INEGY - souhrn údajů a příbalový leták
Tabulka obsahu pro lék Inegy
Generikum: simvastatin and ezetimibeÚčinná látka: simvastatin, ezetimib
ATC skupina: C10BA02 - simvastatin and ezetimibe
Obsah účinných látek: 10MG/10MG, 10MG/20MG, 10MG/40MG
Balení: Blistr
Sp. zn. sukls157628/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
INEGY 10 mg/10 mg tablety
INEGY 10 mg/20 mg tablety
Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a simvastatinum 10 nebo 20 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta 10/10 mg obsahuje 58,2 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10/20 mg obsahuje 126,5 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tableta.
Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolek s označením „311” nebo „312” na jedné straně.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Inegy je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), bez
ohledu na to, zda předtím byli léčeni statinem.
Hypercholesterolemie
Přípravek Inegy je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní
familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, kde je vhodné použití
kombinovaného přípravku:
• u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni
• u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem
Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Inegy je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat
i další přídatnou terapii (např. aferézu nízkodenzitního lipoproteinu [LDL]).
Dávkování
Hypercholesterolemie
Pacient musí být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Inegy musí
v dietě pokračovat.
Přípravek se podává perorálně. Dávkovací rozmezí přípravku Inegy je od 10/10 mg/den až
po 10/80 mg/den večer. Všechny velikosti dávky nemusí být k dispozici ve všech členských státech.
Běžná dávka je 10/20 mg/den nebo 10/40 mg/den podaná jednorázově večer. 10/80mg dávka se
doporučuje pouze u pacientů se závažnou hypercholesterolemií a s vysokým rizikem
kardiovaskulárních komplikací, u kterých se při nižších dávkách nedosáhlo léčebných cílů a pokud se
očekává, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz body 4.4 a 5.1). Při zahajování léčby nebo
úpravě dávky je třeba vzít v úvahu koncentraci cholesterolu nízkodenzitního lipoproteinu (low-density
lipoprotein cholesterol, LDL-C), riziko ischemické choroby srdeční a odpověď na aktuální cholesterol
snižující léčbu.
Dávku přípravku Inegy je nutno individuálně upravit podle známé účinnosti různých sil dávek
přípravku Inegy (viz bod 5.1, Tabulka 2) a podle odpovědi na aktuální cholesterol snižující léčbu.
Úprava dávky, pokud je zapotřebí, se musí provádět s odstupem minimálně 4 týdnů. Přípravek Inegy
lze podávat s jídlem nebo bez něj. Tableta nemá být rozdělena.
Přípravek Inegy v silách 10/40 mg a 10/80 mg není v ČR registrován, na trhu mohou být k dispozici
jiné přípravky s obsahem ezetimibu v síle 10 mg a simvastatinu v síle 40 mg nebo 80 mg.
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii zaměřené na snížení rizika kardiovaskulárních příhod (IMPROVE-IT) byla počáteční dávka
10/40 mg jednou denně večer. Dávka 10/80 mg se doporučuje, pouze pokud se předpokládá, že
přínosy převáží nad potenciálními riziky.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená zahajovací dávka přípravku Inegy pro pacienty s homozygotní familiární
hypercholesterolemií je 10/40 mg/den večer. Dávka 10/80 mg se doporučuje, pouze pokud se
předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz dále; body 4.3 a 4.4). Přípravek Inegy
lze použít jako přídatný přípravek k dalším formám hypolipidemické léčby (např. LDL aferéza)
u těchto pacientů, nebo pokud není taková léčba k dispozici.
U pacientů užívajících lomitapid současně s přípravkem Inegy nesmí dávka přípravku Inegy překročit
množství 10/40 mg denně (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Přípravek Inegy je nutno podávat ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových
kyselin.
U pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem nebo přípravky obsahující elbasvir
nebo grazoprevir současně s přípravkem Inegy nesmí dávka přípravku Inegy překročit hodnotu
10/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).
U pacientů, kteří užívají hypolipidemické dávky niacinu (≥ 1 g/denně) současně s přípravkem Inegy,
nesmí dávka přípravku Inegy překročit hodnotu 10/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Dospívající ≥ 10 let věku (pubertální status: chlapci Tannerův stupeň II a vyšší a dívky, které již
alespoň jeden rok menstruují): klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů (ve věku
10 až 17 let) jsou omezené. Obvyklá doporučená zahajovací dávka je 10/10 mg jednou denně večer.
