Capecitabine mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity,
ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Kapecitabin je necytotoxický fluorpyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor
cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků
(viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, thymidin fosforyláza (ThyPase), se
nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních
rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický
účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné
pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí
buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které
20
rychleji metabolizují 5-FU.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s
karcinomem tlustého střeva III. stadia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v
adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo
987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1 250 mg/m2/den po dobu dvou
týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno v 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do
skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 intravenózního leukovorinu s
následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu
24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný intravenózním 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití
bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% CI 0,80-1,06). V
populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV,
pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95%
CI 0,77 – 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování
pacientů byl v době analýzy 6,9 roku. V předem plánované multivariační Coxově analýze byla
prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly
předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace,
pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci
byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci (poměr rizik 0,849; 95%
CI 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% CI
0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého
střeva stadia III (stadium C podle Dukese) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou
(XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii
bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s
oxaliplatinou (130 mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití
bez nemoci v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-
FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého
přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin.
Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,(95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě
režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval
spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého
celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla
získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci.
Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované
terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených
nemocných („ITT“).

21
Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s
identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě
metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě
kapecitabinem (1 250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno v
3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim
Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu intravenózně s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce
425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované
populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p <
0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo).
Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou
k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s
kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují
použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v
první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: iniciální
část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin
zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál
bylo randomizováno 1 401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo,
FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy
jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)
Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-4+
Bevacizumab
Oxaliplatina

Leukovorin

5-Fluoruracil
85 mg/m2 i.v. 2 hod.

200 mg/m2 i.v. 2 hod.

400 mg/m2 i.v. bolus,
následně 600 mg/ mi.v. 22 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny

Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny

5-fluoruracil i.v. bolus/infuze, vždy v
den 1 a 2, každé 2 týdny
Placebo nebo
Bevacizumab
mg/kg i.v. 30-90 min. Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX
nebo
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatina

Kapecitabin
130 mg/m2 i.v. 2 hod.

1000 mg/m2 perorálně
dvakrát denně
Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny

Kapecitabin perorálně dvakrát denně po
dobu 2 týdnů (následně 1 týden bez
léčby)
Placebo nebo
Bevacizumab
7,5 mg/kg i.v.
30-90 min.
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
5-Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou
22
režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab
versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto
porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem
FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5% interval
spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných
(populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce
sledování.
Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a
celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem spolehlivosti
1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení
nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo
nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**:
N=1017)
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**:
N=1017)

Populace Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18)
ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Celkové přežití
EPP 577 549 0,97 (0,84;1,14)
ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12)
DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14)
ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Celkové přežití
EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13)
ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-
to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v
úvodní dávce 1 000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba
sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1 250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie
léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie
léčby kapecitabinem (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (23
mg/m2 v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V
první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii
kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval
spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem
gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 %
v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI
s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly
kapecitabin 1 000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem
250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě
FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále
randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce
u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015).
Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27).
U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s
FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI
(n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián
PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce
a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI
režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci
léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu
neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického
karcinomu tlustého střeva a konečníku.
S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62- 0,95;
p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab
s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby.
Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI
plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS (progression-free
survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-
Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně
vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI
+ bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

24
Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití
kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem
a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a
konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem (200 mg/m2 v
30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v
den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1 000 mg/m2 dvakrát
denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dvouhodinové
infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na
léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
Modifikovaná léčba
XELIRI+ bevacizumab
(ITT: N= 120)
Poměr rizik 95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT 76 % 84 %
- 95% interval 69 – 84 % 77 – 90 % spolehlivosti
Medián přežití bez progrese
ITT 10,4 měsíce 12,1 měsíce 0,95% interval 9,0 – 12,0 10,8 – 13,2 0,82 – 1,spolehlivosti p=0,Medián celkového přežití
ITT 24,4 měsíce 25,5 měsíce 0,95% interval 19,3 – 30,7 21,0 – 31,0 0,68 – 1,spolehlivosti p=0,

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití
kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva
a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli
v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě
režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání
placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani
v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez
progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX
rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době
primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících
sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX
(PPP*: N=251; ITT**:
N=313)
FOLFOX-(PPP*: N = 252; ITT**:
N=314)
25
Populace Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(95% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(95% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat
population)

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s
pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a
cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo
randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z
hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby
kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81;
95% CI 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus
5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný
výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% CI 0,64 – 1,13).
Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem
žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku
(REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1 002 pacientů
do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

• ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě
kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
• ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
• formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).
26
• EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve
formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
• EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95%
CI: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92;
95% CI: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíců pro režimy s kapecitabinem a 9,měsíců pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíců pro režimy s cisplatinou a
10,4 měsíců pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie s kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě
gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3 097 nemocných léčených režimy s
kapecitabinem a 3 074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní
(95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové
přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s
kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického
karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě
kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1 250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů s následující
týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny).
Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 ve formě
intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou
léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin +
docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi v celé
randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,% (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou
léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní
(kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
27
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k
léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientů
léčených kapecitabinem (1 250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou).
Celková míra objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie) a 25 % (druhá
studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem v
monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu) ukázala, že pacienti léčení
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty,
u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1 100 dnů (95% CI 1007;
1200) vs 691 dnů (95% CI 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti provádět studie s referenčním
léčivým přípravkem, který obsahuje kapecitabin u všech podskupin pediatrické populace u
adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (viz bod 4.pro informace o použití u dětí).