DABIGATRAN ETEXILáT+PHARMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilát +pharma 110 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tobolky s růžovým neprůhledným víčkem a tělem velikosti "0" naplněné směsí pelet kyseliny vinné a
granulátu, který obsahuje dabigatran-etexilát a pomocné látky. Tobolky jsou potištěny nápisem
"DA110".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili
elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní (NVFS), s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní
ischemická ataka (TIA) v anamnéze, věk ≥ 75 let, srdeční selhání (NYHA třída ≥ II), diabetes
mellitus, hypertenze.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE u
dospělých.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od 8 let do 18 let věku.

Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tobolky přípravku Dabigatran etexilát +pharma mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří jsou
schopni spolknout tobolky vcelku.

Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné
dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle věku a tělesné hmotnosti dítěte.


Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Doporučené dávky dabigatran-etexilátu a doba trvání léčby v primární prevenci VTE při
ortopedických operacích jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučení pro dávkování a dobu trvání léčby v primární prevenci VTE při
ortopedických operacích

Zahájení léčby v den
operace 1-4 hodiny po
dokončené operaci
Udržovací dávka od
prvního dne po
operaci
Doba trvání udržovací
dávky
Pacienti po elektivní náhradě kolenního
kloubu


Jedna tobolka dabigatran-
etexilátu 110 mg
220 mg dabigatran-
etexilátu užívaných
jednou denně ve
formě 2 tobolek
o síle 110 mg
10 dní
Pacienti po elektivní náhradě kyčelního
kloubu

28-35 dní
Doporučeno snížení dávky
Pacienti se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu (CrCL) 30-ml/min)


Jedna tobolka dabigatran-
etexilátu 75 mg
150 mg dabigatran-
etexilátu užívaných
jednou denně ve
formě 2 tobolek o
síle 75 mg

10 dní (náhrada
kolenního kloubu) nebo
28-35 dní (náhrada
kyčelního kloubu) Pacienti, kteří současně užívají verapamil*,
amiodaron, chinidin
Pacienti ve věku 75 let nebo starší
*U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní
populace

U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit.
Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem

U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být
častá porucha funkce ledvin:
• Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením
léčby dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce
ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
• Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce
ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými
přípravky).

Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta.

Vynechaná dávka

Je doporučeno pokračovat v užívání zbývajících denních dávek dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu
další den.

Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat.


Vysazení dabigatran-etexilátu

Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby
kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je
dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu

Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-
etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době
přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným
heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatran-etexilátem
kontraindikována (viz bod 4.3).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) je doporučeno snížení
dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).

Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-
pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil.

Dávka se má snížit, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz také body 4.4 a 4.5). V těchto případech je třeba
užívat dabigatran-etexilát a zmíněné léčivé přípravky ve stejnou dobu.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit
snížení dávky dabigatran-etexilátu na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientů > 75 let je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).

Tělesná hmotnost

Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou
hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům
není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled (viz bod 4.4).

Pohlaví

Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití dabigatran-etexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní
totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, není u pediatrické populace relevantní.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory (SPAF)
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)

Doporučené dávky dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučení pro dávkování u SPAF, DVT a PE

Doporučení pro dávkování
Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolie u dospělých pacientů s
NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory
(SPAF)

300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné
tobolky o síle 150 mg dvakrát denně
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a
PE u dospělých (DVT/PE)
300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné
tobolky o síle 150 mg dvakrát denně po léčbě parenterálním
antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní
Doporučeno snížení dávky
Pacienti ve věku ≥ 80 let Denní dávka dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné
tobolky o síle 110 mg dvakrát denně Pacienti, kteří dostávají současně verapamil
Snížení dávky je třeba zvážit
Pacienti ve věku 75-80 let

Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu 300 mg
nebo 220 mg na základě individuálního posouzení rizika
tromboembolie a rizika krvácení
Pacienti se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (CrCL 30-50 ml/min)
Pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo
gastroezofageálním refluxem
Ostatní pacienti se zvýšeným rizikem krvácení
U indikace DVT/PE je doporučení pro užívání 220 mg dabigatran-etexilátu ve formě jedné tobolky o
síle 110 mg dvakrát denně založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách a
nebylo zkoumáno v tomto klinickém prostředí. Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

Pacienti mají být poučeni, aby se v případě nesnášenlivosti dabigatran-etexilátu okamžitě poradili se
svým ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na přijatelnou alternativní léčbu k prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo k prevenci a léčbě DVT/PE.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem

U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být
častá porucha funkce ledvin:
• Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením léčby
dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj.
CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
• Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce


ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými
přípravky).

Další požadavky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů ve věku
nad 75 let:
• Během léčby dabigatran-etexilátem má být funkce ledvin posouzena nejméně jednou ročně
nebo častěji podle potřeby, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření,
že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a
souběžná léčba určitými léčivými přípravky).

Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta.

Doba použití

Doba použití dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE je uvedena v tabulce 3.

Tabulka 3: Doba použití u SPAF a DVT/PE

Indikace Doba použití
SPAF Léčba má být dlouhodobá.
DVT/PE Délku léčby je nutno stanovit individuálně po pečlivém posouzení přínosu léčby
oproti riziku krvácení (viz bod 4.4).
Krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) má být zdůvodněno přítomností přechodných
rizikových faktorů (například nedávným chirurgickým výkonem, traumatem,
imobilizací), delší trvání léčby má být zdůvodněno trvale přítomnými rizikovými
faktory nebo diagnózou idiopatické DVT či PE.

Vynechaná dávka

Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující
plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat.

Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat.

Vysazení dabigatran-etexilátu

Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby
kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je
dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu

Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-
etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době
přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným


heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA):
Zahájení léčby pomocí VKA je třeba upravit podle hodnoty CrCL následujícím způsobem:
• CrCL ≥ 50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu
• CrCL ≥ 30-< 50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 2 dny před vysazením dabigatran-
etexilátu

Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota
INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu
nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Kardioverze (SPAF)

Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze.

Katetrizační ablace u fibrilace síní (SPAF)

Nejsou dostupné žádné údaje pro léčbu dabigatran-etexilátem 110 mg dvakrát denně.

Perkutánní koronární intervence (PCI) se zavedením stentu (SPAF)

Pacienty s nevalvulární fibrilací síní podstupující perkutánní koronární intervenci se zavedením stentu
lze po dosažení hemostázy léčit dabigatran-etexilátem v kombinaci s antiagregancii (viz bod 5.1).

