Exemestane accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory aromatázy
ATC: L02BG
Mechanismus účinku
Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát
androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny
prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice
aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u
postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan významně snižuje sérovou koncentraci
estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo dávkou 10–mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná
aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita,
způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách.
Ve studii opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální
biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal
svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH
a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci
farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k
snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u
postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost
Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu
Multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení (IES) se zúčastnilo 724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu estrogen receptor-
pozitivního nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků
nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny.
Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den)
tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.


7/13
Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců
Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání
s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání
s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57;
p=0,04158).

V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí)
v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0.07362), což
představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika
úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0.0069) bylo pozorováno u
exemestatu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j.,
ER status, stav uzlin, předchozí chemotherapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s karcinomem prsu s
pozitivní expresí estrogenového receptoru po 52 měsících:


Cílová
Skupina
Exemestan
Událostí /N (%)
Tamoxifen
Událostí /N (%)
Poměr rizika
(95% CI)
Hodnoty
p*
Přežití bez příznaku nemocia
Všechny pacientky 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,ER+ pacientky 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,Kontralaterální karcinom prsu
Všechny pacientky 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,ER+ pacientky 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsub
Všechny pacientky 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,ER+ pacientky 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,Přežití bez vzdálené recidivyc
Všechny pacientky 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,ER+ pacientky 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,Celkové přežitíd
Všechny pacientky 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,ER+ pacientky 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního
karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního
karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom
prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl
neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje
klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

8/13
Výsledky IES hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly
exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek léčených
exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla celém klinickém hodnocení vyšší u pacientek
užívajících exemestan v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038).
Výsledky IES hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek
užívajících Exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou
významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na
počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se
vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců
Výsledky zjištěné po průměrné době léčby přibližně 30 měsíců a následném sledování průměrně asi měsíců ukázaly, že následná léčba exemestanem, které předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Výsledky ukázaly, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan významně snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 16 %
v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,84; p = 0,002).

Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez
ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii nebo hormonální terapii. Statistický význam nebyl
zachován v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. Ty naznačovaly trend favorizující
exemestan u pacientek s více než 9 pozitivními uzlinami nebo s předchozí chemoterapií CMF. U
pacientek s neznámým stavem uzlin, jinou předchozí chemoterapií, stejně tak s neznámým nebo
chybějícím stavem po předchozí hormonální léčbě byl pozorován statisticky nevýznamný trend
favorizující tamoxifen.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,82, p =
0,00263), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p = 0,02425).
Exemestan rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky
významný ve sledovaném období klinického hodnocení (poměr rizika 0,74, p = 0,12983). V celkové
populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí) v
porovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log rank test: p = 0,08972), což
představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Po úpravě podle předem
specifikovaných prognostických faktorů (t.j. ER stav, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání
HRT a užívání bisfosfonátů), statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové
přežití 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s
tamoxifenem u celé studiové populace.

V další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru
nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p =
0,04262), což představuje klinicky a statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející
léčbě tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna od
výchozí hodnoty hustoty kosti za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel] u exemestanu a
-1,29 [páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období po léčbě byly ve
změně kostní density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma skupinami, v rameni s
tamoxifenem bylo finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší (průměrná změna od
výchozí hodnoty hustoty kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u
exemestanu a -3,44 [páteř], -4,15 [kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině
s exemestanem oproti skupině s tamoxifenem (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), ovšem v počtu
fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

9/13
Studie IES s mediánem doby následného sledování 119 měsíců

Výsledky zjištěné po průměrné době léčby přibližně 30 měsíců a následném sledování průměrně asi
119 měsíců ukázaly, že následná léčba exemestanem, které předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 14 % v
porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,86; p = 0,00393). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání
s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,83;
<0,00152) a přežití bez vzdálené recidivy (poměr rizika 0,86; p = 0,02213). Exemestan rovněž snížil
riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky významný (poměr rizika
0,75; p = 0,10707).

