Dabigatran etexilát+pharma Interakce

Interakce transportérů

Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp (viz tabulka 9) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-
gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při
kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabulka 9: Interakce transportérů

Inhibitory P-gp
Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke
zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a
celkové hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném
podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto
hodnoty zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se
zvýšily celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a
celkové hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při


opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a
asi 2,1násobně, respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u
ketokonazolu.
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se
zvýšila expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.
Současné použití není doporučeno
Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však
naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice
pozorovaná u silných inhibitorů P-gp.
Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4)
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem
podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu
zvýšeny, ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování
podání a lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).

Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první
dávkou verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním,
podávaného jednu hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení
hodnoty Cmax přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné).
Účinek se postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty
AUC přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek
verapamilu (zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC
asi 1,5násobné).

Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil
podáván 2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty
Cmax asi 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením
je úplná absorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou
600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost
absorpce amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně
nezměnily. Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně,
hodnota jeho Cmax asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas
amiodaronu může potenciál pro interakci přetrvávat týdny po
vysazení amiodaronu (viz body 4.2 a 4.4).
Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo
bez něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4).
Klarithromycin Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně
s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně
s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty
AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po


podání vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo
ke zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně
u AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss
dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu
1,65násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným
samostatně. Pokud byla nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána
hodiny po podání dávky 110 mg dabigatran-etexilátu (v
rovnovážném stavu), zvýšení hodnoty AUCτ,ss dabigatranu bylo
sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss dabigatranu 1,23násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Toto
stupňované podávání se doporučuje pro zahájení podávání tikagreloru
nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací
dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty
AUCτ,ss dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu
1,29násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným
samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu s
posakonazolem je nutná opatrnost.
Induktory P-gp
Současnému použití je třeba se vyhnout
Např. rifampicin, třezalka
tečkovaná (Hypericum
perforatum),
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v
dávce 600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou
vrcholovou koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici
dabigatranu o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se
indukční efekt oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu
blížila referenční hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný
další nárůst biologické dostupnosti.

Inhibitory proteázy, jako je ritonavir

Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a
proto se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem
nedoporučuje.
Substrát P-gp

Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice
digoxinu a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky

Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu


(fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální
antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru
GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že souběžná léčba dalšími
perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných krvácivých příhod
jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5krát, zejména v souvislosti se situacemi, kdy se
pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé (viz bod 4.3). Souběžná léčba antiagregancii, ASA
nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila míru výskytu závažných krvácivých příhod jak u
dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).

Tabulka 10: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem. Při
dlouhodobém podávání ve studii RE-LY zvýšily NSAID riziko krvácení přibližně
o 50 % jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné podávání
dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů
kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho
zůstaly hodnoty AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry účinku
dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku klopidogrelu v
podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími
monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se
hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz bod 4.4).
ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může
zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při podávání
81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).
Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin, s
dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny
trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice
dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po
podávání dabigatran-etexilátu samotného (po jedné dávce 220 mg). Vyšší anti-
FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání dabigatran-etexilátu s předléčením
enoxaparinem v porovnání s léčbou dabigatran-etexilátem samotným. Má se za
to, že jde o následek léčby enoxaparinem, a není to považováno za klinicky
relevantní. Jiné testy koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením
enoxaparinem významně nezměnily.

Další interakce

Tabulka 11: Další interakce

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách klinického
hodnocení (RE-LY).
Látky ovlivňující žaludeční pH


Pantoprazol Při současném podávání dabigatran-etexilátu s pantoprazolem bylo pozorováno
přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s dabigatran-etexilátem byly
v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové
pumpy (IPP) a nezdá se, že by současné podávání IPP snižovalo účinnost dabigatran-
etexilátu.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky
relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu

Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou
předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.