Zvláštní populace

Starší pacienti

Pro úpravy dávky u této populace viz tabulka 2 výše.

Pacienti s rizikem krvácení

Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) mají být pečlivě klinicky
sledováni (zda se neobjevují známky krvácení nebo anémie). O úpravě dávky musí rozhodnout lékař
po zhodnocení potenciálního přínosu a rizika u jednotlivých pacientů (viz tabulka 2 výše). Při
identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu
mohou napomoci koagulační testy (viz bod 4.4). Pokud je zjištěna nadměrná expozice dabigatranu u
pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, doporučuje se podávání snížené dávky 220 mg užívané ve
formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně. Pokud dojde ke klinicky významnému krvácení, je
třeba léčbu přerušit.

U jedinců s gastritidou, ezofagitidou nebo s gastroezofageálním refluxem lze zvážit snížení dávky z
důvodu zvýšeného rizika závažného gastrointestinálního krvácení (viz tabulka 2 výše a bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatran-etexilátem
kontraindikována (viz bod 4.3).



Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCL 50- ≤ 80 ml/min).
Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) je doporučená dávka
dabigatran-etexilátu také 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně.
U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky dabigatran-etexilátu na mg užívaných ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.

Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-
pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil

Není nutná žádná úprava dávky pro současné podávání amiodaronu nebo chinidinu (viz body 4.4, 4.a 5.2).

Je doporučeno snížit dávky u pacientů, kteří současně užívají verapamil (viz tabulka 2 výše a body 4.a 4.5). V tomto případě má být dabigatran-etexilát a verapamil užíván ve stejnou dobu.

Tělesná hmotnost

Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled u pacientů s
tělesnou hmotností < 50 kg (viz bod 4.4).

Pohlaví

Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití dabigatran-etexilátu v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u
pacientů s NVFS není u pediatrické populace relevantní.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů

Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním
přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po
předchozí léčbě.

Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer,
každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.

Doporučená dávka tobolek dabigatran-etexilátu vychází z věku a tělesné hmotnosti pacienta, jak je
uvedeno v tabulce 4. V tabulce jsou uvedeny jednotlivé dávky, které se mají podávat dvakrát denně.
Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle věku a tělesné hmotnosti.


Tabulka 4: Jedna dávka dabigatran-etexilátu v miligramech (mg) podle tělesné hmotnosti v
kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích, která má být podávána dvakrát denně





Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby

Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí
Schwartzova vzorce).

U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatran-etexilátem
kontraindikována (viz bod 4.3).

Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 4.

Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření,
že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace a při
souběžné léčbě určitými léčivými přípravky).

Doba použití
Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.

Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující
plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat.
Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.



Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být
poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky,


jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-
etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době
přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným
heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA):
U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu.
Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota
INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu
nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání.
Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí
vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku.
Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz body
5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) u dospělých pacientů, eGFR < ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
• Klinicky významné aktivní krvácení
• Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení.
Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný
chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá
přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata
nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
• Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu
(fondaparinux apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.),
kromě zvláštních situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2) nebo
když je UFH podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo
arteriálního katétru nebo když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz
bod 4.5)
• Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
• Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným
ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek
glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)
• Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení

Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při
současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů.
Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo
hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab.
Přípravek Dabigatran etexilát +pharma není určen k použití jako souprava. Účinnost a bezpečnost
idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. U
dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma,
koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či neaktivovaných), rekombinantní faktor VIIa nebo
trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9).


V klinických hodnoceních byl dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažných
gastrointestinálních (GI) krvácení. Zvýšené riziko bylo pozorováno u starších osob (≥ 75 let) u režimu
s dávkou 150 mg dvakrát denně. Další rizikové faktory (viz také tabulka 4) zahrnují současné
podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo
nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy,
gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.

Rizikové faktory

Tabulka 5 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

Tabulka 5: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

Rizikový faktor
Farmakodynamické a farmakokinetické faktory Věk ≥ 75 let
Faktory zvyšující plazmatické hladiny dabigatranu Hlavní:
• středně těžká porucha funkce ledvin u dospělých
pacientů
(CrCL 30-50 ml/min)
• silné inhibitory P-gp (viz body 4.3 a 4.5)
• současné podávání slabých až středně silných
inhibitorů P-gp (např. amiodaron, verapamil,
chinidin a tikagrelor; viz bod 4.5)

Vedlejší:
• nízká tělesná hmotnost (< 50 kg) u dospělých
pacientů
Farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) • ASA a další inhibitory agregace trombocytů,
jako je klopidogrel
• NSAID
• SSRI nebo SNRI
• jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit
hemostázu


Onemocnění/výkony, u nichž je riziko krvácení
zvýšené
• vrozené nebo získané poruchy koagulace
• trombocytopenie nebo poruchy funkce
trombocytů
• nedávná biopsie, závažné zranění
• bakteriální endokarditida
• ezofagitida, gastritida nebo gastroezofageální
reflux

U pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2).

Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale
může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).

Opatření a léčba při riziku krvácení

Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9.

Hodnocení přínosu a rizika

Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a
SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení
poměru přínos-riziko. Dabigatran etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem
krvácení.

U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a
intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto
pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem
krvácení.

Pečlivý klinický dohled

V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména
pokud se rizikové faktory kombinují (viz tabulka 5 výše). Zvláštní pozornost je třeba věnovat
situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo
klarithromycinem (inhibitory P-gp), a zvláště při výskytu krvácení, zejména u pacientů se sníženou
funkcí ledvin (viz bod 4.5).
U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek
krvácení (viz bod 4.5).

Ukončení léčby dabigatran-etexilátem

Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat (viz také
bod 4.3).

Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen a může
být zváženo podání specifického reverzního přípravku (idarucizumabu). Účinnost a bezpečnost
idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.


Použití inhibitorů protonové pumpy

Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy
(IPP). U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními
doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.



Laboratorní koagulační parametry

Ačkoli při podávání dabigatran-etexilátu obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační
účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci
nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů.
Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální
tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno interpretovat
s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1).
Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilát
nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.

Tabulka 6 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) u dospělých
pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty
u pediatrických pacientů nejsou známy (viz bod 5.1).

Tabulka 6: Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci u dospělých
pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení

Test (hodnota při minimální
koncentraci)
Indikace
Primární prevence VTE při
ortopedických operacích
SPAF a DVT/PE
dTT (ng/ml) > 67 > ECT (x-násobek horní hranice
normálního rozmezí)
údaje nejsou k dispozici > aPTT (x-násobek horní hranice
normálního rozmezí)
> 1,3 > INR nemá být prováděn nemá být prováděn

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů s
hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních
referenčních hodnot.

