Invirase

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika, ATC kód: J05A E01.

Mechanismus účinku: HIV proteáza je základní virový enzym nezbytný ke specifickému štěpení
virových gag a gag-pol polyproteinů. Sachinavir selektivně inhibuje HIV proteázu, čímž zabraňuje
tvorbě vyzrálých virových částic.

Prodloužení QT a PR intervalu na elektrokardiogramu: Účinky přípravku Invirase s ritonavirem
v terapeutické interval byly hodnoceny ve dvojitě zaslepené, placebem a aktivním komparátorem 400 mgžentomto dni v průběhu předchozí 14-denní farmakokinetické studie násobné dávky. V Den 3 byly
hodnoty střední Cmax při podávání terapeutických dávek přibližně 3násobně vyšší a při podávání
supraterapeutických dávek pak přibližně 4násobně vyšší v porovnání se střední Cmax pozorované
v rovnovážném stavu při podávání terapeutických dávek HIV pacientům. V Den 3 byl horní 1-stranný
95% interval spolehlivosti maximálního středního rozdílu u QTcS korigovaného podle původních
hodnot před podáním dávky ramenem s účinnou látkou a placebem > 10 ms v obou skupinách léčených přípravkem Invirase spolu
s ritonavirem ritonavirem mají větší vliv na QT interval než terapeutické dávky přípravku Invirase s ritonavirem,
ale není jisté, zda byl pozorován maximální účinek obou dávek. QTcS interval mezi 450 a 480 ms
mělo v terapeutickém rameni léčby 11 % subjektů a v supraterapeutickém rameni pak 18 % subjektů.
V této studii nebylo pozorováno prodloužení QT intervalu nad 500 ms ani torsade de points rovněž bod 4.4
Tabulka 3: Maximální průměrný ddQTcS† ritonavirem, supraterapeutické dávce přípravku Invirase s ritonavirem a u aktivních kontrol
s moxifloxacinem u zdravých dobrovolníků v podrobné studii
Léčba Doba po podání
dávky
Střední
ddQTcS
Standardní
chyba
Horní 95% CI
ddQTcS
Invirase/ritonavir
1000/100 mg 2xd
12 hodin 18,86 1,91 22,Invirase/ritonavir
1500/100 mg 2xd
20 hodin 30,22 1,91 33,Moxifloxacin^ 4 hodiny 12,18 1,93 15,† Odvozený rozdíl QTcS korigovaného podle původních hodnot před podáním dávky mezi
ramenem s aktivní léčbou a placebem
^ 400 mg bylo podáváno pouze v Den Poznámka: V této studii byl QTcS u mužů QT/RR0.319 a u žen QT/RR0.337, což je podobné Fridericiově
korekci
V této studii přípravek Invirase s ritonavirem v dávce 1000/100 mg 2x denně a 47 % subjektů dostávajících
přípravek Invirase s ritonavirem v dávce 1500/100 mg 2x denně. PR interval > 200 ms byl pozorován
u 3 % subjektů ve skupině s aktivní léčbou Maximální změny středního PR intervalu v porovnání s výchozími hodnotami před podáním dávky
byly 25 ms v léčebné skupině s přípravkem Invirase s ritonavirem v dávce 1000/100 mg 2x denně a
34 ms v léčebné skupině s přípravkem Invirase s ritonavirem v dávce 1500/100 mg 2x denně bod 4.4
Přípavek již není registrován
Případy synkopy/presynkopy se objevovaly častěji, než se předpokládalo, a byly pozorovány častěji
při léčbě sachinavirem vzhledem k užívání Invirase/ritonavir u HIV pacientů je nejasný, avšak neměla by se podávat dávka
převyšující 1000/100 mg Invirase/ritonavir 2x denně.

