CAPECITABINE MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine Mylan 150 mg potahované tablety
Capecitabine Mylan 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

150 mg potahované tablety
Světle růžové oválné potahované tablety s vyraženým ‘150’ na jedné straně. Přibližné rozměry 11,4 mm
x 5,9 mm.
500 mg potahované tablety
Růžové, podlouhlé potahované tablety tvaru tobolky s vyraženým ‘500’ na jedné straně. Přibližné
rozměry 17,1 mm x 8,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Capecitabine Mylan je indikován k léčbě:
• adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle Dukese)
(viz bod 5.1);

• metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1);

• první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod
5.1);

• pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu v kombinaci s docetaxelem
(viz bod 5.1) po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie má zahrnovat antracyklin;

• pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu v monoterapii po selhání
chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další
léčba antracykliny indikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Capecitabine Mylan má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné
zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech
pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V
tabulce 1 a 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při
úvodních dávkách přípravku Capecitabine Mylan 1 250 mg/m2 a 1 000 mg/m2.

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1)

Monoterapie
Karcinom tlustého střeva, konečníku a karcinom prsu
Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického
kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je doporučena
úvodní dávka 1 250 mg/m2 užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2 mg/m2) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě
pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stadiu III se doporučuje délka léčby 6 měsíců.

Kombinovaná léčba
Karcinom tlustého střeva, konečníku a karcinom žaludku
Při kombinované léčbě doporučená úvodní dávka kapecitabinu má být snížena na 800 – 1 000 mg/mpři podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m2 dvakrát denně
při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je doporučená úvodní dávka mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v
dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu
neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být u pacientů užívajících kapecitabin
v kombinaci s cisplatinou podána před zahájením léčby cisplatinou premedikace k udržení odpovídající
hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je
doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu údajů o přípravku pro oxaliplatinu.
Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stadia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu
V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastatického karcinomu
prsu 1 250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání
přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé
tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby
docetaxelem premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí
uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky přípravku Capecitabine Mylan

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1 250 mg/m3
Dávka 1 250 mg/m2 (dvakrát denně)
Plná dávka


1250 mg/mPočet 150mg tablet a/nebo
500 mg tablet na jedno podání
(každá dávka je podávána ráno a
večer)
Snížená dávka
(75 %)

950 mg/mSnížená dávka
(50 %)

625 mg/mPlocha tělesného
povrchu (m2)
Podávaná
dávka (mg)

150 mg

500 mg
Podávaná dávka
(mg)
Podávaná
dávka (mg)
1,26 1 500 -
1 300 1,39 – 1,52 1 800 3 1 450 1,53 – 1,66 2 000 -
1 650 1 1,79 – 1,92 2 300 4 1 800 1,93 – 2,06 2 500 -
2 000 1 2,19 2 800 5 2 150 1
Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1 000 mg/m Dávka 1 000 mg/m2 (dvakrát denně)
Plná dávka


000 mg/mPočet 150mg tablet a/nebo
500 mg tablet na jedno podání
(každá dávka je podávána ráno a
večer)
Snížená dávka
(75 %)

750 mg/mSnížená dávka
(50 %)

500 mg/mPlocha tělesného
povrchu (m2)
Podávaná
dávka (mg)

150 mg

500 mg
Podávaná dávka
(mg)
Podávaná
dávka (mg)
1,26 1 150 1 2 800 1,27 – 1,38 1 300 2 2 1 000 1,39 – 1,52 1 450 3 2 1 100 1,53 – 1,66 1 600 4 2 1 200 1,67 – 1,78 1 750 5 2 1 300 1,79 – 1,92 1 800 2 3 1 400 1,93 – 2,06 2 000 - 4 1 500 1 2,07 – 2,18 2 150 1 4 1 600 1 2,19 2 300 2 4 1 750 1

