Capecitabine mylan Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3 000 pacientů léčených
kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického
karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů
tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků
týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální
obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmárně-
plantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u
13
preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s
podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin podávaný v monoterapii a v tabulce pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.
Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <
1/10), méně časté (>1/1 000 až < 1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů
(studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do
příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující (stupeň 3-4)
nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/
Velmi vzácné
(zkušenosti po
uvedení přípravku
na trh)
Infekce a
infestace
- Virové herpetické
infekce,
nasofaryngitida,
infekce dolních
dýchacích cest
Sepse, infekce močového
traktu, celulitida,
tonzilitida, faryngitida,
orální kandidóza, chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, zubní absces

Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
- - Lipom
Poruchy krve a
lymfatického
systému
- Neutropenie,
anemie
Febrilní neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie, hemolytická
anemie, zvýšení
Mezinárodního
normalizovaného poměru
(INR) / prodloužení
protrombinového času

Poruchy
imunitního
- - Hypersenzitivita Angiodém (vzácné)
14
systému
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace, pokles
tělesné hmotnosti
Diabetes, hypokalemie,
poruchy chuti k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridemie,

Psychiatrické
poruchy
- Insomnie, deprese Stav zmatenosti, panická
ataka, depresivní nálada,
pokles libida

Poruchy
nervového
systému
- Bolest hlavy,
letargie, závratě,
parestezie,
dysgeuzie
Afázie, porucha paměti,
ataxie, synkopa, porucha
rovnováhy, porucha
smyslového vnímání,
periferní neuropatie
Toxická
leukoencefalopatie
(velmi vzácné)
Poruchy oka - Zvýšené slzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Snížená zraková ostrost,
diplopie
Stenóza slzovodů
(vzácné),
onemocnění rohovky
(vzácné),
keratitida (vzácné),
keratitis punctata
(vzácné)
Poruchy ucha a
labyrintu
- - Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy - - Nestabilní angina pectoris,
angina pectoris,
ischemie/infarkt
myokardu, atriální
fibrilace, arytmie,
tachykardie,
sinusová tachykardie,
palpitace
Fibrilace komor
(vzácné), prodloužení
QT intervalu
(vzácné), torsade de
pointes (vzácné),
bradykardie (vzácné),
vazospasmus
(vzácné)
Cévní poruchy - Tromboflebitida Trombóza hlubokých žil,
hypertenze, petechie,
hypotenze, návaly, chlad
v periferních částech těla

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
- Dyspnoe, epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax, hemoptýza,
astma, námahová dušnost

Gastrointestináln
í poruchy
Průjem, zvracení,
nauzea,
stomatitida, bolest
břicha
Gastrointestinální
krvácení, zácpa,
bolest horní
poloviny břicha,
dyspepsie,
flatulence,
sucho v ústech
Obstrukce střeva, ascites,
enteritida, gastritida,
dysfagie, bolest dolní
poloviny břicha,
ezofagitida, břišní
diskomfort,
gastroezofageální reflux,
kolitida, krev ve stolici

Poruchy jater a - Hyperbilirubinemie, Žloutenka Selhání jater
15
žlučových cest abnormality
jaterních testů
(vzácné),
cholestatická
hepatitida (vzácné)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom palmo-
plantární
erytrodysestezie
Vyrážka, alopecie,
erytém, suchá kůže,
pruritus,
hyperpigmentace
kůže, makulární
exantém, kožní
deskvamace,
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
poruchy nehtů
Puchýř, vřed na kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní reakce,
palmární erytém,
otok obličeje, purpura,
kožní reakce na
aktinoterapii v místě
předešlého ozáření
Kožní lupus
erythematosus
(vzácné),
závažné kožní reakce
jako jsou Stevens-
Johnsonův syndrom a
toxická epidermální
nekrolýza (velmi
vzácné) (viz bod 4.4)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
- Bolest končetin,
bolest zad, artralgie
Otok kloubu, bolest kostí,
bolest v obličeji, svalová a
kosterní ztuhlost, svalová
slabost

Poruchy ledvin a
močových cest
- - Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie, nykturie,
zvýšení kreatininu v krvi

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
- - Vaginální krvácení
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Pyrexie, periferní
edém,
malátnost, bolest na
hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění podobné
chřipce, třesavka, zvýšení
tělesné teploty

 Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmo-plantární
erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů (viz bod 4.4).