Doporučené dávkové rozmezí je 10/10 až maximálně 10/40 mg/den (viz body 4.4 a 5.2).
Děti < 10 let: přípravek Inegy se u dětí mladších 10 let kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti
a účinnosti nedoporučuje (viz bod 5.2). Zkušenosti s dětmi před pubertou jsou omezené.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) není nutno dávkování
upravovat. Nedoporučuje se podávat přípravek Inegy pacientům se středně závažnou (Child-Pughovo
skóre 7 až 9) nebo závažnou dysfunkcí jater (Child-Pughovo skóre > 9) (viz body 4.4 a 5.2.).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace
≥ 60 ml/min/1,73 m2) není vyžadována úprava dávkování. U pacientů s chronickým onemocněním
ledvin a odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2 je doporučená dávka
přípravku Inegy 10/20 mg jednou denně večer (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Vyšší dávky je nutno podávat
opatrně.
Způsob podání
Přípravek Inegy je určen k perorálnímu podání. Přípravek Inegy může být podáván jedenkrát denně
večer.
Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.
Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo
vícenásobně) (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, erythromycinu,
klarithromycinu, telithromycinu, inhibitorů HIV-proteázy (např. nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru,
nefazodonu a léčiv obsahujících kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání lomitapidu s přípravkem Inegy v dávce 10/40 mg u pacientů s HoFH
(viz body 4.2, 4.4 a 4.5).
Myopatie/Rabdomyolýza
Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rabdomyolýzy. Většina pacientů,
u nichž došlo k rozvoji rabdomyolýzy, užívala statiny současně s ezetimibem. Rabdomyolýza však
byla velmi vzácně popsána při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně po přidání ezetimibu k jiným
látkám, o nichž je známo, že mohou vyvolat zvýšené riziko rozvoje rabdomyolýzy.
Přípravek Inegy obsahuje simvastatin. Simvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA
reduktázy, ojediněle vyvolává myopatii projevující se svalovou bolestí, citlivostí nebo slabostí
při hodnotách kreatinkinázy (CK) vyšších než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of
normal, ULN). Někdy má myopatie podobu rabdomyolýzy bez akutního selhání ledvin nebo s ním
na podkladě myoglobinurie a velmi vzácně se vyskytly případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje
s vysokým stupněm aktivity inhibitorů HMG-CoA reduktázy v plazmě (tj. zvýšením hladiny
simvastatinu a kyseliny simvastatinové v plazmě), což může být částečně způsobeno interakcí léčiv,
která interferují s metabolismem simvastatinu a/nebo transportními dráhami (viz bod 4.5).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rabdomyolýzy na dávce
simvastatinu. V databázi klinické studie, ve které bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z nichž
24 747 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby pozorování alespoň 4 roky, byl
výskyt myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % při dávkách 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném
pořadí. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé léčivé přípravky, u kterých dochází
k interakci, byly vyloučeny.
V klinické studii, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem v dávce
80 mg/den (střední hodnota doby pozorování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 %
v porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů
myopatie se objevila během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího
roku léčby byla přibližně 0,1 %. (Viz body 4.8 a 5.1.)
Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem v dávce 10/80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL−C je
podobná. Proto se ezetimib/simvastatin v dávce 10/80 mg smí používat pouze u pacientů s těžkou
hypercholesterolemií a s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných
cílů dosaženo při nižších dávkách a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními
riziky. U pacientů užívajících ezetimib/simvastatin v dávce 10/80 mg, u nichž je potřebné interagující
léčivo, se musí použít nižší dávka přípravku Inegy nebo alternativní režim založený na statinech
s nižším potenciálem k lékovým interakcím (viz dále Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného
interakcemi léčivých přípravků a body 4.2, 4.3 a 4.5).
Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)
bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze do skupiny léčené přípravkem Inegy 10 mg/40 mg denně (n = 9 067) nebo
40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla incidence myopatie
u pacientů s přípravkem Inegy 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové kreatinkinázy (CK)
≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou po sobě
jdoucích měřeních. Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů s přípravkem Inegy 0,1 % a u pacientů
se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost
nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek
a zároveň < 10násobek ULN ve dvou po sobě jdoucích měřeních s prokázaným renálním poškozením
nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. (Viz bod 4.8.)
