ELONTRIL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Elontril 150 mg tablety s řízeným uvolňováním
Elontril 300 mg tablety s řízeným uvolňováním


2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ

Jedna tableta obsahuje 150 mg nebo 300 mg bupropion-hydrochloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety s řízeným uvolňováním.

150mg tablety: kulaté tablety barvy smetanové až bledě žluté, černým inkoustem označené na jedné
straně „GS 5FV 150“, na druhé straně bez označení.
300mg tablety: kulaté tablety barvy smetanové až bledě žluté, černým inkoustem označené na jedné
straně „GS 5YZ 300“, na druhé straně bez označení.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Elontril je indikován k terapii depresivních epizod.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Doporučená úvodní dávka je 150 mg, podává se jednou denně. V klinických studiích nebyla stanovena
optimální dávka. Pokud po 4 týdnech léčby dávkou 150 mg nedošlo k viditelnému zlepšení, dávka se
může zvýšit na 300 mg podávaných jednou denně. Mezi dvěma po sobě následujícími dávkami musí
být nejméně 24hodinový interval.

Nástup účinku bupropionu byl pozorován již 14 dní po zahájení terapie. Plný antidepresivní účinek
přípravku Elontril se může stejně jako u všech ostatních antidepresiv projevit až po několika týdnech.

Pacienti s depresemi by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, nejméně 6 měsíců, aby se zajistil
ústup symptomů.

Velmi častým nežádoucím účinkem je insomnie, která je často přechodná. Vzniku insomnie je možné
se vyvarovat tím, že nepodáváme dávku před spaním (pokud je mezi dvěma po sobě následujícími
dávkami časový odstup nejméně 24 hodin).




Převádění pacientů z tablet s prodlouženým uvolňováním
V případě převádění pacientů z tablet s prodlouženým uvolňováním bupropionu podávaných dvakrát
denně na tablety s řízeným uvolňováním přípravku Elontril musí být, pokud je to možné, zachováno
podání stejné celkové denní dávky.

Pediatrická populace

Přípravek Elontril není indikován pro děti a dospívající mladší než 18 let (viz bod 4.4). Účinnost
a bezpečnost přípravku Elontril u pacientů ve věkové skupině do 18 let nebyly stanoveny.

Starší pacienti

U starších pacientů byla účinnost přípravku nejednoznačná. V klinické studii postupovali starší
pacienti podle stejného dávkovacího režimu jako dospělí (viz Užívání u dospělých). U některých
starších jedinců nemůže být vyloučena vyšší vnímavost.

Porucha funkce jater

Přípravek Elontril musí být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater (viz bod 4.4).
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou poruchy funkce jater je zvýšená variabilita
farmakokinetiky přípravku, proto se u těchto pacientů doporučuje dávka 150 mg jednou denně.

Porucha funkce ledvin

Doporučenou dávkou u těchto pacientů je dávka 150 mg jednou denně, jelikož bupropion a jeho
aktivní metabolity se mohou u těchto pacientů kumulovat ve větší míře než obvykle (viz bod 4.4).

Způsob podání

Tablety přípravku Elontril se mají polykat celé. Nemají se lámat, drtit nebo žvýkat, protože to může
vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků včetně záchvatů.

Tablety přípravku Elontril se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.

Ukončení léčby
Ačkoliv v klinických studiích s přípravkem Elontril nebyly pozorovány reakce při ukončení léčby
(měřeno jako spontánně hlášené příhody spíš než hodnotící škály), je možné zvážit období postupného
vysazování. Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání katecholaminů
a znovuvzplanutí (rebound effect) nebo reakce při ukončení léčby není možné vyloučit.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Elontril je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na bupropion nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Elontril je kontraindikován u pacientů, kteří užívají jiné přípravky obsahující bupropion,
jelikož výskyt konvulzí závisí na velikosti dávky, a aby se zabránilo předávkování.

Přípravek Elontril je kontraindikován u pacientů s konvulzivní poruchou nebo s touto anamnézou.

Přípravek Elontril je kontraindikován u pacientů s prokázaným nádorem centrálního nervového
systému.

Přípravek Elontril je kontraindikován u pacientů, u kterých byl kdykoliv během léčby náhle zastaven
příjem alkoholu nebo přípravků, u nichž je zastavení užívání spojeno s rizikem vzniku křečí (zvláště
benzodiazepiny a přípravky podobné benzodiazepinům).

Přípravek Elontril je kontraindikován u pacientů s těžkou formou jaterní cirhózy.

Přípravek Elontril je kontraindikován u pacientů se současnou nebo dřívější diagnózou bulimie nebo
anorexia nervosa.

Kontraindikována je souběžná aplikace přípravku Elontril a inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO).
Od ukončení aplikace ireverzibilních inhibitorů monoaminooxidázy do zahájení léčby přípravkem
Elontril má uplynout nejméně 14 dnů. Při léčbě reverzibilními inhibitory monoaminooxidázy postačí
období 24 hodin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Konvulze

Doporučená dávka tablet bupropionu s řízeným uvolňováním se nemá překročit, jelikož bupropion je
spjat s rizikem konvulzí úměrným velikosti dávky. V klinických studiích byl celkový výskyt konvulzí
u tablet s řízeným uvolňováním bupropionu s dávkami až 450 mg/den přibližně 0,1 %.

Ukazuje se, že riziko konvulzí vyskytujících se při aplikaci přípravku Elontril úzce souvisí
s přítomností predisponujících rizikových faktorů, které snižují práh pro vznik konvulzí. Proto by
přípravek Elontril měl být podán s opatrností pacientům s jedním nebo více predisponujícími
rizikovými faktory snižujícími práh pro vznik konvulzí.

