Elontril Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání bupropion-hydrochloridu v dávce 300 mg jednou denně ve formě tablet
s řízeným uvolňováním bylo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 160 nanogramů/ml
dosaženo u zdravých dobrovolníků po přibližně 5 hodinách. V ustáleném stavu jsou hodnoty Cmax
a AUC hydroxybupropionu přibližně třikrát až čtrnáctkrát vyšší než hodnoty Cmax a AUC bupropionu.
Cmax threohydrobupropionu v ustáleném stavu je srovnatelná s Cmax bupropionu, zatímco AUC
threohydrobupropionu je přibližně pětkrát vyšší než u bupropionu, zatímco plazmatické koncentrace
erythrohydrobupropionu jsou srovnatelné s těmi s bupropionem. Vrcholové plazmatické koncentrace
hydroxybupropionu jsou dosaženy po 7 hodinách, zatímco koncentrace threohydrobupropionu
a erythrohydrobupropionu jsou dosaženy po 8 hodinách. Hodnoty AUC a Cmax bupropionu a jeho
aktivních metabolitů hydroxybupropionu a threohydrobupropionu se zvýšily proporcionálně nad
dávkovací rozmezí 50-200 mg po jedné dávce a nad rozmezí 300–450 mg/den při chronickém
dávkování.

Absolutní biologická dostupnost bupropionu není známá; data získaná z vylučování do moče svědčí
o tom, že nejméně 87 % dávky bupropionu je vstřebáno.

Na absorpci tablet s řízeným uvolňování bupropionu nemá významný vliv jeho užití spolu s jídlem.

Distribuce

Bupropion je rozsáhle distribuován – hodnota zdánlivého distribučního objemu je přibližně 2 000 l.
Bupropion a jeho metabolity hydroxybupropion a threohydrobupropion jsou v poměrně malé míře
vázány na plazmatické proteiny (bupropion z 84 %, hydroxybupropion ze 77 %
a threohydrobupropion z 42 %).

Bupropion a jeho aktivní metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly, že bupropion a jeho aktivní metabolity procházejí hematoencefalickou bariérou
a placentou. Studie pomocí pozitronové emisní tomografie u zdravých dobrovolníků ukázala, že
13
bupropion proniká do centrálního nervového systému a váže se na dopaminergní zpětné transportéry
v corpus striatum (přibližně 25 % při dávce 150 mg dvakrát denně).




Biotransformace

U lidí je bupropion rozsáhle metabolizován. V krevní plazmě byly identifikovány tři farmakologicky
aktivní metabolity: hydroxybupropion a dva aminoalkoholové izomery: threohydrobupropion
a erythrohydrobupropion. Tyto metabolity mohou mít klinický význam, jelikož jejich plazmatické
koncentrace jsou v porovnání s plazmatickými koncentracemi bupropionu stejně vysoké nebo vyšší.
Aktivní metabolity jsou dále metabolizovány na inaktivní metabolity (některé z nich nejsou plně
charakterizovány, ale mohou zahrnovat konjugáty) a vylučovány močí.

Studie in vitro svědčí o tom, že bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit
hydroxybupropion primárně prostřednictvím izoenzymu CYP2B6, zatímco CYP1A2, 2A6, 2C9, 3Aa 2E1 se podílejí méně. Oproti tomu formace threohydrobupropionu zahrnuje redukci karbonylu, ale
nezahrnuje izoenzymy cytochromu P450 (viz bod 4.5). Inhibiční potenciál threohydrobupropionu
a erythrohydrobupropionu k cytochromu P450 nebyl studován.

Bupropion a hydroxybupropion jsou oba inhibitory izoenzymu CYP2D6, hodnoty Ki činí
u bupropionu 21 M, u hydroxybupropionu 13,3 M (viz bod 4.5).

U zvířat se prokázalo, že bupropion po subchronickém podávání indukuje svůj vlastní metabolismus.
Enzymová indukce bupropionu ani hydroxybupropionu u dobrovolníků, ani u pacientů dostávajících
doporučené dávky bupropion-hydrochloridu po dobu 10 až 45 dnů, není doložena.