V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním
ledvin do skupiny léčené přípravkem Inegy 10/20 mg denně (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620)
(medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence myopatie 0,2 % u přípravku Inegy a 0,1 %
u placeba. (Viz bod 4.8.)
V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění léčeni
simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie
přibližně 0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n = 7 367) v porovnání s 0,24 % u pacientů
čínského původu (n = 5 468). Protože jediná asijská populace hodnocená v této klinické studii byla
čínská, je třeba být opatrný při předepisování přípravku Inegy asijským pacientům a musí být použita
nejnižší možná dávka.
Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %.
Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou
léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco
u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT)
(viz bod 5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení
individuálních přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické
vyšetření na přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit.
Nepřítomnost tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může
vyskytnout.
Měření kreatinkinázy
Koncentrace kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při jakékoli
jiné věrohodné příčině zvýšení CK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou koncentrace
CK významně zvýšené při výchozím vyšetření ( 5násobek ULN), je nutno k potvrzení výsledků
stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.
Před léčbou
Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Inegy nebo se dávka přípravku Inegy zvyšuje,
je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je na nutnost okamžitě ohlásit jakoukoli nevysvětlenou
svalovou bolest, bolestivost nebo slabost.
Pozornost je třeba věnovat pacientům s faktory predispozice k rabdomyolýze. Aby byla stanovena
základní referenční hodnota, je nutno změřit koncentraci CK ještě před zahájením léčby
v následujících případech:
• starší pacienti (věk 65 let)
• ženské pohlaví
• porucha renální funkce
• nekontrolovaná hypotyreóza
• dědičné onemocnění svalů v osobní nebo rodinné anamnéze
• svalová toxicita při použití statinu nebo fibrátu v anamnéze
• závislost na alkoholu
V takových případech je nutno zvážit riziko léčby v poměru k možnému přínosu a doporučuje se
klinické sledování. Pokud již pacient dříve trpěl poruchou svalové funkce při užívání fibrátu nebo
statinu, je nutno zahajovat léčbu jakýmkoli přípravkem obsahujícím statin (jako je přípravek Inegy)
s opatrností. Pokud jsou koncentrace CK při výchozím vyšetření významně zvýšeny ( 5násobek
ULN), nelze léčbu zahájit.
Během léčby
Jestliže během léčby přípravkem Inegy pociťuje pacient svalovou bolest, slabost nebo křeče, je nutno
mu změřit hodnotu CK. Pokud se zjistí, že hodnoty jsou i bez zvýšené tělesné námahy významně
zvýšené ( 5násobek ULN), je třeba léčbu ukončit. Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují
každodenní nepříjemné pocity, a to i pokud jsou hodnoty CK 5násobek ULN, je možno zvážit
vysazení léčby. Při podezření na myopatii z jiných příčin je nutno léčbu přerušit.
Velmi vzácně byl hlášen výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu
nebo po ukončení léčby některými statiny. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvávají navzdory přerušení
léčby statiny (viz bod 4.8).
Jestliže příznaky odezní a hodnota CK se vrátí k normálu, lze zvážit možnost obnovení léčby
přípravkem Inegy nebo jiným přípravkem obsahujícím statin v nejnižší dávce a při důsledném
sledování pacienta.
Vyšší míra myopatie byla pozorována u pacientů titrovaných na dávku simvastatinu 80 mg
(viz bod 5.1). Doporučuje se pravidelné měření kreatinkinázy, protože může být užitečné
při identifikaci subklinických případů myopatie. Takové monitorování však nezaručuje, že se myopatii
zabrání.
Léčbu přípravkem Inegy je třeba dočasně vysadit několik dní před plánovaným chirurgickým
zákrokem a pokud nastane vážný zdravotní nebo chirurgický stav.
Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rabdomyolýzy se významně zvyšuje současným podáváním přípravku Inegy
a účinných inhibitorů CYP3A4 (jako jsou itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol,
erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), boceprevir,
telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat), stejně jako cyklosporinu, danazolu
a gemfibrozilu. Podávání těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Kvůli simvastatinu jako složce přípravku Inegy se riziko myopatie a rabdomyolýzy zvyšuje také při
současném podávání dalších fibrátů, hypolipidemických dávek ( 1 g/den) niacinu nebo
při současném užívání amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazemu s určitými dávkami
přípravku Inegy (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se může zvyšovat
při současném podávání kyseliny fusidové s přípravkem Inegy. U pacientů s HoFH může být toto
riziko zvýšeno užíváním lomitapidu současně s přípravkem Inegy (viz bod 4.5).
Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je současné užívání přípravku Inegy s itrakonazolem,
ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem),
boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem
a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nezbytná,
musí se po dobu léčby terapie přípravkem Inegy přerušit (a zvážit podávání jiného statinu). Navíc je
nutná opatrnost při současném užívání přípravku Inegy s některými dalšími méně účinnými inhibitory
CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat
současného požívání grapefruitové šťávy a přípravku Inegy.
Přípravek Inegy se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během
dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných
okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě
závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Inegy a
kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.
Podávání přípravku Inegy v dávkách nad 10/20 mg denně současně s hypolipidemickými dávkami
niacinu (≥ 1 g/den) je třeba se vyhnout, pokud není pravděpodobné, že klinický přínos pro pacienta
převáží nad zvýšeným rizikem myopatie (viz body 4.2 a 4.5.)
Současné podávání inhibitorů reduktázy HMG−CoA a niacinu (kyseliny nikotinové) v lipidy
modifikujících dávkách ( 1 g/den) bylo spojeno se vzácnými případy myopatie/rabdomyolýzy,
přičemž každá z těchto látek může myopatii způsobit sama.
V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při dávce
simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy modifikujících
dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků žádný přidaný benefit.
Proto lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinem a niacinem (kyselinou nikotinovou) v lipidy
modifikujících dávkách ( 1 g/den) nebo přípravky s obsahem niacinu musí pečlivě zvážit možné
přínosy a rizika a pacienty pečlivě sledovat s ohledem na jakékoli projevy a symptomy bolesti,
citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli
z léčivých přípravků.
Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského původu
užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg
v porovnání s 1,24 % u pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo
kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg s kombinací kyselina nikotinová/laropiprant
v dávce 2000 mg/40 mg s řízeným uvolňováním. Protože jediná asijská populace hodnocená v této
studii byla čínská, a protože incidence myopatie je vyšší u pacientů čínského původu než u pacientů
jiného původu, současné podávání přípravku Inegy s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den)
niacinu (kyseliny nikotinové) se u asijských pacientů nedoporučuje.
Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko toxických
účinků na svaly může být podobné jako u niacinu.
Kombinovaného užívání přípravku Inegy v dávkách nad 10/20 mg denně současně s amiodaronem,
amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U pacientů s HoFH je nutné se
vyvarovat současného užívání přípravku Inegy v dávkách vyšších než 10/40 mg denně s lomitapidem.
(Viz body 4.2, 4.3 a 4.5)
Pacienti užívající spolu s přípravkem Inegy, zejména s přípravkem Inegy obsahujícím vyšší dávky,
jiné léčivé přípravky, u nichž je uvedeno, že v terapeutických dávkách mají středně silný inhibiční
účinek na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie. Pokud se přípravek Inegy podává
současně se středně silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně),
může být nutná úprava dávky. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např. diltiazemu, se
doporučuje maximální dávka přípravku Inegy 10/20 mg (viz bod 4.2).
Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Současné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Současné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno, nicméně u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka přípravku Inegy přesáhnout 10/20 mg denně (viz
bod 4.5).
Bezpečnost a účinnost přípravku Inegy podávaného současně s fibráty nebyly sledovány. Existuje
zvýšené riziko myopatie, jestliže je simvastatin užíván současně s fibráty (zejména s gemfibrozilem).
Proto je současné užívání přípravku Inegy s gemfibrozilem kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné
užívání s jinými fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin a ezetimib/simvastatin) současně
s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy. Je třeba opatrnosti
při předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, protože obě dvě tyto látky mohou
způsobit myopatii a/nebo rabdomyolýzu, i když jsou podávané samostatně. Je třeba zvážit dočasné
přerušení podávání přípravku Inegy u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy
přínosy souběžné léčby převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace o možných interakcích
s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a pro další pokyny
týkající se sledování si přečtěte informace o předepisování daptomycinu. (Viz bod 4.5)
Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích současného podávání ezetimibu se simvastatinem bylo pozorováno
postupné zvyšování koncentrací transamináz (≥ 3násobek ULN) (viz bod 4.8).
Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční
a akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené přípravkem Inegy 10 mg/40 mg
denně (n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku
byla incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) 2,5 % u přípravku Inegy a 2,3 %
u simvastatinu. (Viz bod 4.8.)
V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním
ledvin do skupiny léčené přípravkem Inegy 10/20 mg denně (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620)
(medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence následných zvýšení transamináz (≥ 3 X ULN)
0,7 % u přípravku Inegy a 0,6 % u placeba (viz bod 4.8).
Doporučuje se provést vyšetření jaterní funkce ještě před zahájením léčby přípravkem Inegy a dále
kdykoli je to z klinického hlediska indikováno. U pacientů titrovaných na 10/80mg dávku je vždy
nutno provést další vyšetření před titrací, 3 měsíce po titraci na 10/80mg dávku a dále pravidelně
(např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům
se zvýšenými sérovými koncentracemi transamináz a u těchto pacientů je nutno měření brzy opakovat
a pak provádět častěji. Při zjištění progrese zvyšování koncentrací transamináz, zvláště pokud se zvýší
na trojnásobek ULN a zvýšení přetrvává, je nutno přípravek vysadit. Mějte na paměti, že ALT se
může uvolňovat ze svalů, proto vzestup ALT s CK může ukazovat na myopatii (viz výše
myopatie/rabdomyolýza).
U pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu, existují vzácná poregistrační hlášení fatálního
a nefatálního selhání jater. Pokud se během léčby přípravkem Inegy objeví závažné poškození jater
s klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemií nebo žloutenkou, léčbu je nutno ihned přerušit.
Pokud se nezjistí žádná jiná etiologie, přípravek Inegy znovu nenasazujte.
Přípravek Inegy je nutno podávat opatrně pacientům konzumujícím alkohol ve větším množství.
Porucha funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto jedincům přípravek Inegy podávat (viz bod 5.2).
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.
10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické
studii u dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a dívek, které již alespoň rok
menstruovaly.
V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců nebo dívek prokázán žádný
detekovatelný účinek na růst a pohlavní zrání, ani žádný účinek na menstruační cyklus u dívek.
Nicméně účinky ezetimibu na růst a pohlavní zrání při trvání léčby > 33 týdnů nebyly hodnoceny
(viz body 4.2 a 4.8).
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg
denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny.
Ezetimib nebyl u pacientů mladších 10 let nebo dívek před první menstruací hodnocen. (Viz body 4.a 4.8.)
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let s ohledem na snížení morbidity
a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.
Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně s fibráty nebyly zkoumány (viz výše
a body 4.3 a 4.5).
Antikoagulancia
Pokud se přidá přípravek Inegy k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je
nutno řádně sledovat hodnotu International Normalised Ratio (INR) (viz bod 4.5).
Intersticiální plicní choroba
U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní choroby, zvláště
při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové
zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se
u pacienta vyvinula intersticiální plicní choroba, musí být léčba přípravkem Inegy vysazena.
Pomocné látky
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Přípravek Inegy obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů. Léčivé
nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportní dráhy
(např. OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a kyseliny simvastatinové,
což může vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.
Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků pro bližší
informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu ovlivnit enzymy či
transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.
Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s fibráty.
Navíc dochází k farmakokinetické interakci simvastatinu s gemfibrozilem, která vede ke zvýšení
plazmatických koncentrací simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4).
Vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy se vyskytly při současném podávání simvastatinu s niacinem
v lipidy modifikujících dávkách ( 1 g/den) (viz bod 4.4).
10
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči s následným rozvojem cholelitiázy.
V preklinické studii se psy zvýšil ezetimib cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když
význam tohoto preklinického zjištění pro člověka není znám, současné podávání přípravku Inegy
a fibrátů se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Farmakokinetické interakce
Doporučení pro předepisování interagujících látek jsou shrnuta v tabulce níže (další podrobnosti jsou
uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).
Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzy
Interagující látky Preskripční doporučení
Silné inhibitory CYP3A4, např:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno s přípravkem
Inegy
Jiné fibráty
Kyselina fusidová
Nedoporučuje se podávat s přípravkem
Inegy.
