EXEMESTANE ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

1/13
Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Exemestane Accord 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 90,40 mg mannitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku: bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo
„E25“, druhá strana hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Exemestan je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního časného
karcinomu prsu u žen po menopauze (EBC). Jeho podávání následuje po 2-3 letech adjuvantní léčby
tamoxifenem.

Exemestan je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle
navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. Účinnost nebyla
zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé a starší pacientky
Doporučená dávka přípravku Exemestane Accord 25 mg je jedna tableta 25 mg jedenkrát denně, užitá
perorálně, nejlépe po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Exemestane Accord 25 mg
pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby
(nejprve tamoxifenem, poté přípravkem Exemestane Accord 25 mg), příp. kratší dobu, pokud dojde
k recidivě nádorového onemocnění.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by léčba přípravkem Exemestane Accord 25 mg měla
pokračovat do doby zjevné progrese tumoru.

U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2.).

2/13

Pediatrická populace

Není doporučeno pro použití u dětí.

4.3. Kontraindikace

Exemestan je kontraindikován u pacientek se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, u žen v premenopauzálním období a u těhotných a
kojících žen.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exemestan nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto by měl být,
kdykoliv je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a
estradiolu.

Exemestan je třeba užívat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.


Exemestan značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek kostní hmoty a
zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1.). Ženy trpící osteoporózou a ty, u nichž je riziko tohoto
onemocnění, mají při zahájení adjuvantní léčby přípravkem Exemestane Accord 25 mg podstoupit
denzitometrické vyšetření kostní tkáně vycházející ze současných doporučení pro klinickou praxi.
Pacientky s pokročilým onemocněním mají podstoupit individuální denzitometrické vyšetření kostní
tkáně. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty
způsobené přípravkem Exemestane Accord 25 mg, je třeba pacientky léčené exemestanem pečlivě
sledovat a u rizikových pacientek zahájit léčbu či profylaxi osteoporózy.

Před zahájením léčby inhibitorem aromatázy je třeba uvážit pravidelná vyšetření hladiny 25-hydroxy-
vitamínu D vzhledem k vysokému výskytu závažného nedostatku u žen s časným karcinomem prsu.
Ženy s nedostatkem vitamínu D mají mít dodatečný přísun vitamínu D.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4 a
aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje významné CYP izoenzymy. V klinických studiích
zaměřených na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP3A4 ketokonazolem významný vliv na
farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové
dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že
klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek jako rifampicin,
antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné směsi obsahující „hypericum perforatum“
(třezalka tečkovaná), které indukují CYP3A4, snížit účinek přípravku Exemestane Accord 25 mg.

Exemestane Accord 25 mg je nutné používat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány
cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití přípravku Exemestane Accord mg s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Exemestane Accord 25 mg nesmí být podáván současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by
mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

3/13

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o užití přípravku Exemestane Accord 25 mg v těhotenství. Při
reprodukčních studiích na zvířatech se projevily některé toxické účinky exemestanu (viz bod

5.3.).
Možné riziko pro člověka není známé. Exemestan je proto kontraindikován u těhotných žen.

Kojení
Není známo, zda je exemestan vylučován do lidského mléka. Přípravek Exemestane Accord 25 mg by
neměly užívat kojící ženy.

Ženy v perimenstruačním období a plodné ženy
Lékař musí s pacientkami, které mohou otěhotnět, včetně pacientek v perimenstruačním období a
pacientek s časnou menopauzou, prodiskutovat nutnost používat adekvátní antikoncepci, a to do
potvrzení plně postmenopauzální stavu (viz bod 4.3 a 4.4).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Exemestan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Při podávání exemestanu byla pozorována ospalost, spavost, slabost, závratě. Proto mají být pacientky
poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou zhoršit jejich fyzickou a/nebo psychickou schopnost
řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Obecně byl exemestan v klinických studiích prováděných s exemestanem při standardní dávce mg/den dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu
podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě
tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly (22 %), bolesti kloubů (18 %) a
únava (16 %).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým karcinomem
prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea (12 %).

Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové
deprivace (např. návaly).

Hlášené nežádoucí účinky z klinických studií a post-marketingových zkušeností jsou uvedeny níže
podle třídy orgánových systémů a podle frekvence.