Eliminace

U lidí se po perorálním podání 200 mg radioaktivně značeného bupropionu (14C-bupropionu) objevilo
87 % radioaktivní dávky v moči a 10 % radioaktivní dávky ve stolici. Podíl dávky bupropionu
vyloučený v metabolicky nezměněné formě byl pouze 0,5 %, což je výsledek odpovídající
extenzivnímu metabolismu bupropionu. Méně než 10 % 14C dávky bylo detekováno v moči jako
aktivní metabolity.

Střední hodnota zdánlivé clearance po perorálním podání bupropionu je přibližně 200 l/h a střední
hodnota eliminačního poločasu bupropionu je přibližně 20 hodin.

Eliminační poločas hydroxybupropionu je přibližně 20 hodin. Eliminační poločasy
threohydrobupropionu (37 hodin) a erythrohydrobupropionu (33 hodin) a ustálený stav AUC hodnot je
a 1,6násobně vyšší než u bupropionu. Ustálený stav pro bupropion a jeho metabolity je dosažen
během 8 dnů.

Nerozpustný obal tablety s řízeným uvolňováním může zůstat během gastrointestinální pasáže intaktní
a může se vyloučit ve stolici.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Vylučování bupropionu a jeho hlavních aktivních metabolitů může být sníženo u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Limitované údaje u pacientů v terminální fázi selhávání ledvin nebo se střední až
závažnou poruchou funkce ledvin ukazují, že expozice bupropionu a/nebo jeho metabolitům byla
zvýšená (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
14
Farmakokinetika bupropionu a jeho aktivních metabolitů nebyla statisticky signifikantně rozdílná
u pacientů s mírnou a středně těžkou formou jaterní cirhózy a u zdravých dobrovolníků kromě větší
variability hodnot u samotných pacientů s cirhózou (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou formou jaterní
cirhózy, kde Cmax a AUC bupropionu byly značně zvýšené (průměrný rozdíl byl přibližně 70% u Cmax
a trojnásobný u AUC) a opět s větší variabilitou hodnot ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Průměrný poločas hladin byl také prodloužen u pacientů s těžkou cirhózou o přibližně 40 %. Pacienti
s těžkou jaterní cirhózou měli navíc Cmax metabolitu hydroxybupropionu nižší (přibližně 70 %),
průměr AUC tendence ke zvýšení (přibližně o 30 %), medián tmax zpožděn o přibližně 20 hodin
a průměrný poločas hladin prodloužen přibližně čtyřnásobně ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Pro threohydrobupropion a erythrohydrobupropion měly Cmax tendenci být nižší (o přibližně 30 %),
AUC tendenci ke zvýšení (o přibližně 50 %), medián tmax byl zpožděn (o přibližně 20 hodin),
průměrný poločas hladin byl prodloužen (přibližně dvojnásobně) ve srovnání se zdravými
dobrovolníky (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Farmakokinetické studie u pacientů ve vyšší věkové skupině prokazují rozdílné výsledky. Studie
s jednou dávkou neprokázala rozdíl ve farmakokinetice bupropionu a jeho metabolitů mezi staršími
pacienty a mladými dospělými. Jiná farmakokinetická studie s jednou dávkou i opakovanými dávkami
uvádí pravděpodobnost vyšší kumulace bupropionu u starších pacientů. Klinické zkušenosti neukazují
na rozdíly tolerance u starších a mladších pacientů, ale zvýšená citlivost u starších pacientů nemůže
být vyloučena (viz bod 4.4).

Uvolňování bupropionu v přítomnosti alkoholu in vitro

In vitro testy prokázaly, že při vysokých koncentracích alkoholu (až 40 %) dochází k výrazně
rychlejšímu uvolňování bupropionu z lékové formy s řízeným uvolňováním (až 20 % se rozpustí za
hodiny) (viz bod 4.5).