Niacin (kyselina nikotinová)
(≥ 1 g/den)
Nedoporučuje se podávat s přípravkem
Inegy u asijských pacientů.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin ( 1 g/den)
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 10/20 mg
přípravku Inegy denně.
Lomitapid U pacientů s HoFH nesmí být
překročena dávka 10/40 mg přípravku
Inegy denně.
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení
podávání přípravku Inegy u pacientů
užívajících daptomycin s výjimkou
případů, kdy přínosy souběžné léčby
převáží nad potenciálními riziky (viz
bod 4.4).
Tikagrelor Nedoporučuje se podávat dávky vyšší
než 10/40 mg přípravku Inegy denně.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat požití
grapefruitové šťávy během podávání
přípravku Inegy.
11
Působení jiných léčivých přípravků k na přípravek Inegy
Přípravek Inegy
Niacin: ve studii na 15 zdravých dospělých způsobilo souběžné podávání přípravku Inegy (10/20 mg
denně po dobu 7 dní) mírný vzestup středních hodnot plochy pod křivkou AUC niacinu (22 %)
a nikotinylglycinu (19 %) podávaných v přípravku NIASPAN tablety s prodlouženým uvolňováním
(1 000 mg po dobu 2 dní a 2 000 mg po dobu 5 dní po nízkotučné snídani). Ve stejné studii současně
podávaný přípravek NIASPAN lehce zvyšoval střední hodnoty plochy pod křivkou AUC ezetimibu
(9 %), celkového ezetimibu (26 %), simvastatinu (20 %) a kyseliny simvastatinové (35 %). (Viz
body 4.2 a 4.4.)
Studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu nebyly provedeny.
Ezetimib
Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv
na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.
Cholestyramin: Současné podávání cholestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snižování LDL-C při přidávání přípravku Inegy k cholestyraminu se může touto interakcí
zpomalit (viz bod 4.2).
Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu 50 ml/min,
kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu
ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3 – 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu
ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie
(n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který
dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému
ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně.
V crossover studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání
ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg
sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení)
ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie
vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin
nebyla dosud provedena. Současné podávání přípravku Inegy a cyklosporinu je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu
přibližně 1,5násobně a přibližně 1,7násobně, v tomto pořadí. I když se uvedená zvýšení nepovažují
za klinicky významná, současné podávání přípravku Inegy s gemfibrozilem je kontraindikováno
a s jinými fibráty se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).
Simvastatin
Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko myopatie a rabdomyolýzy tím, že zvyšují plazmatickou koncentraci inhibitorů HMG-CoA
reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Současné
podávání itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové
(aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové.
12
Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-
proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem,
telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat je kontraindikována,
stejně tak s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými
inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je
nutno během této léčby podávání přípravku Inegy dočasně přerušit (a zvážit podávání jiného statinu).
Opatrnosti je třeba při podávání kombinace přípravku Inegy s některými jinými, méně účinnými
inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).
Tikagrelor: Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu
o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinové o 64 %, resp. 52 %
s individuálním zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách
vyšších než 40 mg denně může vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu
možného prospěchu. Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru.
Nedoporučuje se souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.
Flukonazol: V souvislosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné
případy rabdomyolýzy (viz bod 4.4).
Cyklosporin: Riziko rozvoje myopatie/rabdomyolýzy se při současném podávání cyklosporinu
a přípravku Inegy zvyšuje. Proto je podávání spolu s cyklosporinem kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4). Přestože není mechanismus zcela objasněn, bylo prokázáno, že cyklosporin
zvětšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvětšení velikosti AUC kyseliny simvastatinové je
nejspíše zčásti v důsledku inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.
Danazol: Riziko rozvoje myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání danazolu
s přípravkem Inegy, proto je podávání danazolu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Gemfibrozil: Gemfibrozil zvětšuje velikost AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, nejspíše
v důsledku blokády dráhy glukuronidace a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání
s gemfibrozilem je kontraindikováno.
Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Současné podávání této kombinace
může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím obou látek.
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba přípravkem Inegy. Viz také bod 4.4.
Amiodaron: Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu se
simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg a amiodaronem. Proto nesmí dávka přípravku Inegy u pacientů současně
léčených amiodaronem přesáhnout 10/20 mg denně.