Úprava dávkování během léčby

Obecně
Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo
úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nemá být
dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život
ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou
dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v případě
výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu. Dávky
kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava
dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)
Stupeň toxicity
*
Změny dávky v průběhu léčebného
cyklu
Úprava dávek pro příští
léčebný cyklus/dávku (%
úvodní dávky)
*Stupeň 1 Udržovací dávka Udržovací dávka
*Stupeň -1. výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde ke
zlepšení na stupeň 0-100 %
-2. výskyt 75 %
-3. výskyt 50 %
-4. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní
*Stupeň -1. výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde ke
zlepšení na stupeň 0-75 %
-2. výskyt 50 %
-3. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní
*Stupeň -1. výskyt Trvale přerušit léčbu
nebo
Pokud lékař usoudí, že pokračování
léčby je
v nejlepším zájmu pacienta, přerušit
léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na
stupeň 0-50 %
-2. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní

*Podle obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné
nádory (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG) (verze 1) nebo podle
Obecných terminologických kritérií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby
Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse,
CTCAE), verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie (“hand-foot“ syndrom) a hyperbilirubinemie viz
bod 4.4.

Hematologie
Pacienti se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají být
kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu
ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být léčba
kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky v třítýdenním cyklu
Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být
úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného
souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).
V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se
odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), má být odloženo podávání
všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi
přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena
kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku upravit
v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je možné
po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími
léčivými přípravky
Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava dávky
z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu
údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti,
tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití
přípravku u pacientů s poruchou funkce jater v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Porucha funkce ledvin
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně
než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu 30 – 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3.
nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin se doporučuje před zahájením léčby snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky 1 250 mg/m2.
Při úvodní dávce 1 000 mg/m2 není u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin před zahájením
léčby nutná redukce dávky. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 51 – ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v
průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá monitorace a okamžité
přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3.
Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba
přípravkem Capecitabine Mylan ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při poruše funkce ledvin
platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti
Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími pacienty
však byly u pacientů ≥60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v
souvislosti s léčbou.
Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších pacientů (≥ 65 let)
ve srovnání s mladšími pacienty pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně těch,
které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥60 let se doporučuje pečlivé monitorování.

− V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená
incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných
nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a
starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m2 2x denně).
Pokud u pacientů ≥60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci s
docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně
zvyšována na 1 250 mg/m2 dvakrát denně.

Pediatrická populace

Použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinomu tlustého střeva, konečníku, žaludku a
prsu není relevantní.

Způsob podání
Perorální podání.

Potahované tablety přípravku Capecitabine Mylan se mají spolknout celé a zapít vodou do 30 minut po
jídle. Potahované tablety přípravku Capecitabine Mylan se nemají drtit ani dělit.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na fluoruracil.
• Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluorpyrimidiny v anamnéze.
• Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).
• V průběhu těhotenství a kojení.
• U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.
• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).
• Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem (viz body 4.4 a 4.5 pro lékové interakce).
• Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu
nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita
Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha
(kožní reakce ruka – noha, palmárně-plantární erytrodysestezie): Většina nežádoucích účinků je
reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení
dávek.

Průjem
Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit
tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2.
stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá
stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce.
Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic 10 za den, makroskopicky krvavý průjem
nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby má být dávka redukována (viz bod 4.2).

Dehydratace
Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Pacienti s anorexií, astenií,
nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní
selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání kapecitabinu
s léčivými přípravky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci
může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba
kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud
nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V
případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha
Také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmárně-plantární erytrodysestezie nebo chemoterapií
navozený akrální erytém. Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti,
dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit
diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo
pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity. Syndrom ruka-noha 3. stupně je
charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou
a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi vykonávat práci nebo běžné
denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný syndrom ruka-noha (stupně 2 a výše) může nakonec vést ke
ztrátě otisků prstů, což může mít dopad na identifikaci pacienta. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2.
nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich
intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné
dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k
symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B(pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny.
Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených kapecitabinem je účinný
dexpanthenol.