Kapecitabin v kombinované léčbě
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3 000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své
nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se
vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly
s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí
účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky
zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných
léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např.
periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u
bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených
16
kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům
zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií
kapecitabinem vyskytovaly častěji
Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/
Velmi vzácné
(Zkušenosti po uvedení
přípravku na trh)
Infekce a infestace - herpes zoster, infekce
močového traktu, orální
kandidóza, infekce horních cest
dýchacích, rinitida, chřipka,
+infekce, opar

Poruchy krve a
lymfatického
systému
+neutropenie, +leukopenie,
+anemie, +neutropenická
horečka, trombocytopenie
útlum kostní dřeně,
+febrilní neutropenie

Poruchy
imunitního systému
- hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
pokles chuti k jídlu hypokalemie, hyponatremie,
hypomagnesemie,
hypokalcemie, hyperglykemie

Psychiatrické
poruchy
- poruchy spánku, úzkost
Poruchy nervového
systému
parestezie, dyzestezie,
periferní neuropatie,
periferní senzorická
neuropatie, dysgeuzie,
bolest hlavy
neurotoxicita, tremor,
neuralgie, hypersenzitivní
reakce, hypestezie

Poruchy oka zvýšené slzení poruchy zraku, syndrom
suchých očí, bolest očí,
poruchy vidění, rozmazané
vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
- tinitus, hypakuze
Srdeční poruchy - fibrilace síní, srdeční
ischemie/infarkt

Cévní poruchy otoky dolních končetin,
hypertenze, +embolismus a
trombóza
návaly, hypotenze, hypertenzní
krize, návaly horka, zánět žil

Respirační, hrudní
a mediastiální
poruchy
bolest v krku, poruchy
citlivosti faryngu
škytavka, faryngolaryngeální
bolesti, dysfonie

Gastrointestinální
poruchy
zácpa, dyspepsie krvácení do horní části
zažívacího traktu, vřed v
ústech, gastritida, abdominální
distenze, gastroezofageální
refluxní onemocnění, bolest
úst, dysfagie, rektální

17
hemoragie, bolest dolní části
břicha, ústní dysestezie, ústní
parestezie, ústní hypestezie,
břišní diskomfort
Poruchy jater a
žlučových cest
- abnormální jaterní funkce
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie, poruchy nehtů hyperhidróza, erytematózní
vyrážka, urtikaria, noční pocení

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
myalgie, artralgie, bolest
končetin
bolest čelisti, svalové křeče,
trismus, svalová slabost

Poruchy ledvin a
močových cest
- hematurie, proteinurie, pokles
renální clearance kreatininu,
dysurie
Akutní selhání ledvin
následně po dehydrataci
(vzácné)
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie, slabost, +letargie,
teplotní intolerance
zánět sliznic, bolest končetin,
bolest, zimnice, bolesti na
hrudi, chřipkové příznaky,
+horečka, reakce související s
infuzí, reakce v místě vpichu,
bolest v místě infuze, bolest v
místě vpichu

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
- pohmožděniny
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy
označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny
podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)
Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé
týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického
kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu
ruka-noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě
metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně
ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí
22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem v
monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha
(všechny stupně) se vyskytl u 2 066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95% CI 201, 288] dní po
začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky
kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intensity dávky
v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské
pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus 1).
18

Průjem (viz bod 4.4)
Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram),
prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující
proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní
dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)
U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických
studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického
kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v
tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční
selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z
klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také
encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Vystavení rozdrceným nebo děleným tabletám kapecitabinu
V případě vystavení rozdrceným nebo děleným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nevolnost,
podráždění žaludku a zvracení.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2)
Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem v monoterapii
a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení
incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných
nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení
kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v
porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let)
statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně
spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku
neutropenie.
19

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)
Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom)
s výchozí poruchou funkce ledvin ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků
stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního
poškození n=268, oproti 41 % s lehkou poruchou, n=257 a 54 % se středně těžkou poruchou, n=59) (viz
bod 5.2). Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin vykazují zvýšení incidence snížení dávky
(44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti
% u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek