Xenpozyme Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy;
ATC kód: A16AB25

Mechanismus účinku

Olipudáza alfa je rekombinantní lidská kyselá sfingomyelináza, která snižuje akumulaci
sfingomyelinu
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Xenpozyme byla hodnocena ve 3 klinických studiích u dospělých pacientů, studie ASCEND-Peds u pediatrických pacientů a prodloužená studie
u dospělých a pediatrických pacientů
Klinická studie u dospělých pacientů

Studie ASCEND je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze II/III s opakovanými dávkami u dospělých pacientů s ASMD typu A/B a B. Celkem 36 pacientů
bylo randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď přípravku Xenpozyme nebo placeba. Léčba byla
v obou skupinách podávána formou intravenózní infuze jednou za 2 týdny. U pacientů léčených
přípravkem Xenpozyme byla dávka titrována z 0,1 mg/kg na cílovou dávku 3 mg/kg. Studie byla
rozdělena do 2 po sobě jdoucích období: randomizované placebem kontrolované, dvojitě zaslepené
období primární analýzy léčby Pacienti randomizovaní v období PAP do ramene s placebem byli v období ETP převedeni na aktivní
léčbu s cílem dosáhnout cílové dávky 3 mg/kg, zatímco pacienti původně zařazení do ramene
s přípravkem Xenpozyme pokračovali v dosavadní léčbě.

Pacienti zařazení do studie měli difúzní kapacitu plic pro oxid uhelnatý normální hodnoty, objem sleziny ≥ 6násobek normálu charakteristiky a charakteristiky onemocnění podobné mezi oběma léčebnými skupinami. Medián
věku pacientů byl 30 let ASMD byl 18 pacientů klinickou diagnózu konzistentní s ASMD typu B.

Tato studie zahrnovala 2 oddělené primární cílové parametry účinnosti: procentuální změnu DLCO
výchozího stavu do 52. týdne. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly procentuální změnu
objemu jater farmakodynamické parametry
Během 52týdenního období primární analýzy bylo ve skupině s přípravkem Xenpozyme pozorováno
zlepšení průměrné procentuální změny v % predikované DLCO srovnání se skupinou s placebem. Významné zlepšení průměrné procentuální změny v % predikované
DLCO, objemu sleziny, objemu jater a počtu krevních destiček bylo zaznamenáno ve 26. týdnu léčby,
což bylo první hodnocení po podání dávky. Výsledky PAP v 52. týdnu jsou podrobně popsány v
tabulce 6.

Tabulka 6: Výchozí průměrné hodnoty procentuální změna od výchozího stavu do 52. týdne za použití metody nejmenších čtverců Placebo
Xenpozyme
Rozdíl
[95% CI]
Hodnota p*
Primární cílové parametry
Průměrné % predikované
výchozí DLCO
Procentuální změna v %
predikované DLCO od
výchozího stavu do 52. týdne
48,5
49,4
22 NA

19 [9,3; 28,7]
NA

0,Průměrný výchozí objem
sleziny Procentuální změna objemu
sleziny od výchozího stavu do
52. týdne
11,2
0,5 11,7
-39,4 NA

-39,9 [-47,1; -32,8]
NA

<0,Sekundární cílové parametry
Průměrný výchozí objem jater
Procentuální změna objemu
jater od výchozího stavu do 52.
týdne
1,6
-1,5 1,4
-28,1 NA

-26,6 [-33,9; -19,3]
NA

<0,Průměrný výchozí počet
krevních destiček Procentuální změna počtu
krevních destiček od výchozího
stavu do 52. týdne
115,6
2,5 107,2
16,8 NA

+14,3 [2,6; 26,1]
NA

0,* Statisticky významné po úpravě multiplicity

Navíc lysosfingomyelin, který je podstatně zvýšený v plazmě pacientů s ASMD, významně poklesl,
což odráží snížení obsahu sfingomyelinu ve tkáni. LS průměrná procentuální změna předinfuzní
hladiny lysosfingomyelinu v plazmě od výchozího stavu do 52. týdne skupině léčené přípravkem Xenpozyme ve srovnání s 5,0 % sfingomyelinu v játrech, hodnocený na základě histopatologie, poklesl ve skupině léčené přípravkem
Xenpozyme od výchozího stavu do 52. týdne o 92,0 % skupině s placebem].

Sedmnáct z 18 pacientů, kteří dříve dostávali placebo, a 18 z 18 pacientů dříve léčených přípravkem
Xenpozyme po dobu 52 týdnů dobu až 4 let. Trvalé účinky přípravku Xenpozyme na cílové parametry účinnosti až do 104. týdne
jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2 a v tabulce 7.

Obrázek 1: Grafické znázornění LS průměrů

Svislé sloupce představují 95% CI pro LS průměry.
LS průměry a 95% CI vychází ze smíšeného modelu pro opakovaná měření s použitím dat až do 104.
týdne.
Pacienti ve skupině placebo/Xenpozyme dostávali placebo až do 52. týdne a poté byli převedeni
na přípravek Xenpozyme.