Chirurgické a jiné výkony

Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní
výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před
chirurgickými výkony dočasně vysadit.

Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Nejsou dostupné žádné
údaje pro léčbu dabigatran-etexilátem 110 mg dvakrát denně u pacientů podstupujících katetrizační
ablaci u fibrilace síní (viz bod 4.2).

Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a
antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin
může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových
případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.

Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony

Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek
dabigatranu rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro


dabigatran (idarucizumab). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů
stanoveny.
Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá z
jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání
idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Subakutní operace/výkony

Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či
výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit,
riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.

Elektivní chirurgické výkony

Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před
chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém
chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení
dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.

Tabulka 7 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u
dospělých pacientů.

Tabulka 7: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u
dospělých pacientů

Funkce ledvin
(CrCL
v ml/min)
Odhadovaný poločas
(v hodinách)
Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním
výkonem ukončit
Vysoké riziko krvácení nebo
rozsáhlý chirurgický výkon
Běžné riziko
≥ 80 asi 13 2 dny před 24 hodin před
≥ 50-< 80 asi 15 2-3 dny před 1-2 dny před
≥ 30-< 50 asi 18 4 dny před 2-3 dny před (> 48 hodin)

Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů
jsou shrnuta v tabulce 8.

Tabulka 8: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u
pediatrických pacientů

Funkce ledvin
(eGFR v ml/min/1,73 m2)
Vysazení dabigatranu před elektivním
chirurgickým výkonem
> 80 24 hodin před
50 – 80 2 dny před
< 50 Tito pacienti nebyli zkoumáni (viz bod 4.3).



Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce

Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu.



Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo
opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný
nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je
nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo
epidurálního hematomu.

Pooperační fáze

Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu znovu
zahájena/ zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se sníženou
funkcí ledvin (viz také tabulka 5), mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro
tromboembolické příhody

Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto
musí být tito pacienti léčeni s opatrností.

Chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu

Údaje o podávání dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících chirurgický výkon při zlomenině
kyčelního kloubu nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje.

Porucha funkce jater

Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů
zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se
podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní
onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

Interakce s induktory P-gp

Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení
plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatran-etexilát nejsou doporučena u
pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta
2- glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Infarkt myokardu (IM)

Ve studii fáze III RE-LY (SPAF, viz bod 5.1) byl celkový výskyt IM 0,82 %/rok při dávce 110 mg
dabigatran-etexilátu dvakrát denně, 0,81 %/rok při dávce 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně a
0,64 %/rok při podávání warfarinu, nárůst relativního rizika pro dabigatran je 29 % a 27 % v
porovnání s warfarinem. Bez ohledu na léčbu bylo nejvyšší absolutní riziko IM pozorováno v
následujících podskupinách, a to s podobným relativním rizikem: pacienti s IM v anamnéze, pacienti


ve věku 65 let nebo starší buď s diabetem nebo s ischemickou chorobou srdeční, pacienti s ejekční
frakcí levé komory nižší než 40 % a pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dále bylo
pozorováno vyšší riziko IM u pacientů současně užívajících ASA s klopidogrelem nebo klopidogrel
samotný.

Ve třech studiích fáze III u DVT/PE kontrolovaných aktivní látkou byl hlášen vyšší výskyt IM u
pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 % v
krátkodobých studiích RE-COVER a RE-COVER II, a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobém hodnocení
RE-MEDY. Zvýšení bylo v této studii statisticky významné (p = 0,022).

Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byla frekvence výskytu IM
0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali placebo.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (DVT/PE, pediatričtí pacienti s VTE)

Účinnost a bezpečnost nebyly stanoveny u pacientů s DVT/PE a aktivním maligním nádorovým
onemocněním. U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k
dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Pediatrická populace

U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého
střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného
parenterální cestou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce transportérů

Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp (viz tabulka 9) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-
gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při
kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabulka 9: Interakce transportérů

Inhibitory P-gp
Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke
zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a
celkové hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném
podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto
hodnoty zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se
zvýšily celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a
celkové hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při


opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a
asi 2,1násobně, respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u
ketokonazolu.
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se
zvýšila expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.
Současné použití není doporučeno
Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však
naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice
pozorovaná u silných inhibitorů P-gp.
Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4)
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem
podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu
zvýšeny, ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování
podání a lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).

Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první
dávkou verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním,
podávaného jednu hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení
hodnoty Cmax přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné).
Účinek se postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty
AUC přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek
verapamilu (zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC
asi 1,5násobné).

Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil
podáván 2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty
Cmax asi 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením
je úplná absorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou
600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost
absorpce amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně
nezměnily. Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně,
hodnota jeho Cmax asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas
amiodaronu může potenciál pro interakci přetrvávat týdny po
vysazení amiodaronu (viz body 4.2 a 4.4).
Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo
bez něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4).
Klarithromycin Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně
s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně
s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty
AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po


podání vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo
ke zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně
u AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss
dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu
1,65násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným
samostatně. Pokud byla nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána
hodiny po podání dávky 110 mg dabigatran-etexilátu (v
rovnovážném stavu), zvýšení hodnoty AUCτ,ss dabigatranu bylo
sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss dabigatranu 1,23násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Toto
stupňované podávání se doporučuje pro zahájení podávání tikagreloru
nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací
dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty
AUCτ,ss dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu
1,29násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným
samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu s
posakonazolem je nutná opatrnost.
Induktory P-gp
Současnému použití je třeba se vyhnout
Např. rifampicin, třezalka
tečkovaná (Hypericum
perforatum),
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v
dávce 600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou
vrcholovou koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici
dabigatranu o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se
indukční efekt oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu
blížila referenční hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný
další nárůst biologické dostupnosti.

Inhibitory proteázy, jako je ritonavir

Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a
proto se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem
nedoporučuje.
Substrát P-gp

Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice
digoxinu a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky

Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu


(fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální
antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru
GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že souběžná léčba dalšími
perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných krvácivých příhod
jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5krát, zejména v souvislosti se situacemi, kdy se
pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé (viz bod 4.3). Souběžná léčba antiagregancii, ASA
nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila míru výskytu závažných krvácivých příhod jak u
dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).

