Invirase

Sachinavir je v podstatě zcela metabolizován pomocí CYP3A4. Metabolismus sachinaviru je
inhibován ritonavirem, a proto ritonavir zvyšuje
Absorpce: U dospělých pacientů infikovaných HIV byla po podání Invirase v kombinaci s ritonavirem
při dávkování 1000/100 mg dvakrát denně systémová expozice sachinavirem za 24 hodin podobná,
nebo vyšší, než při podávání sachinaviru měkkých tobolek v dávce 1200 mg třikrát denně tabulka 8
Přípavek již není registrován
Tabulka 8: Střední hodnoty Invirase, sachinaviru měkkých tobolek, Invirase/ritonaviru a sachinaviru měkkých
tobolek/ritonaviru

Léčba N AUCτ
AUC0-Cmax
Cmin
Invirase tobolkytřikrát denně 
㄰Sachinavir měkké
třikrát denně 
㌱㄰〰denně + ritonavir
100 mg dvakrát
denně*
⠀⠀㌵㔀㌱⠀㜰㄰〰denně ritonavir
100 mg dvakrát denně
*
jídlo22 34,69,852 5,1,τ = dávkovací interval, tj. 8 hodin pro dávkování třikrát denně a 12 hodin pro dávkování dvakrát denně
Cmin = pozorované plazmatické koncentrace na konci dávkovacího intervalu
bid = dvakrát denně
tid = třikrát denně
* výsledky jsou vyjádřeny jako geometrická střední hodnota † odvozeno z dávkovacího schématu třikrát nebo dvakrát denně
†† Cpřed podáním další dávky hodnoty

Absolutní biologická dostupnost stanovená u 8 zdravých dobrovolníků, jimž byla po vydatné snídani
podána jednorázová dávka 600 mg Invirase 73 %, rozsah: 1 % až 9 %absorpce a extenzivního metabolismu po prvním průchodu játry. Bylo prokázáno, že pH v žaludku má
na velké zvýšení biologické dostupnosti, které je pozorováno při podávání s jídlem, pouze minimální
vliv. Absolutní biologická dostupnost sachinaviru při současném podávání s ritonavirem nebyla v
lidské populaci stanovena.

V kombinaci s ritonavirem byla bioekvivalence přípravku Invirase tvrdé tobolky a potahované tablety
prokazována po jídle.

Účinná terapie v léčbě dosud neléčených pacientů je spojena s hodnotami Cmin přibližně 50 ng/ml a
AUC0-24 kolem 20,000 ng·h/ml. Účinná terapie v léčbě předléčených pacientů je spojena s hodnotami
Cmin přibližně 100 ng/ml a AUC0-24 kolem 20,000 ng·h/ml.

U HIV-1 infikovaných dosud neléčených pacientů, kteří zahajují léčbu kombinací Invirase/ritonavir
s upraveným dávkovacím režimem Invirase/ritonavir v dávce 500 mg Invirase dvakrát denně se mg ritonaviru dvakrát denně po dobu prvních 7 dnů léčby a se zvýšením dávky Invirase na 1000 mg
dvakrát denně s ritonavirem 100 mg dvakrát denně v následujících 7 dnech, se systémová expozice
sachinaviru obecně přibližuje nebo převyšuje rozmezí anamnestických hodnot v rovnovážném stavu
při standardním dávkovacím režimu Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg dvakrát denně v rámci všech
dnů studie
Přípavek již není registrován
Tabulka 9: Průměr Invirase/ritonavir při léčbě HIV-1 infikovaných dosud neléčených pacientů, kteří zahajují léčbu
kombinací Invirase/ritonavir

Parametr Den 500/100 mg
Den 500/100 mg
Den 500/100 mg
Den 1000/100 mg
Den 1000/100 mg
AUC0-27100 Cmax C12
Studie in vitro prokázaly, že sachinavir je substrátem P-glykoproteinu
Vliv potravy: Ve zkřížené studii s 22 HIV-infikovanými pacienty léčenými kombinací
Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg dvakrát denně, kterým byly podány tři po sobě jdoucí dávky
nalačno nebo po jídle s vysokým obsahem tuku, kalorií Cmin podání s jídlem s vysokým obsahem tuku. U všech kromě jednoho pacienta byly zjištěny Cmin koncentrace v rovnovážném stavuritonaviru podávaného nalačno v porovnání s podáním ritonaviru po jídle, ale hodnota Cpřed podáním další
dávky ritonaviru jídle.

Distribuce u dospělých: Sachinavir vstupuje ve velkém rozsahu do tkání. Střední distribuční objem
v ustáleném stavu po nitrožilním podání 12 mg sachinaviru byl 700 l přibližně 97 % sachinaviru se až do koncentrace 30 μg/ml váže na plazmatické proteiny. Hodnoty
koncentrace sachinaviru v likvoru byly u dvou pacientů léčených Invirase třikrát denně 600 mg ve
srovnání s plazmatickými koncentracemi zanedbatelné.