Účinek zahájení léčby dávkovacím režimem Invirase/ritonavir 500/100 mg dvakrát denně v kombinaci
s 2 NRTI po dobu prvních 7 dnů léčby, následovaným režimem Invirase/ritonavir 1000/100 mg
dvakrát denně v kombinaci s 2 NRTI v následujících 7 dnech na QT interval, farmakokinetiku a
virovou nálož byl hodnocen v otevřené 2týdenní observační studii u 23 HIV-1 infikovaných dosud
neléčených pacientů, kteří zahajují léčbu kombinací Invirase/ritonavir. EKG a měření
farmakokinetického profilu byly provedeny 3., 4., 7., 10. a 14. den léčby upravenou terapií
Invirase/ritonavir. Primární proměnnou studie byla maximální změna od výchozí hodnoty QTcF
ΔQTcFdense v prvním týdnu léčby v porovnání se stejnými hodnotami získanými 3. den u zdravých
dobrovolníků, kterým byl podáván standardní dávkovací režim Invirase/ritonavir v podrobné studii QT
intervalu, pacientů v rámci všech studijních dnů dosáhli maxima změny QTcF od výchozí hodnoty před podáním
dávky ≥ 30 ms po podání upraveného režimu Invirase/ritonavir HIV-1 infikovaným dosud neléčeným
pacientům; průměrná maximální změna od průměrné výchozí hodnoty QTcF před podáním dávky byla
< 10 ms v rámci všech studijních dnů. Tyto výsledky naznačují, že pravděpodobnost změn QTc se
snižuje při modifikaci dávkovacího režimu Invirase/ritonavir, na základě srovnání napříč studiemi u
různých populací studii se pohyboval v rozmezí od 3/22
Po úpravě režimu Invirase/ritonavir, stoupala expozice sachinaviru v průběhu prvního týdne
s maximem 3. den a klesala na nejnižší expozici 7. den s indukčním efektem ritonaviru, zatímco se 14.
den farmakokinetické parametry sachinaviru v druhém týdnuHIV-1 infikovaných pacientů Invirase/ritonavir bylo přibližně o 53-83 % nižší v rámci všech studijních dnů u HIV-1 infikovaných
pacientů v porovnání s průměrem Cmax dosaženým 3. den u zdravých dobrovolníků v podrobné studii
QT intervalu. Byl pozorován kontinuální pokles HIV-RNA u všech dosud neléčených pacientů, kteří
dostávali upravený dávkovací režim Invirase/ritonavir v průběhu 2týdenní léčby, což svědčí o supresi
viru HIV během studie. Nebyla stanovena dlouhodobá účinnost u upraveného režimu.

Tabulka 4: Shrnutí parametrů elektrokardiogramu po podání upraveného režimu Invirase/ritonavir při
léčbě HIV-1 infikovaných dosud neléčených pacientů, kteří zahajují léčbu kombinací
Invirase/ritonavir

Parametr Den mg
Den mg
Den mg
Den mg
Den mg
Studie QT
intervalu
Den 3*
Průměrná maximální
ΔQTcFdense ms 3,26 ±
7,0,52 ±
9,25
7,13 ±
7,11,97 ±
11,7,48 ±
8,32,2 ± 13,Patienti s maximální
ΔQTcFdense ≥ 30 ms
0 0 2/21 *Anamnestické údaje z podrobné studie QT intervalu provedené u zdravých dobrovolníků Antivirová
aktivita in vitro: Sachinavir vykazuje antivirovou aktivitu proti panelu laboratorních kmenů a
klinických izolátů HIV-1 s reprezentativními hodnotami EC50 v rozmezí 1-10 nmol a EC90 v rozmezí
5-50 nmol, bez zjevného rozdílu mezi subtypy B a „non-clade“ B. Sérové upravené sérum
Přípavek již není registrován
Rezistence

Antivirová aktivita podle výchozího genotypu a fenotypu

Genotypové a fenotypové limity predikující klinickou účinnost sachinaviru potencovaného
ritonavirem byly odvozeny z retrospektivních analýz klinických studií RESIST 1 a 2 a z analýzy
velkého souboru nemocničních pacientů
Výchozí fenotyp sachinaviru Assaypoklesla, pokud násobek shiftu přesáhl hodnotu 2,3; pokud shift přesáhl 12-ti násobek, nebyl
pozorován již žádný virologický prospěch.

Marcelin a kol. K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90Mvirologické odpovědi na sachinavir/ritonavir sachinavirem. Přítomnost 3 a více mutací byla spojena s poklesem odpovědi na sachinavir/ritonavir.
Asociace mezi počtem těchto sachinavir-asociovaných mutací rezistence a virologickou odpovědí byla
potvrzená v nezávislé klinické studii intenzivnější léčbou, včetně 54 %, kteří dostávali sachinavir již dříve Mutace G48V, již dříve in vitro identifikovaná jako mutace příznačná pro sachinavir, byla na počátku
přítomná u virů od tří pacientů, z nichž nikdo na terapii nereagoval.

Tabulka 5: Virologická odpověď na sachinariv/ritonavir rozčleněná podle počtu výchozích sachinavir-
asociovaných mutací rezistence

Počet
výchozích
sachinavir-
asociovaných
mutací
rezistence
Marcelin a kol. 瀀sachinavirem dříve neléčení/již
neléčení pacienti 
丽ᆪZměna ve výchozích
灬摮丽㄀㄀㐀 
Změna ve výchozích
瀀35 -2,24 2 -2,1 29 -1,88 3 -1,2 24 -1,43 14 -1,3 30 -0,52 28 -1,4 9 -0,18 40 -0,5 6 -0,11 17 -0,6 5 -0,30 9 0,7 0 - 1 0,* Mutace v mutačním skóre sachinaviru: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T,
V82A/F/S/T, I84V, L90M