Pro četnost výskytu je použita následující škála: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10,000) a neznámé
(z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté leukopenie (**)
Časté trombocytopenie (**)
Není známo snížení počtu lymfocytů (**)

Poruchy imunitního
systému

4/13
Méně časté hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy:
Časté anorexie

Psychiatrické poruchy:
Velmi časté Deprese, insomnie


Poruchy nervového systému:
Velmi časté bolest hlavy, závratě
Časté syndrom karpálního tunelu, parestezie
Vzácné somnolence

Cévní poruchy:
Velmi časté návaly horka

Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté bolest břicha, nauzea
Časté zvracení, průjem, zácpa, dyspepsie

Poruchy jater a žlučových cest:


Vzácné
hepatitida(†), cholestatická hepatitida(†)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté hyperhidróza
Časté alopecie, vyrážka, kopřivka, pruritus
Vzácné akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (†)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté bolest kloubů a muskuloskeletární bolest (*)
Časté osteoporóza, fraktury

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté bolest, únava
Časté periferní edém, astenie

Vyšetření
Velmi časté zvýšení jaterních enzymů, zvýšení bilirubinu v krvi,
zvýšení alkalické fosfatázy v krvi

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a
ztuhlosti kloubů

(**) U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byly hlášeny vzácné případy trombocytopenie a
leukopenie. Pokles počtu lymfocytů byl občas pozorován přibližně u 20 % pacientek užívajících
exemestan, a to především u pacientek se stávající lymfopenií; nicméně průměrné počty lymfocytů se u
těchto pacientek v průběhu času významně nemění ani nebyl pozorován odpovídající zvýšený výskyt
virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány u pacientek léčených ve studiích časného karcinomu
prsu.
5/13

(†) Frekvence vypočítaná podle pravidla 3/X

V tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu
na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii IES (Intergroup Exemestane Study) sledující pacientky s
časným karcinomem prsu. Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení terapie.


Nežádoucí účinky
a choroby
Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Návaly horka 491 (21,8 %) 457 (20,1 %)
Únava 367 (16,3 %) 344 (15,1 %)
Bolest hlavy 305 (13,6%) 255 (11,2 %)
Insomnie 290 (12,9 %) 204 (9,0 %)
Zvýšené pocení 270 (12,0 %) 242 (10,6 %)
Závrať 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Nauzea 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporóza 116 (5,2 %) 66 (2,9%)
Vaginální krvácení 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Gynekologické 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Jiný primární nádor 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Zvracení 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Oční poruchy 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Osteoporotické
zlomeniny
14 (0,6 %) 12 (0,5 %)
Tromboembolismus 16 (0,7 %) 42 (1,8 %)
Infarkt myokardu 13 (0,6 %) 4 (0,2 %)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupinách léčených exemestanem a
tamoxifenem byla 4,5 %, respective 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro jakoukoli
individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu (0,% versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %).

V IES studii byl exemestan spojován s vyšším výskytem hypercholesterolémie ve srovnání
s tamoxifenem (3,7% versus 2,1%).

V separátní, dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii u postmenopauzálních žen s časným
karcinomem plic s nízkým rizikem, léčených exemestanem (N = 73) po dobu 24 měsíců, byl exemestan
spojován s průměrně 7 – 9% snížením plazmatického HDL cholesterolu, na rozdíl od 1% zvýšení u
placeba. Ve skupině užívající exemestan došlo také k 5 – 6% snížení apolipoproteinu A1 na rozdíl od – 2% u placeba. Účinek na další analyzované parametry lipidů (celkový cholesterol, LDL cholesterol,
triglyceridy, apolipoprotein B a lipoprotein A) byl ve skupinách podobný. Klinický význam těchto
zjištění je nejasný.

V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem v
porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7% versus <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem,
které měly žaludeční vřed, užívaly současně léčbu nesteroidními protizánětlivými přípravky a/nebo již
měly žaludeční vřed v anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

6/13
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek
exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním
jednorázových dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu,
která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla letalita
pozorována při dávkách, které odpovídaly 2000-a 4000-násobku doporučené jednorázové dávky pro
člověka přepočtené na mg/m2. Neexistuje specifické antidotum pro předávkování a léčba musí být
symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních
funkcí a pečlivé sledování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory aromatázy
ATC: L02BG
Mechanismus účinku
Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát
androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny
prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice
aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u
postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan významně snižuje sérovou koncentraci
estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo dávkou 10–mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná
aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita,
způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách.
Ve studii opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální
biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal
svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH
a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci
farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k
snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u
postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost
Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu
Multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení (IES) se zúčastnilo 724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu estrogen receptor-
pozitivního nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků
nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny.
Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den)
tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.


7/13
Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců
Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání
s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání
s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57;
p=0,04158).