Biotransformace a eliminace u dospělých: Ve studiích in vitro s použitím lidských jaterních
mikrosomů bylo zjištěno, že sachinavir je metabolizován na cytochromu P450 prostřednictvím
specifického izoenzymu CYP3A4, který je zodpovědný za 90 % jaterního metabolizmu. Podle in vitro
studií je sachinavir rychle metabolizován na inaktivní mono- a dihydroxylované metabolity. V
bilanční studii při perorálním podání 600 mg 14C značeného sachinaviru radioaktivity vyloučeno do stolice a 1 % do moči během 4 dnů po podání. U dalších 4 subjektů,
kterým bylo podáváno 10,5 mg 14C-sachinaviru intravenózně, bylo v průběhu 4 dnů podávání
vyloučeno 81 % intravenózně podané radioaktivity do stolice a 3 % do moči. Po perorálním podání
bylo 13 % cirkulujícího sachinaviru přítomno v nezměněné formě, zbytek představovaly metabolity.
Po nitrožilním podání bylo v nezměněné formě přítomno 66 % cirkulujícího sachinaviru a zbytek byly
metabolity, což naznačuje, že sachinavir je intenzivně metabolizován při prvním průchodu játry.
Studie in vitro ukázaly, že jaterní metabolizmus sachinaviru je saturován při koncentracích nad
μg/ml.
Systémová clearance sachinaviru je vysoká, 1,14 l/h/kg plazmatického průtoku, a je po nitrožilních dávkách 6, 36 a 72 mg konstantní. Střední doba do
vyloučení sachinaviru z organismu byla7 hodin
Přípavek již není registrován
Zvláštní skupiny pacientů

Vliv pohlaví na léčbu Invirase/ritonavirem: Ve studii bioekvivalence porovnávající Invirase 500 mg
potahované tablety a Invirase 200 mg ve formě tvrdých tobolek byly zjištěny rozdíly mezi pohlavími. U žen byla pozorována vyšší expozice sachinavirem než u mužů
rozdíly ve věku a tělesné hmotnosti. Z kontrolovaných klinických studií se schváleným režimem
dávkování jsou k dispozici pouze omezené údaje, které nenasvědčují tomu, že by v profilu účinnosti a
bezpečnosti přípravku byly velké rozdíly při podávání u mužů a u žen.

Pacienti s poruchou jaterních funkcí: Účinky jaterního poškození na farmakokinetiku
sachinaviru/ritonaviru hodnoceny u 7 HIV-infikovaných pacientů se středně závažnou poruchou jaterních funkcí Grade B skóre 7 až 9pacientů s normálními jaterními funkcemi, která odpovídala pacientům s poruchou jaterních funkcí, co
se týče věku, pohlaví, hmotnosti a užívání tabáku. Průměrné hodnoty v závorkáchporuchou jaterních funkcí 24,3 kontrolní skupiny byly 28,5 farmakokinetických parametrů u pacientů s poruchou jaterních funkcí v porovnání s pacienty s
normálními jaterními funkceminaznačuje přibližně 30 % snížení farmakokinetické expozice u pacientů se středně závažným jaterním
poškozením. Výsledky jsou založeny na celkových koncentracích Koncentrace frakce nevázané na bílkoviny v rovnovážném stavu nebyly posuzovány. Na základě
omezených údajů se zdá, že úprava dávky není nutná u pacientů se středně závažnou poruchou funkce
jater. Z důvodu zvýšené variability expozice u této skupiny pacientů je doporučeno pečlivé sledování
bezpečnosti
Pediatričtí pacienti: Informace o farmakokinetice v rovnovážném stavu je k dispozici od HIV-
infikovaných pediatrických pacientů ze studie NV20911. V této studii bylo 5 pacientů ve věku
mladších než 2 roky a 13 pacientů ve věkovém rozmezí 2 roky až méně než 6 let a dostávali 50 mg/kg
sachinaviru 2x denně pacientů s tělesnou hmotností v rozmezí od 5 do <15 kg, 2,5 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností
v rozmezí od 15 do 40 kg tvrdé tobolky přípravku Invirase a lék dostávaly otevřením tobolek a smícháním jejich obsahu s jinými
přísadami. Farmakokinetické parametry expozice pro „Skupinu vyššího věku“ jsou uvedeny v tabulce
10 níže. Výsledky ze „Skupiny nízkého věku“ nejsou uvedeny, protože údaje jsou omezeny kvůli malé
velikosti skupiny.

Tabulka 10: Farmakokinetické parametry sachinaviru v rovnovážném stavu u HIV-infikovaných
pediatrických pacientů
Průměrné ± SD farmakokinetiky sachinaviru*
Studie Věková
N AUC0-12h
Cmin NV20911 2 až < 6 let 13 38000 ±
1860 ± 5570 ± * Všechny parametry normalizovány na dávku 50 mg/kg

Expozice sachinaviru v rovnovážném stavu pozorované v pediatrických studiích byly výrazně vyšší v
porovnání s údaji zaznamenanými v minulosti u dospělých, kde bylo pozorováno prodloužení QT a
PR intervalů v závislosti na dávce a expozici Přípavek již není registrován