abnormální
koordinace,
synkopa.
Křeče se
objevily hlavně
po podání
vysokých dávek
tramadolu nebo
po souběžné
léčbě přípravky,
které mohou
snižovat práh
pro vznik
záchvatů (viz
body 4.4 a 4.5).
Serotoninový
syndrom.
Poruchy oka Mióza,
mydriáza,
rozmazané
vidění.

Srdeční poruchy Ovlivnění
kardiovaskulárníh
o systému
(palpitace,
Bradykardie.



tachykardie). Tyto
nežádoucí účinky
se mohou
vyskytnout
především po
intravenózním
podání a u
nemocných
vystavených
zvýšené tělesné
zátěži.
Cévní poruchy Ovlivnění
kardiovaskulárníh
o systému
(posturální
hypotenze nebo
kardiovaskulární
kolaps). Tyto
nežádoucí účinky
se mohou
vyskytnout
především po
intravenózním
podání a u
nemocných
vystavených
zvýšené tělesné
zátěži.

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Respirační
deprese,
dyspnoe.
Při významném
překročení
doporučených
dávek a
souběžném
podávání jiných
centrálně
tlumivých látek
(viz bod 4.5)
může dojít
k respirační
depresi.
Bylo popsáno
zhoršení
projevů astmatu,
kauzální vztah
však nebyl
prokázán.
Škytavka.
Gastrointestinál
ní poruchy
Nauzea
.
Zácpa, sucho
v ústech,
zvracení.
Říhání;
gastrointestinální
diskomfort (pocit
tlaku v žaludku,
nadýmání),
průjem




Poruchy jater a
žlučových cest
V několika
ojedinělých
případech byla
v časové
souvislosti s
terapií
tramadolem
popsána
přechodná
zvýšení
hodnot
jaterních
enzymů.
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróz
a.
Kožní reakce
(např. pruritus,
vyrážka,
kopřivka).

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Motorická
slabost.

Poruchy ledvin a
močových cest
Poruchy mikce
(dysurie a
retence moči).

Celkové
poruchy a reakce
v místě podání
Únava.
Vyšetření Zvýšený krevní
tlak.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Po intoxikaci tramadolem lze očekávat v zásadě stejné příznaky, jako po předávkování jinými centrálně
působícími analgetiky (opioidy). Příznaky zahrnují zejména miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps,
poruchy vědomí až kóma, křeče, respirační depresi až zástavu dechu. Byl hlášen také serotoninový
syndrom.

Léčba
Obecně se aplikují opatření bezodkladné péče. Udržujte volné dýchací cesty (riziko aspirace!), udržení
dýchání a krevního oběhu v závislosti na symptomech. Antidotem při respirační depresi je naloxon.
V pokusech na zvířatech naloxon neovlivnil křeče. V takových případech se musí podat intravenózně
diazepam.
V případě perorální intoxikace je doporučena detoxikace trávicího traktu s použitím aktivního uhlí nebo
výplachem žaludku pouze během 2 hodin po užití tramadolu. Detoxikace trávicího traktu v pozdější
době může být užitečná v případě intoxikace enormně velkými dávkami nebo po užití lékových forem
s prodlouženým uvolňováním.



Hemodialýza nebo hemofiltrace odstraní tramadol ze séra jen minimálně. Proto samotná hemodialýza
nebo hemofiltrace k léčbě akutní intoxikace přípravkem Tramadol Krka není vhodná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, jiné opioidy. ATC kód: N02AX
Mechanismus účinku
Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Je to neselektivní čistý agonista opioidních
receptorů μ-, δ- a κ-, s vyšší afinitou k μ-receptoru. Další mechanismy, které přispívají k analgetickému
účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání norepinefrinu v neuronech a zvyšování uvolňování
serotoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Tramadol má antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nepůsobí analgetické dávky tramadolu v širokém
rozmezí útlum dechového centra. Také je méně ovlivněna gastrointestinální motilita. Účinky na
kardiovaskulární systém jsou spíše mírné. Účinnost tramadolu je uváděna jako 1/10 (desetina) až (šestina) účinnosti morfinu.

