Protopic

Farmakoterapeutická skupina: Látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód:
D11AH
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Mechanismus účinku takrolimu u atopické dermatitidy není zcela jasný. Klinický význam níže
uvedených pozorování u atopické dermatitidy není znám.
Vazbou na specifický cytoplazmatický imunofilin dráhy transdukce signálu v T buňkách, a tím brání transkripci a syntéze IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a jiných
cytokinů, jako například GM-CSF, TNF-α a IFN-γ.
In vitro takrolimus snižoval v Langerhansových buňkách izolovaných z normální lidské kůže
stimulační aktivitu vůči T buňkám. Bylo rovněž prokázáno, že takrolimus inhibuje uvolňování
mediátorů zánětu ze žírných buněk kůže, bazofilů a eozinofilů.

U zvířat takrolimus ve formě masti potlačil zánětlivé reakce u modelů experimentální a spontánní
dermatitidy, které se podobaly atopické dermatitidě u člověka. Takrolimus ve formě masti nesnižoval
u zvířat tloušťku kůže a nevyvolávala atrofii kůže.

U pacientů s atopickou dermatitidou bylo zlepšení kožních lézí v průběhu léčby mastí obsahující
takrolimus spojeno se sníženou expresí Fc receptorů na Langerhansových buňkách a s redukcí jejich
hyperstimulační aktivity vůči T buňkám. U lidí mast obsahující takrolimus neovlivňuje syntézu
kolagenu.

eDoc-000594289- Version9.Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku Protopic byla hodnocena u více než 18 500 pacientů léčených mastí
s takrolimem v klinických studiích fáze I až fáze III. Výsledky šesti velkých studií jsou zde uvedeny.

V 6měsíční multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studii byla podávána 0,1% mast
s takrolimem dvakrát denně dospělým se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou a porovnána
s topickým kortikosteroidním režimem 1% hydrokortison-acetát na obličej a krkdefinovaná jako podíl pacientů s nejméně 60% zlepšením v mEASI Severity Index0,1% takrolimem kortikosteroidy ve 3. měsíci.

Tabulka 1: Účinnost ve 3. měsíci
Topický kortikosteroidní režim§
Takrolimus 0,1%

Míra odpovědi ≥ 60% zlepšení v
mEASI parametr50,8 % 71,6 %
Zlepšení ≥ 90% v globálním
lékařském hodnocení
28,5 % 47,7 %
§ Topický kortikosteroidní režim = 0,1% hydrokortison-butyrát na trup a končetiny, 1%
hydrokortison-acetát na obličej a krk
§§ vyšší hodnoty = větší zlepšení

Výskyt a druh většiny nežádoucích příhod byl podobný u obou léčených skupin. Pálení kůže, herpes
simplex, intolerance alkoholu hyperestézie, akné a mykotická dermatitida se objevily častěji u skupiny léčené takrolimem. Během
studie nebyly žádné klinicky relevantní změny laboratorních parametrů nebo životních známek u
léčených skupin.

Ve druhé klinické studii, byly dětí ve věku od 2 do 15 let se středně těžkou až těžkou atopickou
dermatitidou, které byly léčeny dvakrát denně po dobu 3 týdnů 0,03% mastí s takrolimem, 0,1% mastí
s takrolimem, nebo 1% mastí s hydrokortison-acetátem. Primární cílový parametr byla plocha pod
křivkou Výsledky této multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie ukázaly, že 0,03% a 0,1%
masti s takrolimem jsou signifikantně účinnější acetátem
Tabulka 2: Účinnost ve 3. týdnu
Hydrokortison-acetát
1%
Takrolimus 0,03%
Takrolimus 0,1%
Medián mEASI jako
střední hodnota AUC
procentuálního
vyjádření výchozí
hodnoty cílový parametr64,0 % 44,8 % 39,8 %
Zlepšení ≥ 90 % v
globálním lékařském
hodnocení
15,7 % 38,5 % 48,4 %
§ nižší hodnoty = větší zlepšení

eDoc-000594289- Version9.Výskyt lokálního pálení kůže byl vyšší u skupiny léčené takrolimem než u skupiny léčené
hydrokortisonem. Výskyt pruritu se časem snížil u skupiny léčené takrolimem, ale nikoliv u skupiny
léčené hydrokortisonem. Během klinické studie nebyly žádné klinicky relevantní změny laboratorních
hodnot nebo životních známek u žádné léčené skupiny.

Účelem třetí multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie bylo hodnocení účinnosti
a bezpečnosti 0,03% masti s takrolimem aplikované jedenkrát nebo dvakrát denně ve vztahu k aplikaci
1% masti s hydrokortison-acetátem dvakrát denně u dětí se středně těžkou až těžkou atopickou
dermatitidou. Délka léčby byla až tři týdny.