V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí)
v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0.07362), což
představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika
úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0.0069) bylo pozorováno u
exemestatu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j.,
ER status, stav uzlin, předchozí chemotherapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s karcinomem prsu s
pozitivní expresí estrogenového receptoru po 52 měsících:


Cílová
Skupina
Exemestan
Událostí /N (%)
Tamoxifen
Událostí /N (%)
Poměr rizika
(95% CI)
Hodnoty
p*
Přežití bez příznaku nemocia
Všechny pacientky 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,ER+ pacientky 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,Kontralaterální karcinom prsu
Všechny pacientky 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,ER+ pacientky 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsub
Všechny pacientky 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,ER+ pacientky 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,Přežití bez vzdálené recidivyc
Všechny pacientky 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,ER+ pacientky 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,Celkové přežitíd
Všechny pacientky 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,ER+ pacientky 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního
karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního
karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom
prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl
neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje
klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

8/13
Výsledky IES hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly
exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek léčených
exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla celém klinickém hodnocení vyšší u pacientek
užívajících exemestan v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038).
Výsledky IES hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek
užívajících Exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou
významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na
počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se
vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců
Výsledky zjištěné po průměrné době léčby přibližně 30 měsíců a následném sledování průměrně asi měsíců ukázaly, že následná léčba exemestanem, které předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Výsledky ukázaly, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan významně snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 16 %
v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,84; p = 0,002).

Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez
ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii nebo hormonální terapii. Statistický význam nebyl
zachován v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. Ty naznačovaly trend favorizující
exemestan u pacientek s více než 9 pozitivními uzlinami nebo s předchozí chemoterapií CMF. U
pacientek s neznámým stavem uzlin, jinou předchozí chemoterapií, stejně tak s neznámým nebo
chybějícím stavem po předchozí hormonální léčbě byl pozorován statisticky nevýznamný trend
favorizující tamoxifen.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,82, p =
0,00263), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p = 0,02425).
Exemestan rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky
významný ve sledovaném období klinického hodnocení (poměr rizika 0,74, p = 0,12983). V celkové
populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí) v
porovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log rank test: p = 0,08972), což
představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Po úpravě podle předem
specifikovaných prognostických faktorů (t.j. ER stav, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání
HRT a užívání bisfosfonátů), statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové
přežití 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s
tamoxifenem u celé studiové populace.

V další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru
nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p =
0,04262), což představuje klinicky a statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející
léčbě tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna od
výchozí hodnoty hustoty kosti za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel] u exemestanu a
-1,29 [páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období po léčbě byly ve
změně kostní density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma skupinami, v rameni s
tamoxifenem bylo finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší (průměrná změna od
výchozí hodnoty hustoty kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u
exemestanu a -3,44 [páteř], -4,15 [kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině
s exemestanem oproti skupině s tamoxifenem (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), ovšem v počtu
fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

9/13
Studie IES s mediánem doby následného sledování 119 měsíců

Výsledky zjištěné po průměrné době léčby přibližně 30 měsíců a následném sledování průměrně asi
119 měsíců ukázaly, že následná léčba exemestanem, které předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 14 % v
porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,86; p = 0,00393). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání
s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,83;
<0,00152) a přežití bez vzdálené recidivy (poměr rizika 0,86; p = 0,02213). Exemestan rovněž snížil
riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky významný (poměr rizika
0,75; p = 0,10707).

V celkové populaci studie nebyla statisticky odlišná celková doba přežití u obou skupin s 467 úmrtími
(19,9 %) ve skupině s exemestanem a 510 úmrtími (21,5 %) ve skupině s tamoxifenem (poměr rizika
0,91; p = 0,15737, bez korekce na vícenásobné testování). U podskupiny pacientek s pozitivní expresí
estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika celkového přežití
0,89 (log-rank test: p = 0,07881) ve skupině s exemestanem vzhledem ke skupině s tamoxifenem.
V celkové populaci studie bylo u exemestanu pozorováno statisticky významné 14% snížení rizika
úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257) ve srovnání s
tamoxifenem po úpravě na předem stanovené prognostické faktory (t.j. ER status, stav uzlin,
předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).
U pacientek léčených exemestanem byla pozorována nižší incidence dalšího primárního karcinomu
(jiného než karcinom prsu), ve srovnání s pacientkami léčenými pouze tamoxifenem (9,9 % oproti
12,4 %)
V hlavní studii, která měla medián doby sledování u všech pacientek 119 měsíců (0-163,94) a
průměrnou dobu trvání léčby exemestanem 30 měsíců (0-40,41), byl hlášen výskyt zlomenin
kostí u 169 (7,3 % ) pacientek ve skupině s exemestanem ve srovnání se 122 (5,2 %)
pacientkami ve skupině s tamoxifenem (p = 0,004).