Všichni pacienti by měli být posouzeni s ohledem na predispozici rizikových faktorů, jako např.:
• současné podávání jiných léčivých přípravků snižujících práh pro vznik konvulzí (např.
antipsychotika, antidepresiva, antimalarika, tramadol, theofylin, systémové steroidy, chinolony
a sedativní antihistaminika);
• abusus alkoholu (viz též bod 4.3);
• kraniální trauma v anamnéze;
• diabetes mellitus léčený přípravky s hypoglykemizujícím účinkem nebo inzulinem;
• aplikace stimulancií nebo anorektik.

Podávání přípravku Elontril by mělo být ukončeno a nedoporučeno pacientům, u kterých došlo
v průběhu léčby k výskytu křečí.

Interakce (viz bod 4.5)

Vzhledem k farmakokinetickým interakcím mohou být změněny plazmatické hladiny bupropionu
nebo jeho metabolitů, což může zvyšovat možnost vzniku nežádoucích účinků (např. sucho v ústech,
insomnie, konvulze), proto je zapotřebí opatrnosti v případě současného podání bupropionu
s přípravky, které mohou indukovat nebo inhibovat metabolismus bupropionu.

Bupropion inhibuje metabolismus cestou izoenzymu cytochromu P4502D6. Je třeba dbát zvýšené
opatrnosti při současném podávání jiných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány tímto
enzymem.

V literatuře bylo ukázáno, že léky, které inhibují CYP2D6, mohou vést ke snížení koncentrací
endoxifenu, což je aktivní metabolit tamoxifenu. Proto by se mělo, pokud je to možné, zabránit
užívání bupropionu, což je inhibitor CYP2D6, v průběhu léčby tamoxifenem (viz bod 4.5).

Neuropsychiatrie

Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojována se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedných myšlenek, sebepoškozování
a sebevražd (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do výskytu významné
remise. Zlepšení se nemusí projevit během prvních několika týdnů léčby nebo i déle, pacienti by proto
měli být pečlivě sledováni pro možnost klinického zhoršování a sebevražedných tendencí, dokud
k takovému zlepšení nedojde. Obecná klinická zkušenost odpovídá zvýšenému riziku sebevražd
v časných fázích léčby.

Pacienti s anamnézou příhod souvisejících se sebevraždou nebo pacienti mající signifikantní stupeň
sebevražedných představ před zahájením léčby mají, jak je známo, větší riziko sebevražedných
myšlenek nebo sebevražedných pokusů, proto by měli být v průběhu léčby pečlivě sledováni.

Metaanalýzy placebem kontrolovaných klinických studií antidepresiv ukázaly na zvýšené riziko
sebevražedného chování dospělých pacientů s psychiatrickým nemocněním užívajících antidepresiva
ve srovnání s placebem u pacientů mladších než 25 let.

Bedlivé sledování pacientů, zvláště těch s vysokým rizikem, by mělo doprovázet léčbu přípravkem
zejména v časné fázi léčby a po změnách dávky. Pacienti (a osoby pečující o pacienty) by měli být
upozorněni na potřebu sledování jakéhokoliv klinického zhoršování, sebevražedného chování nebo
myšlení a neobvyklých změn chování. Dojde-li k výskytu těchto příznaků, je třeba okamžitě vyhledat
lékařskou pomoc.
Je nutné si uvědomit, že nástup některých neuropsychiatrických symptomů může souviset buď se
základním onemocněním, anebo s léčbou (viz Neuropsychiatrické příznaky, včetně mánie a bipolární
poruchy, bod 4.8).

U pacientů, u kterých došlo ke vzniku sebevražedných představ/chování, se má zvážit změna
léčebného režimu včetně možnosti ukončení léčby zvláště, jsou-li tyto příznaky závažné, vznikají
náhle, nebo jestliže nebyly součástí projevujících se příznaků pacienta.

Neuropsychiatrické příznaky včetně mánie a bipolární poruchy
Hlášen byl výskyt neuropsychiatrických symptomů (viz bod 4.8). Byly pozorovány především
psychotické a manické stavy, zvláště u pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění. Závažné
depresivní epizody navíc mohou být úvodním projevem bipolární poruchy. Obecně se předpokládá
(ačkoliv to není prokázáno v kontrolovaných studiích), že léčení těchto epizod samotným
antidepresivem může samo o sobě zvýšit pravděpodobnost precipitace smíšené/manické epizody
u pacientů s rizikem bipolární poruchy. Limitované klinické údaje o použití bupropionu v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s anamnézou bipolární poruchy ukazují nízkou pravděpodobnost
přesmyku do mánie. Před začátkem léčby antidepresivy by pacienti měli být odpovídajícím způsobem
vyšetřeni, aby se zjistilo, zda se u nich vyskytuje riziko bipolární poruchy. Toto vyšetření by mělo
zahrnovat detailní údaje z psychiatrické anamnézy, včetně rodinné anamnézy ohledně výskytu
sebevražd, bipolární poruchy a deprese.

Výsledky získané na zvířatech naznačují možnost zneužívání léčiva. Avšak studie sledující riziko
zneužití u lidí a rozsáhlé klinické zkušenosti ukazují, že bupropion má nízký potenciál závislosti.
U pacientů, u kterých se užívá elektrokonvulsivní léčba (ECT), jsou klinické zkušenosti
s bupropionem limitované. Bupropion by se měl u pacientů léčených ECT užívat s opatrností.