Blokátory vápníkového kanálu
• Verapamil: riziko myopatie a rabdomyolýzy je současným podáváním verapamilu se
simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo
současné podávání simvastatinu a verapamilu k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, zčásti nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku Inegy proto
nesmí překročit hodnotu 10/20 mg denně u pacientů užívajících současně verapamil.
• Diltiazem: riziko myopatie a rabdomyolýzy je současným podáváním diltiazemu
se simvastatinem v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vyvolalo
současné podávání diltiazemu a simvastatinu 2,7násobné zvýšení expozice kyselině
13
simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku Inegy proto
nesmí překročit hodnotu 10/20 mg denně u pacientů současně užívajících diltiazem.
• Amlodipin: Pacienti, kterým se podává amlodipin, léčení současně simvastatinem jsou vystaveni
vyššímu riziku myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo současné podání amlodipinu
1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto u pacientů současně léčených
amlodipinem nesmí dávka přípravku Inegy přesáhnout 10/20 mg denně.
Lomitapid: Při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie
a rabdomyolýzy zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně
lomitapid, nesmí dávka přípravku Inegy překročit 10/40 mg denně.
Středně silné inhibitory CYP3A4: Pacienti užívající spolu s přípravkem Inegy, zejména s přípravkem
Inegy obsahujícím vyšší dávky, jiná léčiva, u nichž je uvedeno, že mají středně silný inhibiční účinek
na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie (viz bod 4.4).
Inhibitory transportního proteinu OATP1B1: Kyselina simvastatinová je substrát transportního
proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory transportního
proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové
a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).
Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein): Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).
Grapefruitová šťáva: Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace
velkých množství (nad 1 litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedla k 7násobnému zvýšení
expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer
také vedlo k 1,9násobnému zvýšení. Konzumaci grapefruitové šťávy v průběhu léčby přípravkem
Inegy je proto nutno se vyvarovat.
Kolchicin: Při současném podávání kolchicinu a simvastatinu se objevila hlášení myopatie
a rabdomyolýzy, a to u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se
doporučuje pečlivé klinické sledování.
Rifampicin: Jelikož je rifampicin silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě
léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinku simvastatinu.
Ve farmakokinetické studii na normálních dobrovolnících byla při současném podání rifampicinu
plocha pod křivkou průběhu koncentrace kyseliny simvastatinové v plazmě (AUC) snížena o 93 %.
Niacin: Byly pozorovány případy myopatie/rabdomyolýzy při současném podávání simvastatinu
a lipidy modifikujících dávek (≥ 1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).
Daptomycin: Riziko myopatie/rabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání inhibitorů
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.4).
Účinky přípravku Inegy na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ezetimib
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce
mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2,
2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu
(10 mg jednou denně) žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu
a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách
14
International Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo
fluindionu. V případech, kdy se přípravek Inegy přidá k warfarinu, jinému kumarinovému
antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).
Simvastatin: Simvastatin nemá na cytochrom P450 3A4 inhibiční účinek. Neočekává se tedy, že by
simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem P450 3A4.
Perorální antikoagulancia: Ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a druhé
s pacienty s hypercholesterolemií, simvastatin v dávkách 20 – 40 mg/denně mírně potencoval účinek
kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako International Normalised Ratio
(INR), se prodloužil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii
s pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšení INR. U pacientů užívajících kumarinová
antikoagulancia je třeba před zahájením léčby přípravkem Inegy stanovit protrombinový čas a poté ho
stanovovat dostatečně často v počátcích léčby, aby byla jistota, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po stabilizaci protrombinového času jej lze sledovat v intervalech obvykle
doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Tento postup je třeba opakovat
při změně dávky přípravku Inegy nebo jeho vysazení. U pacientů, kteří neužívali antikoagulancia,
nebyla léčba simvastatinem spojována s krvácením nebo se změnami protrombinového času.
Těhotenství
Ateroskleróza je chronický děj a za normálních okolností by vysazení hypolipidemických léčivých
přípravků během těhotenství mělo mít minimální dopad na dlouhodobé riziko související s primární
hypercholesterolemií.
Přípravek Inegy
Během těhotenství je přípravek Inegy kontraindikován. O užívání přípravku Inegy během těhotenství
nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie kombinační terapie u zvířat prokázaly reprodukční
toxicitu. (Viz bod5.3.)