Tabulka 10: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem. Při
dlouhodobém podávání ve studii RE-LY zvýšily NSAID riziko krvácení přibližně
o 50 % jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné podávání
dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů
kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho
zůstaly hodnoty AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry účinku
dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku klopidogrelu v
podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími
monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se
hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz bod 4.4).
ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může
zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při podávání
81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).
Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin, s
dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny
trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice
dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po
podávání dabigatran-etexilátu samotného (po jedné dávce 220 mg). Vyšší anti-
FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání dabigatran-etexilátu s předléčením
enoxaparinem v porovnání s léčbou dabigatran-etexilátem samotným. Má se za
to, že jde o následek léčby enoxaparinem, a není to považováno za klinicky
relevantní. Jiné testy koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením
enoxaparinem významně nezměnily.

Další interakce

Tabulka 11: Další interakce

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách klinického
hodnocení (RE-LY).
Látky ovlivňující žaludeční pH


Pantoprazol Při současném podávání dabigatran-etexilátu s pantoprazolem bylo pozorováno
přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s dabigatran-etexilátem byly
v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové
pumpy (IPP) a nezdá se, že by současné podávání IPP snižovalo účinnost dabigatran-
etexilátu.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky
relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu

Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou
předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění.
Těhotenství
Údaje o podávání dabigatran-etexilátu těhotným ženám jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známé.

Dabigatran-etexilát nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být
během léčby dabigatran-etexilátem přerušeno.

Fertilita

U člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a
zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou
expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly
pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což
představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami) bylo u
potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické
expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů;
z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

Nežádoucí účinky zaznamenalo celkově okolo 9 % pacientů léčených pro elektivní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu (krátkodobá léčba trvající až 42 dní), 22 % pacientů s fibrilací síní, kterým byl
podáván dabigatran-etexilát k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie (dlouhodobá
léčba trvající až 3 roky), 14 % pacientů léčených pro DVT/PE a 15 % pacientů, kterým byl podáván
dabigatran-etexilát k prevenci DVT/PE.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 14 % pacientů léčených
krátkodobě pro elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, u 16,6 % pacientů s fibrilací síní
léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a u 14,4 % dospělých
pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4 % pacientů v klinickém hodnocení
prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY (dospělí pacienti) a u 10,5 % pacientů v klinickém hodnocení
prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE (dospělí pacienti).

Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a krvácivé
příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů (TOS), je souhrnný popis závažných
krvácení a jakýchkoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 13-17 níže.

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno
pouze s nízkou frekvencí. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 12 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studiích a zjištěné z údajů po uvedení přípravku na trh
v indikacích primární prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, prevence
tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a léčby a
prevence DVT/PE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a
frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).












Tabulka 12: Nežádoucí účinky
Frekvence
Třídy orgánových systémů/
Preferovaný termín
Primární prevence VTE
po operativní náhradě
kyčelního nebo
kolenního kloubu
Prevence cévní
mozkové příhody a
systémové
embolie u pacientů s
fibrilací síní
Léčba
a prevence
DVT/PE
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Méně časté Časté Méně časté
Hemoglobin snížený Časté Méně časté Není známo
Trombocytopenie Vzácné Méně časté Vzácné
Hematokrit snížený Méně časté Vzácné Není známo
Neutropenie Není známo Není známo Není známo
Agranulocytóza Není známo Není známo Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý
přípravek
Méně časté Méně časté Méně časté
Vyrážka Vzácné Méně časté Méně časté
Pruritus Vzácné Méně časté Méně časté
Anafylaktická reakce Vzácné Vzácné Vzácné
Angioedém Vzácné Vzácné Vzácné
Kopřivka Vzácné Vzácné Vzácné
Bronchospasmus Není známo Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Vzácné Méně časté Vzácné
Cévní poruchy
Hematom Méně časté Méně časté Méně časté
Krvácení Vzácné Méně časté Méně časté
Krvácení z rány Méně časté -
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Méně časté Časté Časté
Hemoptýza Vzácné Méně časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté Časté Časté
Bolest břicha Vzácné Časté Méně časté
Průjem Méně časté Časté Méně časté
Dyspepsie Vzácné Časté Časté
Nauzea Méně časté Časté Méně časté
Rektální krvácení Méně časté Méně časté Časté
Hemoroidální krvácení Méně časté Méně časté Méně časté
Gastrointestinální vřed,
včetně jícnového vředu
Vzácné Méně časté Méně časté
Gastroezofagitida Vzácné Méně časté Méně časté
Refluxní choroba jícnu Vzácné Méně časté Méně časté
Zvracení Méně časté Méně časté Méně časté
Dysfagie Vzácné Méně časté Vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní
funkce/abnormální funkční
jaterní testy
Časté Méně časté Méně časté
Alaninaminotransferáza
zvýšená
Méně časté Méně časté Méně časté


Aspartátaminotransferáza
zvýšená
Méně časté Méně časté Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Méně časté Vzácné Méně časté
Hyperbilirubinemie Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté Časté Časté
Alopecie Není známo Není známo Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Méně časté Vzácné Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení,
včetně hematurie
Méně časté Časté Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Vzácné Vzácné Vzácné
Krvácení v místě katétru Vzácné Vzácné Vzácné
Krvavý výtok Vzácné -
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté Vzácné Méně časté
Krvácení v místě incize Vzácné Vzácné Vzácné
Hematom po výkonu Méně časté - -
Krvácení po výkonu Méně časté -
Pooperační anémie Vzácné - -
Výtok po výkonu Méně časté - -
Sekrece z rány Méně časté - -
Chirurgické a léčebné postupy
Drenáž rány Vzácné - -
Drenáž po výkonu Vzácné - -

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácivé reakce

V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky
a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni nebo
rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení
(např. gastrointestinální, genitourinární) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v porovnání s
léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit u
určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při
současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko krvácení).
Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo
nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.

U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom a
akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikogulancii indukovaná nefropatie u pacientů
s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu u
jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení k dispozici
pro dospělé pacienty specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek dabigatranu
(viz bod 4.9).




Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Tabulka 13 ukazuje počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení během léčebného období při
prevenci VTE ve dvou pivotních klinických hodnoceních, uvedený podle podané dávky.