Pediatrická populace
Účinek enterálního a parenterálního podání tramadolu byl zkoumán v klinických studiích u více než
2000 pediatrických pacientů, ve věku od novorozenců do 17 let. Léčba bolesti byla sledována ve studiích
bolesti po operaci (především abdominální), po chirurgické extrakci zubu, z důvodu zlomenin,
popálenin a traumat a ostatních bolestivých stavů, které vyžadují analgetickou léčbu po dobu nejméně
dní.
Po jednorázovém podání dávek až 2 mg/kg nebo po opakovaném podání dávek až 8 mg/kg za den (až
k maximální dávce 400 mg denně) byla shledána účinnost tramadolu superiorní vůči placebu a
superiorní nebo ekvivalentní paracetamolu, nalbufinu, pethidinu a nízkým dávkám morfinu. Provedené
studie potvrdily účinnost tramadolu. Bezpečnostní profil tramadolu byl obdobný u dospělých a
pediatrických pacientů starších 1 roku (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Více než 90 % tramadol-hydrochloridu je po perorálním podání absorbováno. Průměrná absolutní
biologická dostupnost je přibližně 70 % bez ohledu na souběžný příjem potravy. Rozdíl mezi
absorbovaným a nemetabolizovaným biologicky dostupným tramadolem je dán nejspíše nízkým first-
pass efektem. First-pass efekt je po perorálním podání nejvýše 30 %.

Distribuce
Po podání 100mg tablet s prodlouženým uvolňováním tramadol-hydrochloridu je maximální
koncentrace v séru Cmax = 141±40 ng/ml dosažena po 4,9 hodinách. Po podání 200mg tablet
s prodlouženým uvolňováním tramadol-hydrochloridu je maximální koncentrace v séru
Cmax = 260 ± 62 ng/ml dosažena po 4,8 hodinách.
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd, ß = 203 ± 40 l). Vazba na plazmatické proteiny činí přibližně
20 %.
Tramadol prochází hematoencefalickou a placentární bariérou. Velmi malá množství léčivé látky a
jejího O-desmethyl derivátu se nachází v mateřském mléce (0,1 % a 0,02 % podané dávky).

Biotransformace
Tramadol se u člověka metabolizuje především prostřednictvím N- a O-demethylace a konjugace O-
demethylačních produktů s kyselinou glukuronovou. Farmakologicky aktivní je pouze O-
desmethyltramadol. Mezi dalšími metabolity existují značné kvantitativní interindividuální rozdíly.



Doposud bylo v moči nalezeno jedenáct metabolitů. V pokusech na zvířatech bylo zjištěno, že O-
desmethyltramadol je 2–4×účinnější než původní látka. Jeho poločas t1/2,ß (u 6 zdravých dobrovolníků)
je 7,9 hodiny (rozmezí 5,4–9,6 hodiny) a je v podstatě podobný tramadolu.

Plazmatická koncentrace tramadolu může být ovlivněna inhibicí jednoho anebo obou izoenzymů
CYP3A4 a CYP2D6, účastnících se biotransformace tramadolu nebo jeho aktivních metabolitů.

Eliminace
Tramadol a jeho metabolity jsou téměř úplně vylučovány ledvinami. Kumulativní močová exkrece činí
90 % celkové radioaktivity podané dávky. Eliminační poločas t1/2,ß je přibližně 6 hodin, bez ohledu na
způsob podání. U pacientů nad 75 let může být prodloužen přibližně 1,4násobně. V případě poruchy
funkce jater a ledvin může být poločas nepatrně prodloužen. U pacientů s jaterní cirhózou byl zjištěn
eliminační poločas 13,3±4,9 h (tramadol) a 18,5±9,4 h (O-desmethyltramadol), v extrémních případech
dosáhl hodnot 22,3 resp. 36 hodin. U nemocných s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 5 ml/min)
byly hodnoty eliminačního poločasu 11±3,2 h a 16,9±3 h, extrémní hodnoty dosáhly 19,5 h resp. 43,h.