Tabulka 3: Účinnost ve 3. týdnu
Hydrokortison-acetát
1%
dvakrát denně
Takrolimus 0,03%
jedenkrát denně
Takrolimus 0,03%
dvakrát denně
Procentuální snížení
mediánu mEASI
parametr47,2 % 70,0 % 78,7 %
Zlepšení  90 % v
globálním lékařském
hodnocení
13,6 % 27,8 % 36,7 %
§ vyšší hodnoty = větší zlepšení

Primární cílový parametr byl definován jako procentuální snížení mEASI od počátku až do konce
léčby. Statisticky signifikantně větší zlepšení bylo prokázáno po podání 0,03% masti s takrolimem
aplikované jedenkrát nebo dvakrát denně ve srovnání s podáním masti s hydrokortison-acetátem
dvakrát denně účinnější než při aplikaci jedenkrát denně léčených takrolimem než u skupiny léčené hydrokortisonem. Během studie nebyly žádné klinicky
relevantní změny laboratorních hodnot nebo životních známek u žádné léčené skupiny.

Ve čtvrté studii bylo přibližně 800 pacientů střídavě nebo kontinuálně v otevřené, dlouhodobé bezpečnostní studii po dobu až 4 let, 300 pacientů,
kteří byli léčeni nejméně po dobu 3 let, a 79 pacientů léčených po dobu minimálně 42 měsíců. Na
základě změn oproti počáteční hodnotě v EASI skóre a zasažené oblasti povrchu těla způsobil
u pacientů bez ohledu na věk zlepšení jejich atopické dermatitidy ve všech následujících časových
bodech. Během klinické studie nebyl zjištěn žádný průkaz ztráty účinnosti. Celkový výskyt
nežádoucích příhod měl klesající tendenci v průběhu studie u všech pacientů nezávisle na věku. Jako
tři nejčastěji se vyskytující nežádoucí příhody byly hlášeny příznaky podobající se chřipce
dlouhodobé studii nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody, které nebyly hlášeny v krátkodobých
a/nebo předchozích studiích.

Účinnost a bezpečnost masti s takrolimem v udržovací léčbě mírné až těžké atopické dermatitidy byla
hodnocena u 524 pacientů ve dvou multicentrických klinických studiích fáze III s podobným
designem. Jedna studie probíhala u dospělých pacientů v délce maximálně 6 týdnů, během které byly postižené léze léčeny mastí s takrolimem dvakrát denně,
dokud zlepšení nedosáhlo předdefinovaného skóre vymizení úplné, vymizení téměř úplné nebo mírná forma onemocněnídvojitě zaslepenou fází v délce až 12 měsíců, během které byla choroba kontrolována period – DCPdětiexacerbace choroby, pacienti byli léčeni v otevřené fázi mastí s takrolimem dvakrát denně po dobu
maximálně 6 týdnů, dokud se IGA skóre nevrátilo na ≤ 2.
eDoc-000594289- Version9.Primární cílový parametr v obou studiích byl počet exacerbací choroby vyžadujících „podstatnou
terapeutickou intervenci“ během DCP, definovanou jako exacerbaci s IGA 3–5 a velmi těžké onemocněnístudie prokázaly významný přínos z hlediska primárního a hlavních sekundárních cílových parametrů
při léčbě takrolimem v masti dvakrát týdně po dobu 12 měsíců ve smíšené populaci pacientů s mírnou
až těžkou atopickou dermatitidou. Tyto rozdíly zůstaly statisticky významné i při subanalýze smíšené
populace pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody, které nebyly hlášeny již dříve.

Tabulka 4: Účinnost Dospělí ≥ 16 let Děti 2–15 let
Takrolimus
0,1%
dvakrát týdně,
Vehikulum
dvakrát týdně,
Takrolimus
0,03%
dvakrát týdně,
Vehikulum
dvakrát týdně,
Medián počtu DE
vyžadujících
podstatnou
intervenci upravený
vzhledem k délce
rizikového období
vyžadující
podstatnou
intervenci1,0 Medián doby do
první DE vyžadující
podstatnou
intervenci
142 dnů 15 dnů 217 dnů 36 dnů
Medián počtu DE
upravený vzhledem
k délce rizikového
období bez jakýchkoli DE
období1,0 Medián doby do
první DE
123 dnů 14 dnů 146 dnů 17 dnů
Průměrný procentuální podíl
dnů léčby DE
exacerbací
16,1 DE P < 0,001 ve prospěch 0,1% masti s takrolimem primární a hlavní sekundární cílové parametry

Byla provedena sedmiměsíční, dvojitě zaslepená, paralelní, randomizovaná studie na pediatrických
pacientech pacientům aplikován přípravek Protopic 0,03% mast jedenkrát denně až do vymizení léze. Ve srovnávacím rameni byla pacientům aplikována 1% mast
s hydrokortison-acetátem a končetiny oblasti. V průběhu tohoto období byla u všech pacientů a kontrolních subjektů primární imunizace a přeočkování protein-konjugovanou vakcínou proti Neisseria meningitidis
sérotypu C.
Primárním cílovým parametrem této studie byla míra odpovědi na vakcinaci, definovaná jako
procentuální podíl pacientů s titrem sérových baktericidních protilátek v týdnu 5. Analýza míry odpovědi v týdnu 5 vykázala ekvivalenci mezi léčenými skupinami
eDoc-000594289- Version9.Výsledky v kontrolní skupině byly obdobné.
Primární odpověď na vakcinaci nebyla ovlivněna.