Kardiotoxicita
S léčbou fluorpyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu,
anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi
vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s
předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly
zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina
pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s
anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie
V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u
pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém
Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např.
mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy
Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v
průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
V interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné
AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku
inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících
kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační
odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně
upravena (viz bod 4.5).

Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň
4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu (viz
body 4.3 a 4.5).
V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni kapecitabinem, mají být provedena
účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se okamžitý nástup do nemocnice.
Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí a dehydratace.

Porucha funkce jater
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s poruchou
funkce jater mají být pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater pečlivě monitorováni, a
to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke
zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT,
AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie
kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na 3,0 x horní hranice normy nebo při
snížení jaterních aminotransferáz na 2,5 x horní hranice normy.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 50 ml/ min) je incidence
nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz body 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)
Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem DPD
jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např. stomatitidy,
průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.
Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni
vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Capecitabine Mylan
léčeni (viz bod 4.3).
Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je nutné
brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka může mít
vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého sledování
pacienta následné dávky zvýšit.
Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Capecitabine Mylan se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo
genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit
příslušná klinická doporučení.
Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T
a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i
další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace uvedených
čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně způsobují úplnou
nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického) nebo
asijského původu.
Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.


Oftalmologické komplikace
Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a
onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má
být zahájena dle klinických potřeb.

10
Závažné kožní reakce
Kapecitabin může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická
epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Capecitabine Mylan má být trvale ukončeno u pacientů, u
kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Capecitabine Mylan obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Potahované tablety přípravku Capecitabine Mylan by se neměly drtit ani dělit. V případě, že je pacient
nebo ošetřovatel vystaven rozdrceným nebo děleným tabletám Capecitabine Mylan, mohou se
vyskytnout nežádoucí účinky (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky

Brivudin
Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluoropyrimidiny (např. kapecitabin, Fluorouracil, tegafur) vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy brivudinem.
Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu
nesmí být brivudin podáván současně s kapecitabinem (viz bod 4.3 a 4.4). Mezi ukončením léčby
brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem
může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu.

Substráty cytochromu P450 2CKromě warfarinu nebyly provedeny studie interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9.
Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně.
Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo
fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí
účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika
případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické farmakokinetické interakční
studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-
warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolismus R-warfarinu
nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ isoenzymu 2C9, ale
nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s
kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů
(PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin
Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace
fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti
11
užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost
zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová
Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv
na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje
farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální
tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3 mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato
maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2 000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být významné
při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při
doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou
listovou.

Antacida
Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku
kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho
metabolitu (5 ́- DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 velké metabolity (5 ́- DFUR, 5-FU a
FBAL).

Alopurinol
U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU.
Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa
Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s interferonem alfa-2a (MIU/m2/den) 2 000 mg/m2 ve srovnání s 3 000 mg/m2 při užívání samotného kapecitabinu.

Radioterapie
Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3 000 mg/m2 denně při podávání samotného
kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu
000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu
šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina
Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a
bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho
metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab
Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry
kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami
V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po
jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání
kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru
absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).
12

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby
kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno
potenciální riziko pro plod. Během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu má být
používána účinná metoda antikoncepce.
Na základě nálezů genetické toxicity mají pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním
věku během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce kapecitabinu používat účinnou antikoncepci

Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by
v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích
reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto
nálezy jsou očekávanými účinky fluorpyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován v
průběhu těhotenství.

Kojení
Není známo, zda je kapecitabin vylučován do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné
studie k posouzení vlivu kapecitabinu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnosti v lidském mateřském
mléce. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů.
Vzhledem k tomu, že potenciální riziko poškození kojeného dítěte není známo, kojení musí být během
léčby kapecitabinem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno. Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži byli
zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných
antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím
ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může
vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3 000 pacientů léčených
kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického
karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů
tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků
týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální
obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmárně-
plantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u
13
preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s
podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin podávaný v monoterapii a v tabulce pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.
Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <
1/10), méně časté (>1/1 000 až < 1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů
(studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do
příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující (stupeň 3-4)
nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/
Velmi vzácné
(zkušenosti po
uvedení přípravku
na trh)
Infekce a
infestace
- Virové herpetické
infekce,
nasofaryngitida,
infekce dolních
dýchacích cest
Sepse, infekce močového
traktu, celulitida,
tonzilitida, faryngitida,
orální kandidóza, chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, zubní absces

Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
- - Lipom
Poruchy krve a
lymfatického
systému
- Neutropenie,
anemie
Febrilní neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie, hemolytická
anemie, zvýšení
Mezinárodního
normalizovaného poměru
(INR) / prodloužení
protrombinového času

Poruchy
imunitního
- - Hypersenzitivita Angiodém (vzácné)
14
systému
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace, pokles
tělesné hmotnosti
Diabetes, hypokalemie,
poruchy chuti k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridemie,

Psychiatrické
poruchy
- Insomnie, deprese Stav zmatenosti, panická
ataka, depresivní nálada,
pokles libida

Poruchy
nervového
systému
- Bolest hlavy,
letargie, závratě,
parestezie,
dysgeuzie
Afázie, porucha paměti,
ataxie, synkopa, porucha
rovnováhy, porucha
smyslového vnímání,
periferní neuropatie
Toxická
leukoencefalopatie
(velmi vzácné)
Poruchy oka - Zvýšené slzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Snížená zraková ostrost,
diplopie
Stenóza slzovodů
(vzácné),
onemocnění rohovky
(vzácné),
keratitida (vzácné),
keratitis punctata
(vzácné)
Poruchy ucha a
labyrintu
- - Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy - - Nestabilní angina pectoris,
angina pectoris,
ischemie/infarkt
myokardu, atriální
fibrilace, arytmie,
tachykardie,
sinusová tachykardie,
palpitace
Fibrilace komor
(vzácné), prodloužení
QT intervalu
(vzácné), torsade de
pointes (vzácné),
bradykardie (vzácné),
vazospasmus
(vzácné)
Cévní poruchy - Tromboflebitida Trombóza hlubokých žil,
hypertenze, petechie,
hypotenze, návaly, chlad
v periferních částech těla

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
- Dyspnoe, epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax, hemoptýza,
astma, námahová dušnost

Gastrointestináln
í poruchy
Průjem, zvracení,
nauzea,
stomatitida, bolest
břicha
Gastrointestinální
krvácení, zácpa,
bolest horní
poloviny břicha,
dyspepsie,
flatulence,
sucho v ústech
Obstrukce střeva, ascites,
enteritida, gastritida,
dysfagie, bolest dolní
poloviny břicha,
ezofagitida, břišní
diskomfort,
gastroezofageální reflux,
kolitida, krev ve stolici

Poruchy jater a - Hyperbilirubinemie, Žloutenka Selhání jater
15
žlučových cest abnormality
jaterních testů
(vzácné),
cholestatická
hepatitida (vzácné)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom palmo-
plantární
erytrodysestezie
Vyrážka, alopecie,
erytém, suchá kůže,
pruritus,
hyperpigmentace
kůže, makulární
exantém, kožní
deskvamace,
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
poruchy nehtů
Puchýř, vřed na kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní reakce,
palmární erytém,
otok obličeje, purpura,
kožní reakce na
aktinoterapii v místě
předešlého ozáření
Kožní lupus
erythematosus
(vzácné),
závažné kožní reakce
jako jsou Stevens-
Johnsonův syndrom a
toxická epidermální
nekrolýza (velmi
vzácné) (viz bod 4.4)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
- Bolest končetin,
bolest zad, artralgie
Otok kloubu, bolest kostí,
bolest v obličeji, svalová a
kosterní ztuhlost, svalová
slabost

Poruchy ledvin a
močových cest
- - Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie, nykturie,
zvýšení kreatininu v krvi

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
- - Vaginální krvácení
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Pyrexie, periferní
edém,
malátnost, bolest na
hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění podobné
chřipce, třesavka, zvýšení
tělesné teploty

 Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmo-plantární
erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů (viz bod 4.4).

