Xiltess Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa,
ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká
korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné
výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný
poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia. U
pacientů absolvujících velkou ortopedickou operaci se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 13 až 25 s (výchozí
hodnoty před operací byly 12 až 15 s).
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně
o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundy pozorovanými u 4faktorového
PCC. Naproti tomu, 3faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí
kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
Klinický program rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy
proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů absolvujících
rozsáhlé ortopedické operace dolních končetin. Přes 9500 pacientů (7050 absolvujících totální náhradu
kyčelního kloubu a 2531 implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu) bylo sledováno
v kontrolovaných randomizovaných dvojitě slepých studiích fáze III – programu RECORD.

Rivaroxaban 10 mg jednou denně podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván
s enoxaparinem (40 mg jednou denně podávaný od 12 hodin před operací).
Ve všech třech studiích fáze III (viz tabulka 4) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE
(jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů VTE
(proximální DVT, nefatální PE a smrt vinou VTE), tedy předem stanovených primárních a hlavních
Stránka 16 z sekundárních cílů účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické VTE
(symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí vinou VTE) u rivaroxabanem léčených pacientů oproti
enoxaparinu nižší.
Hlavní bezpečnostní cíl, závažné krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených
rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).

Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických studií fáze III

RECORD 1 RECORD 2 RECORD Studovaná
populace
4541 pacientů
absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
2509 pacientů
absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
2531 pacientů
absolvujících implantaci
totální endoprotézy
kolenního kloubu Dávkování
přípravků a
délka
podávání po
operaci
Rivaroxab
an 10 mg
jednou
denně
35 ± 4 dny
Enoxapa
in 40 mg
jednou
denně
35 ± 4 dn
y
p Rivaroxab
an 10 mg
jednou
denně
35 ± 4 dny
Enoxapar
in 40 mg
jednou
denně
12 ± 2 dn
y
p Rivaroxab
an 10 mg
jednou
denně
12 ± 2 dny
Enoxapar
in 40 mg
jednou
denně
12 ± 2 dn
y
p
Všechny
VTE
18 (1,1 %) (3,7 %)
<0,17 (2,0 %) (9,3 %)
<0,79 (9,6 %) (18,9 %)
<0,Závažné
VTE
(0,2 %) (2,0 %)
<0,6 (0,6 %) (5,1 %)
<0,9 (1,0 %) (2,6 %)
0,Symptomatic
ké VTE
(0,4 %) (0,7 %)
3 (0,4 %) (1,7 %)
8 (1,0 %) (2,7 %)

Závažná
krvácení
(0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)

Analýza poolovaných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých
studiích ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání
rivaroxabanu 10 mg jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.

Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená kohortová
studie (XAMOS) u 17413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci kyčle nebo
kolena, k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe (standardní péče) v reálné
klinické praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u 57 (0,6 %) pacientů ve skupině
dostávající rivaroxaban (n=8778) a u 88 (1,0 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (n=8635; HR
0,63; 95% CI 0,43-0,91); bezpečnostní populace). Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4 %) pacientů
ze skupiny dostávající rivaroxaban a u 29 (0,3 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (HR 1,10;
95% CI 0,67-1,80). Výsledky byly tedy v souladu s výsledky z pivotních randomizovaných studií.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo
12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
Stránka 17 z dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a
v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR (≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení
hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván
s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální
plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie
vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián
351 dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban 10 mg jednou denně byl srovnáván se
100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 5) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p<0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test superiority)). Předem definovaný
čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen
s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47-0,95), s nominální hodnotou p=0,027) ve prospěch rivaroxabanu.
Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby
189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve
skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR
rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu
(p=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban oproti warfarinu 0,(95% CI: 0,35-1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl
podobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)

Stránka 18 z Populace studie 3449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní trombózou
Dávkování a délka léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1 %)
(3,0 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(1,2 %)
(1,0 %)
Symptomatická recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %)
(1,6 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(0,1 %) Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(8,1 %)
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody (0,8 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p<0,0001 (non-inferiorita k stanovenému HR 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,(superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p=0,0026 (test non-
inferiority); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr
účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s HR 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), s nominální
hodnotou p=0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro
průměrnou dobu léčby 215 dnů a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a
12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba
v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního
tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu byl HR rivaroxabanu oproti
warfarinu 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve
skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního
bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem
(1,1 % (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem
rizik 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE

Populace studie 4832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Stránka 19 z Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1 %)
(1,8 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(1,0 %)
(0,8 %)
Symptomatická recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,7 %)
(0,7 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie a hluboká žilní trombóza (<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(10,3 %)
(11,4 %)
Závažné krvácivé příhody (1,1 %)
(2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p<0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749-1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE

Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1 %)
(2,3 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(1,0 %)
(0,9 %)
Symptomatická recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %)
(1,1 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie a hluboká žilní trombóza
(<0,1 %)
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,4 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(9,4 %)
(10,0 %)
Závažné krvácivé příhody (1,0 %)
(1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p<0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému HR 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
Stránka 20 z poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominální hodnota
p=0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 8) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension

Populace studie Pokračování léčby u 1197 pacientů, u nichž byla podávána léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
nebo 12 měsíců
n=Placebo
nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3 %)
(7,1 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(0,3 %)
(2,2 %)
Symptomatická recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %)
(5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Závažné krvácivé příhody (0,7 %)
(0,0 %)
Klinicky významné méně závažné
krvácení
(5,4 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p<0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087-0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 9) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg
jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice

Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3396 pacientů
Dávkování
Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
n=Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
n=ASA 100 mg
jednou denně
n=Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily] 349 [189-362] dnů 353 [190-362] dnů 350 [186-362] dnů
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
(1,5 %)*
(1,2 %)**
(4,4 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,5 %)
(0,5 %)
(1,7 %)
Stránka 21 z Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
(2,7 %)
Fatální plicní embolie/ úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %)
(0,0 %)
(0,2 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
(1,7 %)
(1,6 %)
(5,0 %)
Závažné krvácivé příhody (0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
(2,7 %) 22 (2,0 %)
(1,8 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus nebo
závažné krvácení (čistý
klinický přínos)
(2,1 %)+
(1,5 %)++
(4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27-0,71),
p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně oproti ASA 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18-0,55),
p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI:
0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů
s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dnů. Randomizováno
bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
Stránka 22 z myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.
K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve
skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban u všech podskupin pediatrické populace
v prevenci tromboembolických příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).