Výsledky účinnosti z IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT)
Počet událostí Poměr rizika
Exemestan Tamoxifen Poměr rizika Hodnoty- p
30měsíční medián léčby s 34,5měsíčním mediánem sledování
Přežití bez příznaku
nemocia
213 306 0,69 (95% CI:
0,58-0,82)
0,Přežití bez karcinomu
prsub
171 262 0,65 (95% CI:
0,54-0,79)
<0,Kontralaterální
karcinom prsu
25 0,32 (95% CI:
0,15-0,72)
0,Přežití bez vzdálené
recidivyc
142 204 0,70 (95% CI:
0,56-0,86)
0, 10/13
Celkové přežitíd 116 137 0,86 (95% CI: 0,67-1,10) 0,30měsíční medián léčby s 52měsíčním mediánem sledování
Přežití bez příznaku
nemocia
354 453 0,77 (95% CI:
0,67-0,88)
0,Přežití bez karcinomu
prsub
289 373 0,76 (95% CI:
0,65-0,89)
0,Kontralaterální
karcinom prsu
20 35 0,57 (95% CI:
0,33-0,99)
0,Přežití bez vzdálené
recidivyc
248 297 0,83 (95% CI:
0,70-0,98)
0,Celkové přežitíd 222 262 0,85 (95% CI: 0,71-1,02) 0,30měsíční medián léčby s 87měsíčním mediánem sledování
Přežití bez příznaku
nemocia
552 641 0,84 (95% CI:
0,75-0,94)
0,Přežití bez karcinomu
prsub
434 513 0,82 (95% CI:
0,72-0,94)
0,Kontralaterální
karcinom prsu
43 58 0,74 (95% CI:
0,50-1,10)
0,Přežití bez vzdálené
recidivyc
353 409 0,85 (95% CI:
0,74-0,98)
0,Celkové přežitíd 373 420 0,89 (95% CI: 0,77-1,02) 0,30měsíční medián léčby se 119měsíčním mediánem sledování
Přežití bez příznaku
nemocia
672 761 0,86 (95% CI:
0,77-0,95)
0,Přežití bez karcinomu
prsub
517 608 0,83 (95% CI:
0,74-0,93)
0,Kontralaterální
karcinom prsu
57 75 0,75 (95% CI:
0,53-1,06)
0,Přežití bez vzdálené
recidivyc
411 472 0,86 (95% CI:
0,75-0,98)
0,Celkové přežitíd 467 510 0,91 (95% CI: 0,81-1,04) 0,
CI – interval spolehlivosti; IES – „Intergroup Exemestane Study”; ITT - „intention-to-treat“
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního
karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního
karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
11/13
c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom
prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den
statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby
ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek
s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen
sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání tablet přípravku Exemestane Accord 25 mg je exemestan rychle vstřebáván.
Frakce dávky absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není
známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Absolutní biologická
dostupnost u potkanů a psů je 5 %. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické
hladiny 18 ng/ml po dvou hodinách. Potraviny zvyšují biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce
Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů.
Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je
přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené
krvinky.
Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Eliminace
Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu
CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktáz následované konjugací.
Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce pro perorální biologickou dostupnost.
Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky.
Množství nezměněného léku vyloučeného močí je menší než 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %)
radioaktivně značeného (14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných
Věk: u exemestanu nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí a věkem.

Porucha funkce ledvin: u pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (CLcr < 30 ml/min.) byla
systémová expozice exemestanu po jednorázové dávce dvojnásobná v porovnání se zdravými
dobrovolníky.
Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Porucha funkce jater: systémová expozice exemestanu byla u jedinců se středně těžkou nebo těžkou
jaterní nedostatečností 2-3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu
exemestanu není třeba dávku upravovat.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity: Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně
odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní
orgány. Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám,
které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro
klinické použití.

12/13
Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských
křečků, potkaní hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty
in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita: Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové
expozice podobné expozici získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky
teratogenity.

Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory
související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou
nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence
jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do
vztahu s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v
klinických studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších
samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně
specifickou a byla pozorována při dávce, která je 63-násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto
pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním k léčbě pacientek exemestanem.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMACE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
mannitol
mikrokrystalická celulosa
krospovidon
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
hypermelosa polysorbát koloidný bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potah tablety
Hypromelosa 2910/6 (E464)
makrogol oxid titaničitý (E 171)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Bilý neprůhledný PVC-PVdC/Al blistry

13/13
Velikost balení: 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 a 120 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/418/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 4.