Kapecitabin v kombinované léčbě
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3 000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své
nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se
vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly
s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí
účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky
zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných
léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např.
periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u
bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených
16
kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům
zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií
kapecitabinem vyskytovaly častěji
Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/
Velmi vzácné
(Zkušenosti po uvedení
přípravku na trh)
Infekce a infestace - herpes zoster, infekce
močového traktu, orální
kandidóza, infekce horních cest
dýchacích, rinitida, chřipka,
+infekce, opar

Poruchy krve a
lymfatického
systému
+neutropenie, +leukopenie,
+anemie, +neutropenická
horečka, trombocytopenie
útlum kostní dřeně,
+febrilní neutropenie

Poruchy
imunitního systému
- hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
pokles chuti k jídlu hypokalemie, hyponatremie,
hypomagnesemie,
hypokalcemie, hyperglykemie

Psychiatrické
poruchy
- poruchy spánku, úzkost
Poruchy nervového
systému
parestezie, dyzestezie,
periferní neuropatie,
periferní senzorická
neuropatie, dysgeuzie,
bolest hlavy
neurotoxicita, tremor,
neuralgie, hypersenzitivní
reakce, hypestezie

Poruchy oka zvýšené slzení poruchy zraku, syndrom
suchých očí, bolest očí,
poruchy vidění, rozmazané
vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
- tinitus, hypakuze
Srdeční poruchy - fibrilace síní, srdeční
ischemie/infarkt

Cévní poruchy otoky dolních končetin,
hypertenze, +embolismus a
trombóza
návaly, hypotenze, hypertenzní
krize, návaly horka, zánět žil

Respirační, hrudní
a mediastiální
poruchy
bolest v krku, poruchy
citlivosti faryngu
škytavka, faryngolaryngeální
bolesti, dysfonie

Gastrointestinální
poruchy
zácpa, dyspepsie krvácení do horní části
zažívacího traktu, vřed v
ústech, gastritida, abdominální
distenze, gastroezofageální
refluxní onemocnění, bolest
úst, dysfagie, rektální

17
hemoragie, bolest dolní části
břicha, ústní dysestezie, ústní
parestezie, ústní hypestezie,
břišní diskomfort
Poruchy jater a
žlučových cest
- abnormální jaterní funkce
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie, poruchy nehtů hyperhidróza, erytematózní
vyrážka, urtikaria, noční pocení

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
myalgie, artralgie, bolest
končetin
bolest čelisti, svalové křeče,
trismus, svalová slabost

Poruchy ledvin a
močových cest
- hematurie, proteinurie, pokles
renální clearance kreatininu,
dysurie
Akutní selhání ledvin
následně po dehydrataci
(vzácné)
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie, slabost, +letargie,
teplotní intolerance
zánět sliznic, bolest končetin,
bolest, zimnice, bolesti na
hrudi, chřipkové příznaky,
+horečka, reakce související s
infuzí, reakce v místě vpichu,
bolest v místě infuze, bolest v
místě vpichu

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
- pohmožděniny
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy
označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny
podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)
Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé
týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického
kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu
ruka-noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě
metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně
ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí
22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem v
monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha
(všechny stupně) se vyskytl u 2 066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95% CI 201, 288] dní po
začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky
kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intensity dávky
v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské
pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus 1).
18

Průjem (viz bod 4.4)
Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram),
prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující
proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní
dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)
U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických
studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického
kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v
tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční
selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z
klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také
encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Vystavení rozdrceným nebo děleným tabletám kapecitabinu
V případě vystavení rozdrceným nebo děleným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nevolnost,
podráždění žaludku a zvracení.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2)
Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem v monoterapii
a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení
incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných
nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení
kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v
porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let)
statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně
spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku
neutropenie.
19