Klinické výsledky ze studií léčby zatím neléčených a již léčených pacientů

Ve studii MaxCmin 1 byla u více než 300 pacientů srovnána bezpečnost a účinnost kombinace sachinavir měkké tobolky/ritonavir 1000/100 mg podané
dvakrát denně v kombinaci se dvěma inhibitory reverzní transkriptázy dvakrát denně v kombinaci s dvěma NRTIs/NNRTIs. Kombinace sachinaviru a ritonaviru prokázala
vyšší virologickou aktivitu ve srovnání s kombinací indinaviru a ritonaviru v případech, kdy změna
předepsané léčby byla považována za virologické selhání léčby.

Ve studii MaxCmin 2 byla ve skupině 324 jedinců srovnávána bezpečnost a účinnost Fortovase/ritonaviru při podávání 1000/100 mg dvakrát denně plus
Přípavek již není registrován
NRTIs/NNRTIs s lopinavirem/ritonavirem v dávkování 400/100 mg dvakrát denně plus NRTIs/NNRTIs. Žádný z jedinců, kterým byla aplikována kombinace lopinavir/ritonavir, nebyl před
randomizací léčen lopinavirem, zatímco ve skupině léčené sachinavirem/ritonavirem bylo 16 jedinců
již dříve vystaveno účinkům sachinaviru.

Tabulka 6: Demografické údaje subjektů studie MaxCmin1 a MaxCmin2†

MaxCmin1 MaxCmin SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r
N=148 N=158 N=161 N=Pohlaví
Muž

82 %

74 %

81 %

76 %
Rasa Věk, průměr, roky䍄䌠Ti, kterým nebyla dříve podána
㐱刀乁Ⰰ㐬　 
⠀ㄬ㌬⠀ㄬ㐬㐀 
⠀㌬㄀阀㔬㄀㐬㘀 
⠀㌬㔀阀㔬Medián výchozí hodnoty počtu
䌀䐴⬀⠀ᆪ㔀⠀ᆪ⠀㠶⠀蘠切搀 
吀
Výsledky MaxCmin1 MaxCmin SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r
Zahájená přidělená léčba
n Přerušená přidělená léčba, n
P=0,01 P=0,Virologické selhání ITT/e*# 36/148 P=0,76 P=0,Poměr s VL < 50 kopií/ml
ve 48. týdnu, ITT/e#
P >0,05‡ P=0,Poměr s VL < 50 kopií/ml
癥㠲一㄰㐀 
⠀㜳一㤳 
⠀㜸㠴一⠀㜴㤷一ᆪ⠀㜰Medián zvýšení počtu CDbuněk ve 48. týdnu
㠵⨀> 200 kopií/ml. MaxCmin1: Pro zařazené s VL > 200 kopií/ml, VF definované jako každé
zvýšení > 0,5 log a/nebo VL > 50 000 kopií/ml ve 4. týdnu, > 5 000 kopií/ml ve 12. týdnu, nebo
> 200 kopií/ml ve 24. týdnu nebo později. MaxCmin2: každé zvýšení > 0,5 log při zvláštní
prohlídce; snížení < 0,5 log, pokud VL > 200 kopií/ml ve 4. týdnu; snížení < 1,0 log z výchozí
hodnoty, pokud VL > 200 kopií/ml ve 12. týdnu; a VL > 200 kopií/ml ve 24. týdnu.
# ITT/e = Záměr léčit/vlastní léčba
† Údaje z hlášení klinické studie
‡ Údaje z publikace MaxCmin
Přípavek již není registrován
Klinické výsledky z pediatrických studií

Farmakokinetika, bezpečnost a aktivita sachinaviru byla hodnocena v otevřené multicentrické studii
u 18 dětí ve věku od 4 měsíců do méně než 6 let, ve které byl sachinavir dávky používané u dospělých pacientů 1000 mg 2x denněperorální roztok tělesnou hmotnost od 15 do 40 kg a 100 mg 2x denně pro tělesnou hmotnost >40 kgzákladní antiretrovirové přípravky. Kojenci a malé děti byli rozděleni do 2 skupin: skupina A
„Skupina nízkého věku“, děti ve věku od 4 měsíců do méně než 2 let vyššího věku“, děti ve věku od 2 do méně než 6 let
Ve „Skupině vyššího věku“ počet pacientů s virovou náloží <400 kopií/ml v týdnu 48 byl 11 ze 13.
Počet pacientů s virovou náloží <50 kopií/ml byl 9 ze 13 ve stejném období. Počet CD4 lymfocytů
období 48 týdnů. Studie byla příliš malá na to, aby bylo možno dojít k závěru ohledně klinického
prospěchu.