Obrázek 2: Grafické znázornění LS průměrů

Svislé sloupce představují 95% CI pro LS průměry.
LS průměry a 95% CI vychází ze smíšeného modelu pro opakovaná měření s použitím dat až do 104.
týdne.
Pacienti ve skupině placebo/Xenpozyme dostávali placebo až do 52. týdne a poté byli převedeni
na přípravek Xenpozyme.

Tabulka 7 – LS průměr procentuální změny Skupina s předchozí léčbou olipudázou alfa
52. týden n
Procentuální změna objemu jater -27,8 -33,4 n
Procentuální změna počtu krevních destiček
16,6 24,9 n: počet pacientů

Prodloužená studie u dospělých pacientů
Pět dospělých pacientů, kteří se účastnili otevřené studie se zvyšující se dávkou u pacientů s ASMD,
pokračovalo v léčbě v otevřené prodloužené studii a dostávalo přípravek Xenpozyme po dobu
až > 7 let. U dospělých pacientů bylo v průběhu studie zaznamenáno trvalé zlepšení v % predikované
DLCO, objemu sleziny a jater a v počtu krevních destiček ve srovnání s výchozím stavem 8
Tabulka 8: Průměrná procentuální změna s výchozím stavem
Měsíc 78 Procentuální změna v % predikované DLCO Procentuální změna objemu sleziny Procentuální změna objemu jater Procentuální změna počtu krevních destiček n: počet pacientů

Pediatrická populace

Studie ASCEND-Peds dávkami, která hodnotí bezpečnost a snášenlivost přípravku Xenpozyme podávaného po dobu
64 týdnů u pediatrických pacientů ve věku < 18 let s ASMD v 52. týdnu hodnoceny také exploratorní cílové parametry účinnosti, související s organomegalií,
plicními a jaterními funkcemi a lineárním růstem.

Celkem u 20 pacientů kojenců/dětí < 6 letod 0,03 mg /kg do cílové dávky 3 mg/kg. Léčba byla podávána formou intravenózní infuze jednou za
týdny po dobu až 64 týdnů. Pacienti zařazení do studie měli objem sleziny ≥ 5 MN stanovený
pomocí MRI. Pacienti byli rozložení do všech věkových kategorií od 1,5 do 17,5 let, přičemž obě
pohlaví byla zastoupena rovnoměrně. Průměrný věk výchozím stavu byly neurologické projevy pozorovány u 8 z 20 pediatrických pacientů v souladu s klinickou diagnózou ASMD typu A/B. Zbývajících 12 pacientů mělo klinickou diagnózu
shodnou s ASMD typu B.

Léčba přípravkem Xenpozyme vedla ke zlepšení průměrné procentuální změny v % predikované
DLCO, objemu sleziny a jater, počtu krevních destiček a lineární progrese růstu Z-skóre pro výšku
Tabulka 9: LS průměr procentuální změny výchozího stavu do 52. týdne Výchozí hodnota
52. týden
Průměrné % predikované DLCO Procentuální změna v % predikované DLCO*
95% CI
54,8 32,9 13,4; 52,Průměrný objem sleziny Procentuální změna objemu sleziny 95% CI
19,0 -49,2 -53,4; -45,Průměrný objem jater Procentuální změna objemu jater 95% CI
2,7 -40,6 -44,1; -37,Průměrný počet krevních destiček Procentuální změna počtu krevních destiček
95% CI
137,7 34,0 17,9; 50,Průměrná hodnota Z-skóre pro výšku Změna Z-skóre pro výšku*
95% CI
-2,1 0,6 * DLCO byla hodnocena u 9 pediatrických pacientů ve věku ≥ 5 let, kteří byli schopni absolvovat test,
změna Z-skóre pro výšku byla hodnocena u 19 pediatrických pacientů.

Kromě toho byl LS průměr předinfuzní hladiny ceramidu a lysosfingomyelinu v plazmě snížen
o 57 %
Účinky přípravku Xenpozyme na objem sleziny, objem jater, krevní destičky a Z-skóre pro výšku byly
pozorovány ve všech pediatrických věkových kohortách zahrnutých do studie.

Prodloužená studie u pediatrických pacientů
Dvacet pediatrických pacientů, kteří se zúčastnili studie ASCEND-Peds, pokračovalo v léčbě
v otevřené prodloužené studii a dostávali přípravek Xenpozyme v průběhu až 5 let.
U pediatrických pacientů bylo v průběhu studie až do 48. měsíce zaznamenáno trvalé zlepšení
parametrů účinnosti Z-skóre pro výšku a kostní věk
Tabulka 10: Průměrná procentuální změna nebo změna stavu do 48. měsíce 48. měsíc
n
Procentuální změna % predikované DLCO 60,3 n
Procentuální změna objemu sleziny -69,1 n
Procentuální změna objemu jater -55,4 n
Procentuální změna počtu krevních destiček 35,8 n
Změna Z-skóre pro výšku 2,3 n
Změna kostního věku 18,5 n: počet pacientů

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Xenpozyme u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě deficitu kyselé
sfingomyelinázy