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)
Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom)
s výchozí poruchou funkce ledvin ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků
stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního
poškození n=268, oproti 41 % s lehkou poruchou, n=257 a 54 % se středně těžkou poruchou, n=59) (viz
bod 5.2). Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin vykazují zvýšení incidence snížení dávky
(44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti
% u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukositidou, gastrointestinální iritací
a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat obvyklé
terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných
komplikací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity,
ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Kapecitabin je necytotoxický fluorpyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor
cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků
(viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, thymidin fosforyláza (ThyPase), se
nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních
rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický
účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné
pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí
buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které
20
rychleji metabolizují 5-FU.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s
karcinomem tlustého střeva III. stadia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v
adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo
987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1 250 mg/m2/den po dobu dvou
týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno v 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do
skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 intravenózního leukovorinu s
následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu
24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný intravenózním 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití
bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% CI 0,80-1,06). V
populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV,
pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95%
CI 0,77 – 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování
pacientů byl v době analýzy 6,9 roku. V předem plánované multivariační Coxově analýze byla
prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly
předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace,
pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci
byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci (poměr rizik 0,849; 95%
CI 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% CI
0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého
střeva stadia III (stadium C podle Dukese) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou
(XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii
bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s
oxaliplatinou (130 mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití
bez nemoci v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-
FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého
přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin.
Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,(95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě
režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval
spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého
celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla
získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci.
Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované
terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených
nemocných („ITT“).

21
Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s
identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě
metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě
kapecitabinem (1 250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno v
3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim
Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu intravenózně s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce
425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované
populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p <
0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo).
Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou
k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s
kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují
použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v
první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: iniciální
část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin
zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál
bylo randomizováno 1 401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo,
FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy
jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)
Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-4+
Bevacizumab
Oxaliplatina

Leukovorin

5-Fluoruracil
85 mg/m2 i.v. 2 hod.

200 mg/m2 i.v. 2 hod.

400 mg/m2 i.v. bolus,
následně 600 mg/ mi.v. 22 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny

Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny

5-fluoruracil i.v. bolus/infuze, vždy v
den 1 a 2, každé 2 týdny
Placebo nebo
Bevacizumab
mg/kg i.v. 30-90 min. Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX
nebo
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatina

Kapecitabin
130 mg/m2 i.v. 2 hod.

1000 mg/m2 perorálně
dvakrát denně
Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny

Kapecitabin perorálně dvakrát denně po
dobu 2 týdnů (následně 1 týden bez
léčby)
Placebo nebo
Bevacizumab
7,5 mg/kg i.v.
30-90 min.
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
5-Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou
22
režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab
versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto
porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem
FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5% interval
spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných
(populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce
sledování.
Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a
celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem spolehlivosti
1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení
nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo
nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**:
N=1017)
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**:
N=1017)

Populace Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18)
ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Celkové přežití
EPP 577 549 0,97 (0,84;1,14)
ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12)
DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14)
ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Celkové přežití
EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13)
ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-
to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v
úvodní dávce 1 000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba
sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1 250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie
léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie
léčby kapecitabinem (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (23
mg/m2 v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V
první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii
kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval
spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem
gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 %
v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI
s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly
kapecitabin 1 000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem
250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě
FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále
randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce
u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015).
Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27).
U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s
FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI
(n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián
PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce
a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI
režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci
léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu
neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického
karcinomu tlustého střeva a konečníku.
S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62- 0,95;
p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab
s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby.
Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI
plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS (progression-free
survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-
Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně
vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI
+ bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

24
Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití
kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem
a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a
konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem (200 mg/m2 v
30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v
den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1 000 mg/m2 dvakrát
denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dvouhodinové
infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na
léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
Modifikovaná léčba
XELIRI+ bevacizumab
(ITT: N= 120)
Poměr rizik 95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT 76 % 84 %
- 95% interval 69 – 84 % 77 – 90 % spolehlivosti
Medián přežití bez progrese
ITT 10,4 měsíce 12,1 měsíce 0,95% interval 9,0 – 12,0 10,8 – 13,2 0,82 – 1,spolehlivosti p=0,Medián celkového přežití
ITT 24,4 měsíce 25,5 měsíce 0,95% interval 19,3 – 30,7 21,0 – 31,0 0,68 – 1,spolehlivosti p=0,