Linearita/nelinearita
Tramadol má v terapeutickém dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetický profil.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Vztah mezi sérovými koncentracemi a analgetickým účinkem je závislý na dávce, avšak v ojedinělých
případech se podstatně liší. Obvykle je účinná sérová koncentrace 100–300 ng/ml.

Pediatrická populace
Bylo zjištěno že u pacientů ve věku 1 rok až 16 let je farmakokinetika tramadolu a O-
desmethyltramadolu po jednorázovém nebo opakovaném perorálním obecně podobná farmakokinetice
u dospělých, po adjustaci dávky podle tělesné hmotnosti, ale s vyšší interindividuální variabilitou u dětí
ve věku 8 let a mladších.
U dětí do 1 roku byla farmakokinetika tramadolu a O-desmethyltramadolu zkoumána, avšak nebyla plně
charakterizována. Dle informací ze studií zahrnujících tuto věkovou skupinu se u novorozenců rychlost
tvorby O-desmethyltramadolu cestou CYP2D6 plynule zvyšuje a předpokládá se, že asi v 1 roce je
dosaženo stejné aktivity CYP2D6 jako u dospělých. Kromě toho, nezralý systém glukuronidace a
renálních funkcí může vést k pomalé eliminaci a akumulaci O-desmethyltramadolu u dětí do 1 roku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po opakovaném perorálním a parenterálním podávání tramadolu potkanům a psům po dobu 6-26 týdnů
a po perorálním podávání tramadolu psům po dobu 12 měsíců nebyly při hematologických, klinicko-
chemických a histologických vyšetřeních popsány žádné změny související s podávanou látkou. Pouze
po vysokých dávkách, zřetelně převyšujících terapeutické rozmezí, se vyskytly projevy z ovlivnění
centrálního nervového systému: neklid, slinění, křeče a úbytek tělesné hmotnosti. Bez jakýchkoliv
reakcí tolerovali potkani a psi perorální dávky 20 mg/kg, resp. 10 mg/kg tělesné hmotnosti, a psi rektální
dávku 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Dávky tramadolu od 50 mg/kg/den výše měly toxické účinky na potkaní samice a zvyšovaly neonatální
mortalitu. U potomstva se projevila retardace ve formě poruchy osifikace a opožděného otevírání vagíny
a očí. Fertilita samců nebyla ovlivněna. Po vysokých dávkách (od 50 mg/kg/den výše) se u samic
projevila snížená míra březosti. U králíků se toxické účinky na samice a skeletální abnormality u jejich
potomstva vyskytly po dávkách od 125 mg/kg výše.

V některých in vitro testovacích systémech byly prokázány mutagenní účinky. Studie in vivo takové
účinky neprokázaly. Dle současných poznatků lze tramadol klasifikovat jako nemutagenní.

Studie na kancerogenitu tramadol-hydrochloridu byly prováděny na potkanech a myších. Studie na
potkanech neprokázala v souvislosti s podáváním látky zvýšený výskyt nádorů. Ve studii na myších byl



prokázán zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů u samců (nesignifikantní zvýšení u dávek od
15 mg/kg výše, závislé na dávce) a nárůst plicních nádorů u samic ve všech dávkovacích skupinách
(signifikantní, ale nezávislé na dávce).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Hypromelóza
Mikrokrystalická celulóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Dětský bezpečnostní blistr (bílý film PVC/PVDC//zatavená papírovo/hliníková fólie): 10, 20, 28, 30,
50, 60, 90, 100 tablet s prodlouženým uvolňováním, v krabičce.
Perforovaný jednodávkový dětský bezpečnostní blistr (bílý film PVC/PVDC//zatavená
papírovo/hliníková folie): 10×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 60×1, 90×1, 100×1 tableta s prodlouženým
uvolňováním, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko





8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

65/609/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 1. Datum prvního prodloužení registrace: 29. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 4.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).