Tabulka 13: Počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení

Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
n (%)
Dabigatran-etexilát mg jednou denně
n (%)
Enoxaparin

n (%)
Léčených 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0)
Závažné krvácení 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Jakékoli krvácení 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory

Tabulka 14 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii
hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s
fibrilací síní.

Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové
příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát
denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Závažné krvácení 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)
Intrakraniální krvácení 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)
Gastrointestinální
Krvácení
134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)
Fatální krvácení 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)
Méně závažné krvácení 1 566 (13,16 %) 1 787 (14,85 %) 1 931 (16,37 %)
Jakékoliv krvácení 1 759 (14,78 %) 1 997 (16,60 %) 2 169 (18,39 %)

Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg
dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve
srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně nižší
frekvenci výskytu všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr
rizika 0,81 [p = 0,0027]). Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg
dvakrát denně měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve srovnání s
warfarinem (poměr rizika 1,48 [p = 0,0005]). Tento účinek byl pozorován zejména u pacientů ve věku
≥ 75 let.
Klinický přínos podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní mozkové
příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachován napříč
jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, věkových
podskupinách či podskupinách se současným užíváním léčivých přípravků, jako jsou antiagregancia
nebo inhibitory P-gp. Zatímco riziko závažného krvácení je při podávání antikoagulancií zvýšené u
určitých podskupin pacientů, vyšší riziko krvácení u dabigatranu je dáno gastrointestinálním
krvácením typicky pozorovaným během prvních 3-6 měsíců po zahájení léčby dabigatran-etexilátem.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)



Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v souhrnu pivotních studií RE-COVER a RE-COVER II, které
hodnotily léčbu DVT a PE. V souhrnu studií byly na nominální hladině významnosti (alfa) 5 %
primární cílové parametry bezpečnosti – závažné krvácení, závažné nebo klinicky významné krvácení
a jakékoliv krvácení - významně nižší než u warfarinu.

Tabulka 15: Krvácivé příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II, které hodnotily léčbu
DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin Poměr rizika oproti
warfarinu
(95% interval
spolehlivosti)
Pacienti zahrnutí do analýzy
bezpečnosti
456 2 462
Závažné krvácivé příhody 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99)
Intrakraniální krvácení 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74)
Závažné GI krvácení 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93)
Život ohrožující
krvácení
(0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36)
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71)
Jakékoliv krvácení 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77)
Jakékoliv GI krvácení 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo
warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To zahrnuje
všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty
všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se
vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.

Tabulka 16 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE. Některé
krvácivé příhody (závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácivé příhody; jakékoliv krvácení)
byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů užívajících dabigatran-
etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

Tabulka 16: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin Poměr rizika
oproti warfarinu
(95% interval
spolehlivosti)
Počet léčených pacientů 1 430 1 426
Závažné krvácivé příhody 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16)
Intrakraniální krvácení 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Nelze vypočítat*
Závažné GI krvácení 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Nelze vypočítat*
Život ohrožující krvácení 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Nelze vypočítat*
Závažné krvácivé příhody/klinicky
významné krvácení
80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72)
Jakékoliv krvácení 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83)
Jakékoliv GI krvácení 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20)
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jedné z


kohort/druhů léčby

Tabulka 17 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE.
Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda a
frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa)
% u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

Tabulka 17: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Placebo Poměr rizika
oproti placebu
(95% interval
spolehlivosti)
Počet léčených pacientů 684 659
Závažné krvácivé příhody 2 (0,3 %) 0 Nelze vypočítat*
Intrakraniální krvácení 0 0 Nelze vypočítat*
Závažné GI krvácení 2 (0,3 %) 0 Nelze vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
0 Nelze vypočítat*
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07)
Jakékoliv krvácení 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61)
Jakékoliv GI krvácení 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27)
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jednom z
druhů léčby


Agranulocytóza a neutropenie

Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně.
Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité
velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na
milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace

Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických
pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem
bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát v
lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné
hmotnosti.

Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát
podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce 18 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě
VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových
systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi


vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 18: Nežádoucí účinky
Frekvence
Třídy orgánových systémů/Preferovaný termín léčba VTE a prevence recidivujících VTE u
pediatrických pacientů
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Hemoglobin snížený Méně časté
Trombocytopenie Časté
Hematokrit snížený Méně časté
Neutropenie Méně časté
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Vyrážka Časté
Pruritus Méně časté
Anafylaktická reakce Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Časté
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté
Cévní poruchy
Hematom Časté
Krvácení Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté
Hemoptýza Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Bolest břicha Méně časté
Průjem Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Není známo
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového
vředu
Není známo
Gastroezofagitida Méně časté
Refluxní choroba jícnu Časté
Zvracení Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální
funkční jaterní testy
Není známo
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Časté


Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Není známo

Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Není známo
Krvácení v místě katétru Není známo
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Krvácení v místě incize Není známo


Krvácivé reakce

Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE u
pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %)
klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou krvácivou
příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až < 18 let: 28,6 %)
než v mladších věkových skupinách (od narození do < 2 roků: 23,3 %; 2 až < 12 let: 16,2 %).
Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz
body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní předpovědět
dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena
dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran
vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost
takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

Léčba krvácivých komplikací

V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj
krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná
podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatran-etexilátu, je pro


dospělé dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumab), který antagonizuje farmakodynamický
účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny
(viz bod 4.4).

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo
rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také o
možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání
navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci
výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je
přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky.
Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci s
hematologem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.
Mechanismus účinku
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin,
jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin a
trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační
aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu v
plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že
je pacient antikoagulován.



Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného v
okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 6), je považováno za
situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném
stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl 70,ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr minimálních
koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po podání dávky
220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0-35,7 ng/ml (v rozsahu 25.-75.
percentilu).

Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu CrCL 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg jednou denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu
průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku
minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) (viz body 4.4 a 4.9).
• 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí
dávky) byl 51 sekund, což představuje 1,3násobek horní hranice normálního rozmezí.

ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci
prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více
rizikovými faktory (SPAF)

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném
stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát
denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr
minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího
intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v průměru 91,0 ng/ml s
rozpětím 61,0-143 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

U pacientů s NVFS léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie dávkou
150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 200 ng/ml,
• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému 90.
percentilu prodloužení ECT na 103 sekundy,
• aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (prodloužení aPTT na
hodnotu kolem 80 sekund) v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání
předchozí dávky) odpovídá 90. percentilu pozorování.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)



U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání dávky
na konci dávkovacího intervalu (tj. 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) 59,ng/ml, s rozpětím 38,6-94,5 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Pro léčbu DVT a PE dabigatran-
etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 146 ng/ml,
• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně 2,3krát v porovnání s výchozím stavem odpovídá pozorovanému 90. percentilu
prodloužení ECT 74 sekund,
• 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí
dávky) byl 62 sekund, což odpovídá 1,8násobku ve srovnání s výchozím stavem.