V celkové populaci studie nebyla statisticky odlišná celková doba přežití u obou skupin s 467 úmrtími
(19,9 %) ve skupině s exemestanem a 510 úmrtími (21,5 %) ve skupině s tamoxifenem (poměr rizika
0,91; p = 0,15737, bez korekce na vícenásobné testování). U podskupiny pacientek s pozitivní expresí
estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika celkového přežití
0,89 (log-rank test: p = 0,07881) ve skupině s exemestanem vzhledem ke skupině s tamoxifenem.
V celkové populaci studie bylo u exemestanu pozorováno statisticky významné 14% snížení rizika
úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257) ve srovnání s
tamoxifenem po úpravě na předem stanovené prognostické faktory (t.j. ER status, stav uzlin,
předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).
U pacientek léčených exemestanem byla pozorována nižší incidence dalšího primárního karcinomu
(jiného než karcinom prsu), ve srovnání s pacientkami léčenými pouze tamoxifenem (9,9 % oproti
12,4 %)
V hlavní studii, která měla medián doby sledování u všech pacientek 119 měsíců (0-163,94) a
průměrnou dobu trvání léčby exemestanem 30 měsíců (0-40,41), byl hlášen výskyt zlomenin
kostí u 169 (7,3 % ) pacientek ve skupině s exemestanem ve srovnání se 122 (5,2 %)
pacientkami ve skupině s tamoxifenem (p = 0,004).

Výsledky účinnosti z IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT)
Počet událostí Poměr rizika
Exemestan Tamoxifen Poměr rizika Hodnoty- p
30měsíční medián léčby s 34,5měsíčním mediánem sledování
Přežití bez příznaku
nemocia
213 306 0,69 (95% CI:
0,58-0,82)
0,Přežití bez karcinomu
prsub
171 262 0,65 (95% CI:
0,54-0,79)
<0,Kontralaterální
karcinom prsu
25 0,32 (95% CI:
0,15-0,72)
0,Přežití bez vzdálené
recidivyc
142 204 0,70 (95% CI:
0,56-0,86)
0, 10/13
Celkové přežitíd 116 137 0,86 (95% CI: 0,67-1,10) 0,30měsíční medián léčby s 52měsíčním mediánem sledování
Přežití bez příznaku
nemocia
354 453 0,77 (95% CI:
0,67-0,88)
0,Přežití bez karcinomu
prsub
289 373 0,76 (95% CI:
0,65-0,89)
0,Kontralaterální
karcinom prsu
20 35 0,57 (95% CI:
0,33-0,99)
0,Přežití bez vzdálené
recidivyc
248 297 0,83 (95% CI:
0,70-0,98)
0,Celkové přežitíd 222 262 0,85 (95% CI: 0,71-1,02) 0,30měsíční medián léčby s 87měsíčním mediánem sledování
Přežití bez příznaku
nemocia
552 641 0,84 (95% CI:
0,75-0,94)
0,Přežití bez karcinomu
prsub
434 513 0,82 (95% CI:
0,72-0,94)
0,Kontralaterální
karcinom prsu
43 58 0,74 (95% CI:
0,50-1,10)
0,Přežití bez vzdálené
recidivyc
353 409 0,85 (95% CI:
0,74-0,98)
0,Celkové přežitíd 373 420 0,89 (95% CI: 0,77-1,02) 0,30měsíční medián léčby se 119měsíčním mediánem sledování
Přežití bez příznaku
nemocia
672 761 0,86 (95% CI:
0,77-0,95)
0,Přežití bez karcinomu
prsub
517 608 0,83 (95% CI:
0,74-0,93)
0,Kontralaterální
karcinom prsu
57 75 0,75 (95% CI:
0,53-1,06)
0,Přežití bez vzdálené
recidivyc
411 472 0,86 (95% CI:
0,75-0,98)
0,Celkové přežitíd 467 510 0,91 (95% CI: 0,81-1,04) 0,
CI – interval spolehlivosti; IES – „Intergroup Exemestane Study”; ITT - „intention-to-treat“
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního
karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního
karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
11/13
c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom
prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den
statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby
ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek
s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen
sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.