Hypersenzitivita

U pacientů, u kterých v průběhu léčby přípravkem Elontril došlo k vývoji reakcí přecitlivělosti, by měl
být tento přípravek ihned vysazen. Lékař by si měl být vědom toho, že příznaky se po vysazení
přípravku Elontril mohou zhoršovat nebo vrátit, a měl by zajistit symptomatickou léčbu po nezbytně
nutnou dobu (alespoň jednoho týdne). Typickými příznaky jsou kožní vyrážky, svědění, kopřivky
nebo bolesti na hrudi, ale závažné reakce mohou zahrnovat angioedém, dyspnoe/bronchospasmus,
anafylaktický šok, erythema multiforme nebo Stevens-Johnsonův syndrom. Artralgie, myalgie
a horečka byly rovněž hlášeny společně s vyrážkou a jinými příznaky připomínajícími opožděný typ
hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). U většiny pacientů se příznaky po zastavení podávání
bupropionu a zahájení léčby antihistaminiky nebo kortikosteroidy zlepšily a postupně časem vymizely.

Kardiovaskulární poruchy

Jsou dostupné jen limitované klinické údaje o léčbě depresí bupropionem u pacientů
s kardiovaskulárním onemocněním. U této skupiny pacientů by mělo být postupováno opatrně. Ve
studii odvykání kouření u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním onemocněním (viz bod 5.1)
však byl bupropion obecně dobře snášen.

Krevní tlak

Ve studiích u nedepresivních pacientů s hypertenzí I. stupně se neprokázalo, že by bupropion
signifikantně zvyšoval krevní tlak. Nicméně u pacientů, kteří užívali bupropion, byl v klinické praxi
pozorován výskyt hypertenze, která mohla být v některých případech i závažná (viz bod 4.8)
a vyžadující akutní léčbu. Toto bylo pozorováno u pacientů s předchozími známkami hypertenze i bez
předchozích známek hypertenze.
Základní krevní tlak by měl být získán při vstupním vyšetření před léčbou a pravidelně monitorován
zvláště u pacientů s preexistující hypertenzí. Dojde-li ke klinicky signifikantnímu vzestupu krevního
tlaku, mělo by být zváženo ukončení léčby přípravkem Elontril.

Společné použití bupropionu s nikotinovými náplastmi může vést ke zvýšení krevního tlaku.

Brugadův syndrom

Bupropion může demaskovat Brugadův syndrom, vzácné dědičné onemocnění srdečního sodíkového
kanálu s charakteristickými změnami na EKG (blokáda pravého Tawarova raménka a elevace ST
úseku v pravostranných prekordiálních svodech), které může vést k srdeční zástavě nebo náhlé smrti.
Opatrnost se doporučuje u pacientů s Brugadovým syndromem nebo s rodinnou anamnézou srdeční
zástavy nebo náhlé smrti.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Léčba antidepresivy u dětí a dospívajících se závažnými depresivními poruchami a jinými
psychiatrickými poruchami je spojená se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování.

Porucha funkce jater
Bupropion se v játrech metabolizuje na aktivní metabolity, jež jsou dále metabolizovány. Nebyly
pozorovány statisticky významné rozdíly mezi farmakokinetikou bupropionu u pacientů s mírnou až
středně těžkou formou jaterní cirhózy a zdravými dobrovolníky. Plazmatické hladiny bupropionu
vykazují větší variabilitu mezi jednotlivými pacienty, a proto by měl být přípravek Elontril podáván se
zvýšenou opatrností pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Všichni pacienti s poruchou funkce jater musí být pravidelně monitorováni pro možný výskyt
nežádoucích účinků (např. nespavost, sucho v ústech, konvulze), které můžou naznačovat zvýšenou
hladinu léčiva nebo metabolitů.

Porucha funkce ledvin
Bupropion je převážně vylučován v moči ve formě metabolitů. U pacientů s poruchou funkce ledvin se
proto bupropion a aktivní metabolity mohou kumulovat ve vyšší míře, než je obvyklé. Pacient by měl
být pravidelně monitorován pro možný výskyt nežádoucích účinků (např. nespavost, sucho v ústech,
konvulze), které můžou naznačovat zvýšenou hladinu léčiva nebo metabolitů (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Účinnost je u starších pacientů nejednoznačná. V klinické studii starší pacienti následovali stejný
léčebný režim jako dospělí (viz body 4.2 - Užívání u dospělých a 5.2). Větší citlivost některých
starších pacientů však nelze vyloučit.

Interference s testováním moči

Protože bupropion má chemickou strukturu podobnou amfetaminu, interferuje s testy, které se
používají k rychlému stanovení léků v moči, což může vést k falešně pozitivním výsledkům, zejména
u amfetaminů. Pozitivní výsledek by měl být vždy potvrzen přesnější metodou.


Nevhodné způsoby podání

Přípravek Elontril je určen pouze k perorálnímu podání. Byly hlášeny případy inhalace drcených tablet
nebo injekce rozpuštěného bupropionu, což může vést k rychlému uvolnění, rychlejší absorpci
a potenciálnímu předávkování. Epileptické záchvaty a/nebo případy úmrtí byly hlášeny v případě, že
byl bupropion podáván intranasálně nebo parenterální injekcí.

Serotoninový syndrom

Po uvedení na trh byly hlášeny případy serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího
stavu, při současném podávání přípravku Elontril se serotonergním léčivem, jako jsou selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
a noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.5). Pokud je souběžná léčba jinými serotonergními látkami
klinicky oprávněná, musí být pacient pečlivě sledován, zejména během zahájení léčby a zvyšování
dávky.

Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma),
autonomní nestabilitu (např. tachykardii, kolísavý krevní tlak, hypertermii), neuromuskulární
abnormality (např. hyperreflexii, poruchy koordinace, rigiditu) a/nebo gastrointestinální příznaky
(např. nauzeu, zvracení, průjem). Pokud existuje podezření na serotoninový syndrom, je potřeba zvážit
snížení dávky nebo přerušení léčby v závislosti na závažnosti příznaků.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jelikož inhibitory monoaminooxidázy A a B rovněž posilují katecholaminergní procesy jiným
mechanismem než bupropion, je vzhledem ke zvýšené možnosti výskytu nežádoucích účinků současné
podávání přípravku Elontril a inhibitorů monoaminooxidázy kontraindikováno (viz bod 4.3). Od
ukončení aplikace ireverzibilních inhibitorů monoaminooxidázy do zahájení léčby přípravkem Elontril
má uplynout nejméně 14 dnů. Při léčbě reverzibilními inhibitory monoaminooxidázy postačí období
24 hodin.

Účinek bupropionu na jiné léčivé přípravky

Třebaže není metabolizován izoenzymem CYP2D6, bupropion a jeho hlavní metabolit
hydroxybupropion jsou inhibitory biotransformační cesty CYP2D6. Současné podávání bupropionu
a desipraminu zdravým dobrovolníkům se známým extenzivním metabolismem izoenzymu CYP2Dvedlo ke zvýšení (2 - až 5násobnému) Cmax a AUC desipraminu. Inhibice CYP2D6 přetrvávala
nejméně 7 dní od poslední dávky bupropionu.

Souběžná léčba s jinými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně
metabolizovány cestou CYP2D6, se má zahájit na spodní hranici jejich dávkovacího rozmezí. Tyto
přípravky zahrnují některá antidepresiva (např. desipramin, imipramin), antipsychotika (např.
risperidon, thioridazin), beta-blokátory (např. metoprolol), selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu (SSRI) a antiarytmika typu 1C (např. propafenon, flekainid). Pokud se přípravek Elontril
přidává do léčebného režimu pacienta, který již tato léčiva dostává, je třeba uvážit potřebu snížení
dávkování původní medikace. V tomto případě by měl být očekávaný léčebný přínos přípravku
Elontril pečlivě zvážen ve srovnání s možnými riziky.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího
stavu, při současném podávání přípravku Elontril se serotonergním léčivem jako jsou selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
a noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.4).

Léky, které vyžadují metabolickou aktivaci pomocí CYP2D6, aby byly účinné (např. tamoxifen),
mohou mít sníženou účinnost, pokud jsou podávány současně s inhibitory CYP2D6, jako je bupropion
(viz bod 4.4).

Ačkoliv citalopram (SSRI) není primárně metabolizován cestou CYP2D6, v jedné studii bupropion
zvýšil Cmax citalopramu o 30 % a AUC o 40 %.

Současné podávání digoxinu s bupropionem může snižovat hladiny digoxinu. AUC 0-24 h dioxinu
byla ve studii se zdravými dobrovolníky snížená a renální clearance byla zvýšená, podle srovnání mezi
studiemi. Ošetřující lékaři si musí být vědomi toho, že hladiny digoxinu se při ukončení podávání
bupropionu mohou zvyšovat a u pacientů je nutno monitorovat možnou toxicitu digoxinu.

Účinek jiných léčivých přípravků na bupropion

Bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit hydroxybupropion primárně
prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450 CYP2B6 (viz bod 5.2). Souběžné podání přípravků,
které mohou ovlivnit metabolismus bupropionu prostřednictvím izoenzymu CYP2B6 (např. CYP2Bsubstráty: cyklofosfamid, ifosfamid a CYP2B6 inhibitory: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), může
vést ke zvýšení plazmatických hladin bupropionu a snížení hladin aktivního metabolitu
hydroxybupropionu. Klinické důsledky této inhibice metabolismu bupropionu prostřednictvím
enzymu CYP2B6 a následné změny poměru bupropion-hydroxybupropionu nejsou v současné době
známy.

Protože bupropion je ve velké míře metabolizován, jeho klinickou účinnost a bezpečnost mohou
ovlivnit léčiva, o nichž je známo, že indukují biotransformaci jiných léčiv (např. karbamazepin,
fenytoin, ritonavir, efavirenz), nebo ji naopak inhibují (např. valproát), a proto je při současném
použití bupropionu s těmito přípravky doporučena opatrnost.

V řadě studií se zdravými dobrovolníky se prokázalo, že ritonavir (100 mg dvakrát denně nebo
600 mg dvakrát denně) nebo 100 mg ritonaviru plus 400 mg lopinaviru dvakrát denně snižovaly
expozici bupropionu a jeho hlavních metabolitů způsobem závislým na dávce přibližně o 20 až 80 %
(viz bod 5.2). Podobně efavirenz (600 mg jednou denně po dobu dvou týdnů) snížil u zdravých
dobrovolníků expozici bupropionu přibližně o 55 %. Klinické důsledky této snížené expozice jsou
nejasné, ale mohou zahrnovat sníženou účinnost při léčbě deprese. Pacienti užívající některý z těchto
léků společně s bupropionem mohou potřebovat vyšší dávky bupropionu, ale maximální doporučená
dávka bupropionu by neměla být překročena.

Jiné interakce

Přípravek Elontril by měl být podáván pacientům, kteří užívají současně buď levodopu nebo
amantadin se zvláštní opatrností. Omezené klinické údaje svědčí o větším výskytu nežádoucích příhod
(např. nevolnost, zvracení a neuropsychiatrické příhody – viz bod 4.8) u pacientů léčených zároveň
bupropionem a buď levodopou nebo amantadinem.