U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát
denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.


Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů

Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky s
paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace (v
jednom hodnocení šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhém o náhradu kloubu kyčelního)
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg
nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací a
poté denně.
V hodnocení RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léčba 6-10 dní, v hodnocení RE-
NOVATE (s náhradou kyčelního kloubu) 28-35 dní. Celkový počet léčených pacientů byl 2 (koleno), respektive 3 494 (kyčel).

Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE (včetně plicní
embolie (PE), proximální a distální trombózy hlubokých žil (DVT), symptomatické či
asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým
parametrem, který je považován za klinicky relevantnější, byla kombinace závažných žilních
tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní trombózy, symptomatické či
asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní tromboembolií.
Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg a mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet
žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních
tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než u
enoxaparinu (tabulka 19). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový odhad
výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 19).

Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem>65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti.



Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 léčených pacientů) 51 %
současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních
tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny v
tabulce 19.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv
příčiny jsou uvedeny v tabulce 20.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže v tabulce
21.

Tabulka 19: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve
studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
n 909 888 Incidence (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu 0,78 1,
95% interval
spolehlivosti 0,48; 1,27 0,70; 1,
RE-MODEL (koleno)
n 506 527 Incidence (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu 0,73 1,
95% interval
spolehlivosti 0,36; 1,47 0,58; 2,

Tabulka 20: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebného
období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
n 880 874 Incidence (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,9 1,28
95% interval
spolehlivosti
(0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
RE-MODEL (koleno)
n 503 526 Incidence (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,97 1,07
95% interval
spolehlivosti
(0,82; 1,13) (0,92; 1,25)



Tabulka 21: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE-MODEL a
RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
Počet léčených
pacientů (n)
146 1 163 1 Počet VKP (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (koleno)
Počet léčených pacientů
(n)
679 703 Počet VKP (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více
rizikovými faktory

Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomised Evaluation of
Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby),
multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly
srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným
způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda
je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného cílového
parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována statistická
superiorita.

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku a s
průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 %
Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém
rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).

Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu
non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to
při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí z
vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem.
Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence
výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran-etexilátu mg dvakrát denně (poměr rizika 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát
denně (poměr rizika 1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované přínosy
dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.

Tabulky 22-24 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 22: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody nebo systémové embolie
(primární cílový parametr) během sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6

CMP a/nebo systémová
embolie

Incidence (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
p-hodnota
superiority
p = 0,2721 p = 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 23: Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních mozkových
příhod během sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Cévní mozková příhoda
Incidence (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
p-hodnota 0,3553 0,0001
Systémová embolie
Incidence (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21)
p-hodnota 0,3099 0,1582
Ischemická CMP
Incidence (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98)
p-hodnota 0,3138 0,0351
Krvácivá CMP
Incidence (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)
p-hodnota 0,0001 < 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 24: Analýza úmrtí z jakékoliv příčiny a kardiovaskulárního přežití během sledovaného
období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6

Úmrtí z jakékoliv příčiny
Incidence (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00)
p-hodnota 0,1308 0,0517
Úmrtí z vaskulárních
příčin

Incidence (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99)
p-hodnota 0,2081 0,0430
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulky 25-26 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti v
odpovídajících subpopulacích:

Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné
podskupiny (tj. věk, tělesná hmotnost, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem
rizika ve srovnání s warfarinem.

Tabulka 25: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro cévní mozkovou příhodu/systémovou
embolii podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs. warfarin
Věk (roky)
< 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65 ≤ a < 75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95)
≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92)
≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)
CrCL (ml/min)
30 ≤ a < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)
50 ≤ a < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
≥ 80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku a
věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem.
Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba antiagregancii,
ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak u
dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků u
podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.


Tabulka 26: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs. warfarin


Věk (roky)
< 65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61)
65 ≤ a < 75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03)
≥ 75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43)
≥ 80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)
CrCL (ml/min)
30 ≤ a < 50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22)
50 ≤ a < 80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09)
≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17)
Podávání ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)
Podávání
klopidogrelu
0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní,
kteří dokončili studii RE-LY)

Prodloužení studie RE-LY (RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro skupinu
pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení RE-
LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu v době
své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné dvojitě
zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu následného
sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY (celková průměrná doba následného sledování ve
studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 roku). Celkem bylo zařazeno 5 897 pacientů, což
představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran-etexilátu ve studii RE-
LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY-ABLE.
Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY-ABLE s maximální expozicí trvání přes 6 let (celková
expozice ve studii RE-LY a RELY-ABLE) byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil dabigatran-
etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla
pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.
Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla
shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.

Data z neintervenčních studií

V neintervenční studii (GLORIA-AF) byla prospektivně shromážděna (v její druhé fázi) data o
bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVFS léčených dabigatran-etexilátem v
reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatran-etexilátem (55 % bylo léčeno
dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena
dávkou 75 mg dvakrát denně). Pacienti byli sledováni po dobu 2 let. Průměrné skóre CHADSdosáhlo 1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná doba sledování při léčbě byla 18,měsíce.
K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 paciento-roků. Život ohrožující krvácení bylo
hlášeno v 0,46 případu na 100 paciento-roků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na 100 paciento-
roků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 paciento-roků. Cévní mozková příhoda se
vyskytla v 0,65 případu na 100 paciento-roků.

Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] provedené ve
Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVFS (kteří přispěli k době sledování při
léčbě více než 37 500 paciento-roky) souvisel dabigatran-etexilát (84 % pacientů bylo léčeno dávkou
150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denně) v porovnání s
warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody (poměr rizika 0,80; 95% interval
spolehlivosti [CI] 0,67-0,96), intrakraniálního krvácení (poměr rizika 0,34; CI 0,26-0,46) a mortality
(poměr rizika 0,86; CI 0,77-0,96) a se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení (poměr rizika
1,28; CI 1,14-1,44). U závažného krvácení nebyl zjištěn žádný rozdíl (poměr rizika 0,97; CI 0,

1,07).

Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti u dabigatran-
etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY.

Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) se zavedením stentu

U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo
provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení (fáze IIIb) se zaslepeným
vyhodnocením cílových parametrů (PROBE) pro posouzení duální léčby dabigatran-etexilátem (mg nebo 150 mg dvakrát denně) a klopidogrelem nebo tikagrelorem (antagonista P2Y12)
v porovnání s trojkombinací warfarinu (úprava na INR 2,0-3,0), klopidogrelu nebo tikagreloru a ASA
(RE-DUAL PCI). Pacienti byli randomizováni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu
dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně nebo do skupiny
s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států amerických
(≥ 80 let věku ve všech zemích, ≥ 70 let věku v Japonsku) byli náhodně zařazeni do skupiny s duální
léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Primární
cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě definice ISTH nebo klinicky
významného nezávažného krvácení.

Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % (151 pacientů) ve skupině s duální léčbou mg dabigatran-etexilátu ve srovnání s 26,9 % (264 pacientů) ve skupině s léčbou trojkombinací s
warfarinem (poměr rizika 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro
superioritu) a 20,2 % (154 pacientů) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v
porovnání s 25,7 % (196 pacientů) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem
(poměr rizika 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p = 0,002 pro superioritu). V
rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI (Thrombolysis
In Myocardial Infarction) u obou skupin s duální léčbou dabigatran-etexilátem v porovnání se
skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod (1,4 %) ve skupině s duální léčbou mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 37 příhodami (3,8 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s
warfarinem (poměr rizika 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p = 0,002) a 16 příhod (2,1 %) ve skupině s duální
léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 30 příhodami (3,9 %) v odpovídající skupině s
léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,51; 95% CI 0,28, 0,93; p = 0,03). V obou
skupinách s duální léčbou dabigatran-etexilátem byly hodnoty frekvence výskytu intrakraniálního
krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem: 3 příhody (0,3 %) ve
skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 10 příhodami (1,0 %) ve skupině s
léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,30; 95% CI 0,08, 1,07; p = 0,06) a 1 příhoda (0,%) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 8 příhodami (1,0 %) v
odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,12; 95% CI 0,02, 0,98; p =
0,047). Incidence kombinovaného cílového parametru účinnosti složeného z úmrtí,
tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo systémová embolie) nebo
neplánované revaskularizace byla v obou skupinách s duální léčbou dabigatran-etexilátem vzhledem
ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non-inferiorní (13,7 % vs. 13,4 % v uvedeném pořadí;
poměr rizika 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; p = 0,0047 pro non-inferioritu). U jednotlivých složek cílových
parametrů účinnosti nebyly zjištěny statistické rozdíly mezi skupinami s duální léčbou dabigatran-
etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem.

V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu,
duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou trojkombinací s
warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace tromboembolických příhod byla
zjištěna non-inferiorita.

Léčba DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)



Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených totožných studiích RE-COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto
studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denně) s warfarinem (cílové INR 2,0-3,0) u
pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že dabigatran-etexilát
je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu primárního cílového parametru, který byl
složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími během 6měsíčního
léčebného období.

V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 107 z
nich bylo léčeno.

Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů
randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %.

Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu k
warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 pro rozdíl
rizika a 2,75 pro poměr rizika).

Tabulka 27: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno
z DVT a/nebo PE) pro souhrn studií RE-COVER a RE-COVER II do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát 150 mg
dvakrát denně Warfarin
Počet léčených pacientů 2 553 2 Rekurence symptomatické
VTE a úmrtí ve spojitosti s
VTE

68 (2,7 %)

62 (2,4 %)
Poměr rizika vs. warfarin
(95% interval spolehlivosti)

1,(0,77; 1,54)

Sekundární cílové parametry
účinnosti

Rekurence symptomatické
VTE a úmrtí z jakékoliv
příčiny

109 (4,3 %)

104 (4,1 %)
95% interval spolehlivosti 3,52; 5,13 3,34; 4,Symptomatická DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %)
95% interval spolehlivosti 1,29; 2,35 1,09; 2,Symptomatická PE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %)
95% interval spolehlivosti 0,70; 1,54 0,67; 1,Úmrtí ve spojitosti s VTE 4 (0,2 %) 3 (0,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,04; 0,40 0,02; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 51 (2,0 %) 52 (2,0 %)


95% interval spolehlivosti 1,49; 2,62 1,52; 2,
Prevence rekurence DVT a PE u dospělých (prevence DVT/PE)

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin u
pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie,
zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby a RE-
SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců
inhibitory vitaminu K.

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného dabigatran-
etexilátu (150 mg dvakrát denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé léčbě a
prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno 2 866 pacientů a 856 pacientů bylo léčeno. Trvání léčby dabigatran-etexilátem se pohybovalo v rozmezí od 6 do měsíců (medián 534,0 dní). U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v
terapeutickém rozmezí (INR 2,0-3,0) 64,9 %.

Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve
vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizika a 2,8 pro rozdíl
rizika).

Tabulka 28: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno
z DVT a/nebo PE) pro studii RE-MEDY do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně
Warfarin
Počet léčených pacientů 1 430 1 Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí
ve spojitosti s VTE
26 (1,8 %) 18 (1,3 %)
Poměr rizika vs. warfarin
(95% interval spolehlivosti)
1,(0,78; 2,64)

Hranice pro non-inferioritu 2,85
Pacienti s příhodou za 18 měsíců 22 Kumulativní riziko za 18 měsíců (%) 1,7 1,Rozdíl rizika vs. warfarin (%) 0,4
95% interval spolehlivosti
Hranice pro non-inferioritu 2,8
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí
z jakékoliv příčiny
42 (2,9 %) 36 (2,5 %)
95% interval spolehlivosti 2,12; 3,95 1,77; 3,Symptomatická DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %)
95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,49; 1,Symptomatická PE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %)
95% interval spolehlivosti 0,34; 1,28 0,11; 0,Úmrtí ve spojitosti s VTE 1 (0,1 %) 1 (0,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,39 0,00; 0,

Úmrtí z jakékoliv příčiny 17 (1,2 %) 19 (1,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,80; 2,
Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v prevenci
rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 18 měsíců léčby pomocí
VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně
bez potřeby monitorace.

Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci
rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika z
5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizika) během léčebného období
(p < 0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního cílového parametru a
všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení
podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se
počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci
období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran-etexilátem 6,9 %
oproti 10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).