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití
kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva
a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli
v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě
režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání
placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani
v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez
progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX
rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době
primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících
sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX
(PPP*: N=251; ITT**:
N=313)
FOLFOX-(PPP*: N = 252; ITT**:
N=314)
25
Populace Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(95% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(95% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat
population)

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s
pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a
cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo
randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z
hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby
kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81;
95% CI 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus
5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný
výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% CI 0,64 – 1,13).
Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem
žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku
(REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1 002 pacientů
do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

• ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě
kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
• ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
• formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).
26
• EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve
formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
• EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95%
CI: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92;
95% CI: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíců pro režimy s kapecitabinem a 9,měsíců pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíců pro režimy s cisplatinou a
10,4 měsíců pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie s kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě
gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3 097 nemocných léčených režimy s
kapecitabinem a 3 074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní
(95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové
přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s
kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického
karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě
kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1 250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů s následující
týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny).
Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 ve formě
intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou
léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin +
docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi v celé
randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,% (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou
léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní
(kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
27
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k
léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientů
léčených kapecitabinem (1 250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou).
Celková míra objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie) a 25 % (druhá
studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem v
monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu) ukázala, že pacienti léčení
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty,
u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1 100 dnů (95% CI 1007;
1200) vs 691 dnů (95% CI 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti provádět studie s referenčním
léčivým přípravkem, který obsahuje kapecitabin u všech podskupin pediatrické populace u
adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (viz bod 4.pro informace o použití u dětí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3 514 mg/m2/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-deoxy-5-fluorcytidinu (5 ́-DFCR) a 5 ́-deoxy-5-fluoruridinu (5 ́-DFUR) měřené 1. a
14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice
účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než
proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́- DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1 250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v μg/ml)
pro kapecitabin, 5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace (Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC0- v
μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́- DFUR a 5-FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K
další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející
se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních
28
nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším
koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce
lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s
kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v
plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke
koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 – 25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo
zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových
tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části
lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně
toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-
fluor-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na -fluor- ß-
alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je
omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.4).

Eliminace
Eliminační poločas (t 1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11;
0,66; 0,76 a 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním
metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky. Asi 3 % podané
dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC)
a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m2 2x denně
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani
ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poruchou funkce jater v důsledku metastáz v játrech
Podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
jater v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat
ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Pacienti poruchou funkce ledvin
Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin
nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že
clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5 ́- DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance
kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %). FBAL je
metabolit bez antiproliferativní aktivity.

29
Starší pacienti
Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let) včetně 234 (%) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR
a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15% zvýšení
AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory
Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání s
hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty Cmax a o 34 %
nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným
významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR a 5-FU).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu
cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což
je pro fluorpyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu
pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami.
Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu
PR a QT) byla zaznamenána u opic rodu cynomolgus po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však
po opakovaných perorálních dávkách (1 379 mg/m2/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících
kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále
byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u
myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a
teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a
embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích
buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně
jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl
zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelózy
Mikrokrystalická celulóza
Hypromelóza
30
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Mastek
Makrogol Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al-PVC/PVDC a Al-PVC/PE/PVDC blistry
150 mg
60 potahovaných tablet
500 mg
120 potahovaných tablet

Al-PVC/PE/PVDC jednodávkové blistry
150 mg
60 x 1 potahovaných tablet
500 mg
120 x 1 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Je třeba dodržovat postupy pro bezpečné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
31
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Capecitabine Mylan 150 mg: 44/406/15-C

Capecitabine Mylan 500 mg: 44/407/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 9. Datum prodloužení registrace: 31. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 3.