Třebaže klinická data neukazují farmakokinetické interakce mezi bupropionem a alkoholem,
u pacientů požívajících alkohol v průběhu léčby bupropionem byly vzácně hlášené neuropsychiatrické
příhody nebo pokles tolerance alkoholu. Požívání alkoholu v průběhu léčby přípravkem Elontril by
mělo být minimalizované nebo raději úplně přerušené.

Nebyly provedeny farmakokinetické studie při souběžném podání bupropionu a benzodiazepinů.
Podle in vitro metabolických procesů by nemělo dojít k takovýmto interakcím. Po současném podání
bupropionu s diazepamem zdravým dobrovolníkům byl nižší sedativní účinek, než když byl diazepam
podán samostatně.

Nebyly hodnoceny systémové účinky kombinace bupropionu s antidepresivy (jinými než
desipraminem a citalopramem), benzodiazepiny (jinými než diazepamem) nebo neuroleptiky. Klinické
zkušenosti s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) jsou rovněž omezené.

Souběžné užívání přípravku Elontril a nikotinového transdermálního systému (NTS) může mít za
následek zvýšení krevního tlaku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Některé epidemiologické studie výsledků těhotenství po expozici matky bupropionu v prvním
trimestru zaznamenaly souvislost se zvýšeným rizikem určitých vrozených kardiovaskulárních
malformací, konkrétně defektů komorového septa a výtokové části levé komory. Tyto nálezy ale
nejsou konzistentní napříč studiemi. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý
účinek z hlediska reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Bupropion by neměl být užíván během
těhotenství, ledaže klinický stav ženy vyžaduje léčbu bupropionem a alternativní léčba není možná.

Kojení

Bupropion a jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda se zdržet
kojení nebo léčby přípravkem Elontril, je třeba vzít v úvahu prospěch z kojení pro
novorozence/kojence a prospěch z léčby přípravkem Elontril pro matku.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu bupropionu na lidskou fertilitu. Reprodukční studie provedená
u potkanů neprokázala negativní vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stejně jako ostatní léčiva působící na centrální nervový systém, může bupropion nepříznivě ovlivnit
způsobilost k vykonávání činností, jež vyžadují správný a rychlý úsudek nebo pohotové motorické
a kognitivní schopnosti. Pacienti si proto musí být před řízením vozidla nebo obsluhováním stroje
dostatečně jisti, že přípravek Elontril nepříznivě neovlivňuje jejich výkon.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné v rámci klinických zkušeností, uspořádané podle četnosti
výskytu a orgánových systémů.

Nežádoucí účinky jsou řazeny pod jednotlivými četnostmi výskytu podle následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického
systému

Není známo Anemie, leukopenie
a trombocytopenie.
Poruchy imunitního systému* Časté Reakce přecitlivělosti
(hypersenzitivita), jako kopřivka.

Velmi vzácné Závažnější reakce přecitlivělosti,
včetně angioedému,
dyspnoe/bronchospasmu,
a anafylaktického šoku.

Artralgie, myalgie a horečka byly
hlášené společně s výskytem
exantému a jinými příznaky
signalizujícími reakci pozdní
přecitlivělosti. Tyto příznaky se
mohou podobat sérové nemoci.

Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie
Méně časté Snížení tělesné hmotnosti

Velmi vzácné Poruchy glykemie
Není známo Hyponatremie

Psychiatrické poruchy Velmi časté Insomnie (viz bod 4.2)

Časté Agitovanost, úzkost

Méně časté Deprese (viz bod 4.4), zmatenost

Velmi vzácné Agresivita, nepřátelství,
podrážděnost, neklid, halucinace,
abnormální sny včetně nočních
můr, pocit odosobnění, bludy,
paranoidní představy

Není známo Sebevražedné představy
a sebevražedné chování***,
psychóza, dysfemie

Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy

Časté Třes, závratě, chuťové poruchy
Méně časté Poruchy soustředění

Vzácné Konvulze (viz níže)**

Velmi vzácné Dystonie, ataxie, Parkinsonismus,
nekoordinovanost pohybů,
poruchy paměti, parestézie,
synkopy

Není známo Serotoninový syndrom****
Poruchy oka

Časté Poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu

Časté Tinitus
Srdeční poruchy Méně časté Tachykardie

Velmi vzácné Palpitace

Cévní poruchy Časté Zvýšení krevního tlaku
(v některých případech výrazně),
zrudnutí (flush)

Velmi vzácné Vazodilatace, posturální
hypotenze
10

Gastrointestinální poruchy Velmi časté Sucho v ústech, gastrointestinální
poruchy včetně nevolnosti
a zvracení

Časté Bolest břicha, zácpa
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšení jaterních enzymů,
žloutenka, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Vyrážka, svědění, pocení
Velmi vzácné

Erythema multiforme,
Stevens-Johnsonův syndrom,
exacerbace psoriázy

Není známo Zhoršení systémového lupus
erythematodes, kožní lupus
erythematodes, akutní
generalizovaná exantematózní
pustulóza

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácné Záškuby
Poruchy ledvin a močových
cest
Velmi vzácné Zvýšená četnost potřeby močení
a/nebo retence moče, inkontinence
moči

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Horečka, bolest na hrudi, astenie