Tabulka 29: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno
z DVT a/nebo PE) pro studii RE-SONATE do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát 150 mg
dvakrát denně
Placebo
Počet léčených pacientů 681 Rekurence symptomatické
VTE a úmrtí ve spojitosti
s VTE

(0,4 %)

37 (5,6 %)
Poměr rizika vs. placebo (95%
interval
spolehlivosti)

0,(0,02; 0,25)

p-hodnota pro
superioritu
< 0,0001
Sekundární cílové
parametry účinnosti

Rekurence symptomatické
VTE a úmrtí z jakékoliv
příčiny

(0,4 %)

37 (5,6 %)
95% interval
spolehlivosti
0,09; 1,28 3,9; 7,Symptomatická DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %)
95% interval
spolehlivosti
0,04; 1,06 2,21; 5,Symptomatická PE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %)
95% interval
spolehlivosti
0,00; 0,82 1,16; 3,Úmrtí ve spojitosti
s VTE
(0) 0 (0)


95% interval
spolehlivosti
0,00; 0,54 0,00; 0,Nevysvětlená úmrtí 0 (0) 2 (0,3 %)
95% interval
spolehlivosti
0,00; 0,54 0,04; 1,Úmrtí z jakékoliv
příčiny
(0) 2 (0,3 %)
95% interval
spolehlivosti
0,00; 0,54 0,04; 1,

Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně

Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické
náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po
operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci. U
dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové
příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než u
warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání dabigatran-
etexilátu zahájeno časně (tj. v den 3) po operační náhradě srdeční chlopně (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více
rizikovými faktory

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické
populace v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu a v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové
embolizace u pacientů s NVFS (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů

Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu v
porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do < 18 let
věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními
skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu (dávky byly
upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii
(tobolky, potahované granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující nízkomolekulární
hepariny (LMWH), antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (1 pacient ve věku 12 let).
Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu,
nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení
zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a
90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od do < 18 let, 64 pacientů od 2 do < 12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a
38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné rozpuštění


trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný rozdíl ve
výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž
celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti
určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku.
Ve 3 různých věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr
účinnosti, ve skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) resp. 7/13 (53,8 %)
u pacientů od narození do < 2 let, 21/43 (48,8 %) resp. 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do < let a 47/112 (42,0 %) resp. 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do < 18 let.
Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a
u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení nebyl
statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich byla
klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých
příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen u
pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.

Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických
pacientů ve věku od narození do < 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další
antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční
léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie DIVERSITY.
Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti v
lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok) až do
vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
(celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících.
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od 12 do
< 18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do < 12 let věku) a 9 pacientů ve věkové
skupině 3 (od narození do < 2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v prvních
12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného
období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých příhod byla
méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná krvácivá příhoda
potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno CRNM krvácení
potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se u pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom (PTS) nebo došlo ke
zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost
dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením
Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce

Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací.


Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, GI paréza a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle na
perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce
se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s
dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a o % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC
(hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy zachována
celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti dabigatran-
etexilátu (viz bod 4.2).

Distribuce
U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na
koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace

Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se
vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 %
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí
rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace

Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 30.

Zvláštní populace

Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně
2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 a ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10-30 ml/min) byla
expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické
parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).




Tabulka 30: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin

Rychlost glomerulární filtrace
(CrCL)
[ml/min]
g průměr (gCV%; rozpětí) poločas
[h]
≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
≥ 30-< 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní,
otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin
(definovanou jako clearance kreatininu [CrCL] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát v
dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci ng/ml (gCV 76,9 %), naměřené ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální
koncentraci 202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku
dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo 390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné
dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min.
Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD
(farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY
měla CrCL > 50-< 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL mezi 30 a ml/min) měli v průměru 2,29krát a 1,81krát vyšší koncentrace dabigatranu v plazmě před podáním
dávky a po podání dávky (v uvedeném pořadí) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCL
≥ 80 ml/min).

Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce
ledvin (CrCL > 50-< 80 ml/min) a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCL
mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s lehkou, respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli v
rovnovážném stavu průměrně 1,8krát, respektive 3,6krát, vyšší plazmatickou koncentraci dabigatranu
před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCL > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCL byly
nalezeny ve studii RE-COVER II.

Medián CrCL ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive 99,ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50-< 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL mezi 30 a
50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv
věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami u
jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou


insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností >
100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní
kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2 a 4.4). Pro
dospělé pacienty s hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví
Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 % vyšší
u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky. Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší
minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku
dabigatranu.

Pediatrická populace

Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo
k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry
minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.


Farmakokinetické interakce

Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu
P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné
interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin
(interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení
předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při
dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny u
pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické
expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými
příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat. U
dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou
farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při


manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení, ani
na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.

V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní
potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
• Mikrokrystalická celulóza
• Sodná sůl kroskarmelózy
• Krospovidon
• Granulovaná kyselina vinná
• Hyprolosa
• Mannitol
• Magnesium stearát
• Mastek

Tobolka
• Červený oxid železitý (E-172)
• Oxid titaničitý (E-171)
• Hypromelosa

Černý potiskový inkoust
• Šelak
• Propylenglykol
• Koncentrovaný roztok amoniaku
• Černý oxid železitý (E-172)
• Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Blistr a lahvička: 2 roky

Po otevření lahvičky je nutno léčivý přípravek spotřebovat do 4 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvička
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr
Krabičky obsahující 10, 30 nebo 60 tvrdých tobolek, multipack obsahující 3 balení po 60 tvrdých
tobolkách (180 tvrdých tobolek) a multipack obsahující 2 balení po 50 tvrdých tobolkách (100 tvrdých
tobolek) v perforovaných odlupovatelných hliníkových blistrech s vysoušedlem.

Lahvička
Bílá neprůhledná polyethylenová lahvička s bílým polypropylenovým víčkem obsahuje vysoušedlo,
výplň a 60 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při vyjímání tobolek přípravku Dabigatran etexilát +pharma z blistru mají být dodržovány následující
pokyny:

• Tvrdé tobolky se mají vyjmout odlepením fólie na zadní straně blistru.
• Tvrdé tobolky se nemají protlačovat přes fólii blistru.
• Fólie blistru se nemá odstraňovat dříve, než je nutné tvrdou tobolku užít.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 8054 Graz
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/345/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 25. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 9.