* Hypersenzitivita se může projevit jako kožní reakce. Viz „Poruchy imunitního systému“ a „Poruchy
kůže a podkožní tkáně“.
** Výskyt konvulzí představuje přibližně 0,1 % (1/1 000). Nejčastějším druhem konvulzí jsou
generalizované tonicko-klonické křeče. Tento druh konvulzí může vyústit v některých případech
v postiktickou zmatenost nebo poruchu paměti (viz bod 4.4).
*** Případy výskytu sebevražedných představ a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu
léčby bupropionem nebo brzy po ukončení léčby (viz bod 4.4).
**** Serotoninový syndrom se může objevit jako důsledek interakce mezi bupropionem
a serotonergním léčivým přípravkem, jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byla hlášena akutní ingesce dávek překračujících desetinásobek maximální terapeutické dávky.
Kromě příhod uvedených v bodě Nežádoucí účinky se při předávkování projevily příznaky jako
ospalost a ztráta vědomí, a/nebo změny na EKG, jako jsou poruchy vedení vzruchu (včetně
prodloužení QRS), arytmie a tachykardie. Prodloužení QTc bylo také hlášeno ve spojení
s prodloužením QRS a zvýšením tepové frekvence.

11
I když se většina pacientů zotavila bez následků, u pacientů, kteří požili značné množství přípravku,
byly vzácně po předávkování bupropionem pozorovány smrtelné případy. Byl rovněž hlášen
serotoninový syndrom.

Terapie: V případě předávkování se doporučuje hospitalizace a mělo by být monitorováno EKG
a vitální funkce.

Je nutné zajistit volné dýchací cesty, oxygenaci a umělou ventilaci. Doporučuje se podání aktivního
uhlí. Není známé specifické antidotum. Další postup by měl být zvolen podle klinického obrazu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku

Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání katecholaminů (noradrenalinu
a dopaminu) s minimálním účinkem na zpětné vychytávání indolaminů (serotoninu). Bupropion
neinhibuje ani monoaminooxidázu.

Mechanismus antidepresivního působení bupropionu není znám. Předpokládá se však, že tento účinek
je zprostředkován noradrenergními a/nebo dopaminergními mechanismy.

Klinická účinnost

Antidepresivní účinek bupropionu byl zkoumán v klinickém programu zahrnujícím celkový počet
155 pacientů s depresivní poruchou (MDD – Major Depressive Disorder) užívajících přípravek
Elontril (Wellbutrin XR – bupropion s řízeným uvolňováním) a 1 868 pacientů s MDD užívajících
Wellbutrin SR (bupropion s prodlouženým uvolňováním). Sedm z těchto studií zkoumalo účinnost
přípravku Elontril: 3 studie byly prováděny v zemích EU s dávkami až 300 mg/den a 4 byly
provedeny v USA s flexibilním dávkovacím rozmezím až do 450 mg/den. Navíc je 9 studií při MDD
s přípravkem Wellbutrin SR považováno za podpůrné k posouzení účinnosti na základě
bioekvivalence přípravku Elontril (jedenkrát denně) k tabletám přípravku Wellbutrin SR (dvakrát
denně).

U přípravku Elontril bylo statisticky prokázáno zlepšení účinnosti proti placebu měřené zlepšením
v celkovém skóre MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) v 1 ze 2 stejných studií
užívajících dávky v rozmezí 150-300 mg. Výskyt klinické odpovědi a remise byl rovněž statisticky
významně vyšší s přípravkem Elontril ve srovnání s placebem. Ve třetí studii u starších pacientů
nebylo dosaženo statisticky významného zlepšení účinnosti proti placebu u primárního parametru,
kterým byla průměrná změna od základního stavu MADRS (koncový ukazatel LOCF – Last
Observation Carried Forward endpoint), nicméně v sekundární analýze pozorovaných případů
(Observed Case) byly statisticky významné účinky pozorovány.

Významný přínos byl pozorován u primárního parametru účinnosti ve 2 ze 4 studií provedených
v USA s přípravkem Elontril (300-450 mg). Ze 2 pozitivních studií byla jedna kontrolována placebem
u pacientů s MDD a jedna byla aktivně kontrolovanou studií u pacientů s MDD.

Ve studii zaměřené na prevenci recidiv byli pacienti s odezvou na 8týdenní akutní léčbu v otevřené
fázi s přípravkem Wellbutrin SR (300 mg/den) randomizováni buď k léčbě přípravkem Wellbutrin SR,
nebo placebem po dobu dalších 44 týdnů. U přípravku Wellbutrin SR se prokázalo statisticky
významné zlepšení účinku ve srovnání s placebem (p < 0,05) podle výsledků měření primárního
parametru. Výskyt relapsu byl během 44 týdnů dvojitě zaslepené fáze následného pozorování 64 %
u přípravku Wellbutrin SR a 48 % u placeba.
12

Klinická bezpečnost

Poměr vrozených srdečních vad prospektivně pozorovaný v mezinárodním těhotenském registru
u těhotenství s prenatální expozicí bupropionu v prvním trimestru těhotenství byl 9/675 (1,3 %).
V retrospektivní studii nebyl prokázán větší výskyt vrozených malformací nebo kardiovaskulárních
malformací u více než tisícovky žen vystavených v prvním trimestru těhotenství bupropionu než u žen
užívajících jiná antidepresiva.

V retrospektivní analýze s využitím dat ze studie National Birth Defects Prevention Study byla
pozorována statisticky významná souvislost mezi výskytem vad výtokové části levé komory
u novorozenců a matkou hlášeným užíváním bupropionu v počátku těhotenství. Nebyla pozorována
žádná souvislost mezi užíváním bupropionu matkou a jinou vrozenou srdeční vadou nebo kombinací
všech kategorií srdečních vad.

Další analýza dat ze studie Slone Epidemiology Center Birth Defects Study neshledala statisticky
významný nárůst vad výtokové části levé komory při užívání bupropionu matkou. Statisticky
významná souvislost však byla pozorována pro defekty komorového septa následně po užívání
samotného bupropionu během prvního trimestru.

Na zdravých dobrovolnících nebyl ve 14denní studii s titrací dávky do ustáleného stavu prokázán
klinicky významný účinek tablet s řízeným uvolňováním bupropionu (450 mg/den) ve srovnání
s placebem na QTcF interval.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání bupropion-hydrochloridu v dávce 300 mg jednou denně ve formě tablet
s řízeným uvolňováním bylo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 160 nanogramů/ml
dosaženo u zdravých dobrovolníků po přibližně 5 hodinách. V ustáleném stavu jsou hodnoty Cmax
a AUC hydroxybupropionu přibližně třikrát až čtrnáctkrát vyšší než hodnoty Cmax a AUC bupropionu.
Cmax threohydrobupropionu v ustáleném stavu je srovnatelná s Cmax bupropionu, zatímco AUC
threohydrobupropionu je přibližně pětkrát vyšší než u bupropionu, zatímco plazmatické koncentrace
erythrohydrobupropionu jsou srovnatelné s těmi s bupropionem. Vrcholové plazmatické koncentrace
hydroxybupropionu jsou dosaženy po 7 hodinách, zatímco koncentrace threohydrobupropionu
a erythrohydrobupropionu jsou dosaženy po 8 hodinách. Hodnoty AUC a Cmax bupropionu a jeho
aktivních metabolitů hydroxybupropionu a threohydrobupropionu se zvýšily proporcionálně nad
dávkovací rozmezí 50-200 mg po jedné dávce a nad rozmezí 300–450 mg/den při chronickém
dávkování.

Absolutní biologická dostupnost bupropionu není známá; data získaná z vylučování do moče svědčí
o tom, že nejméně 87 % dávky bupropionu je vstřebáno.

Na absorpci tablet s řízeným uvolňování bupropionu nemá významný vliv jeho užití spolu s jídlem.

Distribuce

Bupropion je rozsáhle distribuován – hodnota zdánlivého distribučního objemu je přibližně 2 000 l.
Bupropion a jeho metabolity hydroxybupropion a threohydrobupropion jsou v poměrně malé míře
vázány na plazmatické proteiny (bupropion z 84 %, hydroxybupropion ze 77 %
a threohydrobupropion z 42 %).

Bupropion a jeho aktivní metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly, že bupropion a jeho aktivní metabolity procházejí hematoencefalickou bariérou
a placentou. Studie pomocí pozitronové emisní tomografie u zdravých dobrovolníků ukázala, že
13
bupropion proniká do centrálního nervového systému a váže se na dopaminergní zpětné transportéry
v corpus striatum (přibližně 25 % při dávce 150 mg dvakrát denně).




Biotransformace

U lidí je bupropion rozsáhle metabolizován. V krevní plazmě byly identifikovány tři farmakologicky
aktivní metabolity: hydroxybupropion a dva aminoalkoholové izomery: threohydrobupropion
a erythrohydrobupropion. Tyto metabolity mohou mít klinický význam, jelikož jejich plazmatické
koncentrace jsou v porovnání s plazmatickými koncentracemi bupropionu stejně vysoké nebo vyšší.
Aktivní metabolity jsou dále metabolizovány na inaktivní metabolity (některé z nich nejsou plně
charakterizovány, ale mohou zahrnovat konjugáty) a vylučovány močí.

Studie in vitro svědčí o tom, že bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit
hydroxybupropion primárně prostřednictvím izoenzymu CYP2B6, zatímco CYP1A2, 2A6, 2C9, 3Aa 2E1 se podílejí méně. Oproti tomu formace threohydrobupropionu zahrnuje redukci karbonylu, ale
nezahrnuje izoenzymy cytochromu P450 (viz bod 4.5). Inhibiční potenciál threohydrobupropionu
a erythrohydrobupropionu k cytochromu P450 nebyl studován.

Bupropion a hydroxybupropion jsou oba inhibitory izoenzymu CYP2D6, hodnoty Ki činí
u bupropionu 21 M, u hydroxybupropionu 13,3 M (viz bod 4.5).

U zvířat se prokázalo, že bupropion po subchronickém podávání indukuje svůj vlastní metabolismus.
Enzymová indukce bupropionu ani hydroxybupropionu u dobrovolníků, ani u pacientů dostávajících
doporučené dávky bupropion-hydrochloridu po dobu 10 až 45 dnů, není doložena.

Eliminace

U lidí se po perorálním podání 200 mg radioaktivně značeného bupropionu (14C-bupropionu) objevilo
87 % radioaktivní dávky v moči a 10 % radioaktivní dávky ve stolici. Podíl dávky bupropionu
vyloučený v metabolicky nezměněné formě byl pouze 0,5 %, což je výsledek odpovídající
extenzivnímu metabolismu bupropionu. Méně než 10 % 14C dávky bylo detekováno v moči jako
aktivní metabolity.

Střední hodnota zdánlivé clearance po perorálním podání bupropionu je přibližně 200 l/h a střední
hodnota eliminačního poločasu bupropionu je přibližně 20 hodin.

Eliminační poločas hydroxybupropionu je přibližně 20 hodin. Eliminační poločasy
threohydrobupropionu (37 hodin) a erythrohydrobupropionu (33 hodin) a ustálený stav AUC hodnot je
a 1,6násobně vyšší než u bupropionu. Ustálený stav pro bupropion a jeho metabolity je dosažen
během 8 dnů.

Nerozpustný obal tablety s řízeným uvolňováním může zůstat během gastrointestinální pasáže intaktní
a může se vyloučit ve stolici.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Vylučování bupropionu a jeho hlavních aktivních metabolitů může být sníženo u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Limitované údaje u pacientů v terminální fázi selhávání ledvin nebo se střední až
závažnou poruchou funkce ledvin ukazují, že expozice bupropionu a/nebo jeho metabolitům byla
zvýšená (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
14
Farmakokinetika bupropionu a jeho aktivních metabolitů nebyla statisticky signifikantně rozdílná
u pacientů s mírnou a středně těžkou formou jaterní cirhózy a u zdravých dobrovolníků kromě větší
variability hodnot u samotných pacientů s cirhózou (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou formou jaterní
cirhózy, kde Cmax a AUC bupropionu byly značně zvýšené (průměrný rozdíl byl přibližně 70% u Cmax
a trojnásobný u AUC) a opět s větší variabilitou hodnot ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Průměrný poločas hladin byl také prodloužen u pacientů s těžkou cirhózou o přibližně 40 %. Pacienti
s těžkou jaterní cirhózou měli navíc Cmax metabolitu hydroxybupropionu nižší (přibližně 70 %),
průměr AUC tendence ke zvýšení (přibližně o 30 %), medián tmax zpožděn o přibližně 20 hodin
a průměrný poločas hladin prodloužen přibližně čtyřnásobně ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Pro threohydrobupropion a erythrohydrobupropion měly Cmax tendenci být nižší (o přibližně 30 %),
AUC tendenci ke zvýšení (o přibližně 50 %), medián tmax byl zpožděn (o přibližně 20 hodin),
průměrný poločas hladin byl prodloužen (přibližně dvojnásobně) ve srovnání se zdravými
dobrovolníky (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Farmakokinetické studie u pacientů ve vyšší věkové skupině prokazují rozdílné výsledky. Studie
s jednou dávkou neprokázala rozdíl ve farmakokinetice bupropionu a jeho metabolitů mezi staršími
pacienty a mladými dospělými. Jiná farmakokinetická studie s jednou dávkou i opakovanými dávkami
uvádí pravděpodobnost vyšší kumulace bupropionu u starších pacientů. Klinické zkušenosti neukazují
na rozdíly tolerance u starších a mladších pacientů, ale zvýšená citlivost u starších pacientů nemůže
být vyloučena (viz bod 4.4).

Uvolňování bupropionu v přítomnosti alkoholu in vitro

In vitro testy prokázaly, že při vysokých koncentracích alkoholu (až 40 %) dochází k výrazně
rychlejšímu uvolňování bupropionu z lékové formy s řízeným uvolňováním (až 20 % se rozpustí za
hodiny) (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie reprodukční toxicity provedené u potkanů při expozicích podobných expozicím dosaženým při
maximální doporučené dávce u lidí (založeno na systémových datech expozice) neprokázaly žádný
nežádoucí účinek na fertilitu, těhotenství a vývoj plodu. Studie reprodukční toxicity provedené
u králíků léčených dávkami až do 7násobku maximální doporučené dávky u lidí na základě mg/m(data systémové expozice nejsou k dispozici) odhalila jen mírný nárůst výskytu skeletálních vad
(zvýšený výskyt běžných anatomických vad akcesorních hrudních žeber a opožděná osifikace článků
prstů). Navíc, při dávkách toxických pro matku, bylo u králíků hlášeno snížení porodní váhy.

V pokusech na zvířatech dávky bupropionu několikanásobně vyšší než terapeutické dávky u lidí
způsobily mimo jiné výskyt příznaků souvisejících s dávkou: ataxie a konvulze u potkanů, celkovou
slabost, chvění a zvracení u psů a zvýšený výskyt úmrtí u obou sledovaných druhů. Vzhledem
k enzymové indukci u zvířat, ale ne u lidí, byly systémové expozice zvířat podobné jako systémové
expozice pozorované u lidí při maximální doporučené dávce.

Ve studiích na zvířatech byly pozorovány jaterní změny, které byly odrazem aktivit jaterního
enzymatického induktoru. Při doporučených dávkách se u člověka neobjevily známky enzymové
indukce, což nasvědčuje tomu, že hepatální nálezy u laboratorních zvířat mají pro hodnocení a odhad
rizika bupropionu u lidí jen omezený význam.

Údaje týkající se genotoxicity ukazují, že bupropion je slabým bakteriálním mutagenem, ale není
mutagenem u savců, proto se nejedná o humánní genotoxický faktor. Studie na myších a potkanech
potvrzují nepřítomnost kancerogenicity u těchto druhů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
15

Jádro tablety
polyvinylalkohol
glycerol-dibehenát



Potahová vrstva
První vrstva: Druhá vrstva:

ethylcelulosa makrogol povidon K-90 disperze kopolymeru MA/EA 1:makrogol 1450 koloidní bezvodý oxid křemičitý
triethyl-citrát

Černý inkoust
černý inkoust (Opacode S-1-17823)
Opacode S-1-17823 obsahuje: šelak 45% (20 % esterifikovaný), černý oxid železitý (E 172) a roztok
amoniaku 28%.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílé neprůhledné HDPE lahvičky s desikantem obsahujícím kombinaci aktivní uhlí/silikagel, uzavřené
dětským bezpečnostním uzávěrem a teplem zatavenou membránou.

150 mg: 7, 30, 90 a 90 (3x 30) tablet
300 mg: 7, 30, 90 a 90 (3x 30) tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
16

Elontril 150 mg: 30/206/07-C
Elontril 300 mg: 30/207/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 25. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 2.