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Inegy (n = 2 404)
a s vyšší incidencí než u placeba (n = 1 340), a u pacientů léčených přípravkem Inegy (n = 9 595)
a s vyšší incidencí než u statinů podávaných samostatně (n = 8 883) v klinických studiích
s ezetimibem nebo simvastatinem a/nebo hlášeních po uvedení přípravku Inegy, ezetimibu nebo
simvastatinu na trh. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 1 podle MedDRA tříd orgánových
systémů a frekvence výskytu.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků je seřazena následujícím způsobem: Velmi časté ( 1/10),
Časté (≥ 1/100 až < 1/10), Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
Velmi vzácné (< 1/10 000) včetně izolovaných případů a Není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Tabulka Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie, anemie
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné anafylaxe
Není známo hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo snížení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Méně časté poruchy spánku; insomnie
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Méně časté závrať; bolest hlavy; parestezie
Není známo periferní neuropatie, poruchy paměti
Poruchy oka
Vzácné rozmazané vidění; postižení zraku
16
Třída orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí účinek
Cévní poruchy
Není známo návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo kašel, dyspnoe, intersticiální plicní choroba
(viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy
Méně časté bolest břicha; břišní diskomfort; bolest v horní
části břicha; dyspepsie; flatulence; nauzea;
zvracení; břišní distenze; průjem; sucho
v ústech; refluxní choroba jícnu
Není známo zácpa; pankreatitida; gastritida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida/žloutenka; fatální a nefatální selhání
jater; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Velmi vzácné lichenoidní lékový výsev
Není známo alopecie; erythema multiforme; angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; svalové spasmy; svalová slabost;
muskuloskeletální dyskomfort; bolest krku;
bolest v končetinách; bolest zad;
muskuloskeletální bolest
Velmi vzácné ruptura svalu
Není známo svalové křeče, myopatie* (včetně myozitidy);
rabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo
bez něj (viz bod 4.4); tendinopatie, někdy
komplikovaná rupturou; imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie
(IMNM)**
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné gynekomastie
Není známo erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté astenie; bolest na hrudi; únava; malátnost;
periferní edém
Není známo bolest
Vyšetření
Časté zvýšení ALT a/nebo AST; zvýšení kreatinkinázy
v krvi
Méně časté zvýšení bilirubinu v krvi; zvýšení kyseliny
močové v krvi; zvýšení
gamma−glutamyltransferázy; zvýšení
mezinárodního normalizovaného poměru;
přítomnost proteinů v moči; snížení tělesné
hmotnosti
Není známo zvýšení hodnoty alkalické fosfatázy; abnormální
hodnoty jaterních testů
17
* V klinické studii se myopatie vyskytovala často u pacientů léčených simvastatinem v dávce
80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 % vs. 0,02 %, v uvedeném pořadí)
(viz body 4.4 a 4.5).
** V průběhu léčby nebo po léčbě některými statiny byla velmi vzácně hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), což je autoimunitní myopatie. Klinicky je
pro IMNM charakteristické: přetrvávající slabost proximálních svalových skupin a zvýšení
kreatinkinázy v séru, které přetrvává navzdory vysazení léčby statinem; biopsie svalů ukazující
nekrotizující myopatii bez významného zánětu; zlepšení po použití imunosupresivních látek
(viz bod 4.4).
hypercholesterolemií (n = 248) bylo u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin zjištěno zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek horní hranice normálu, několikrát
po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; tato čísla
byla ohledně zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) 2 % (2 pacienti), respektive 0 % (≥ 10násobek horní
hranice normálu). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Hodnocení nebylo vhodné pro porovnání vzácných nežádoucích účinků.
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených přípravkem Inegy
10 mg/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg) nebo
simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg simvastatinu), byly
bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu nežádoucích účinků
ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených přípravkem Inegy a 10,1 % pacientů léčených
simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s přípravkem Inegy 0,2 % a u pacientů se
simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo
bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň
< 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů
s přípravkem Inegy 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN
s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) byla 2,5 % u přípravku
Inegy a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.4.) Nežádoucí účinky související se žlučníkem byly hlášeny
u 3,1 % pacientů léčených přípravkem Inegy a u 3,5 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence
hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná jako
jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených přípravkem
Inegy oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
000 pacientů léčených přípravkem Inegy 10/20 mg denně (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620),
byly bezpečnostní profily srovnatelné v průběhu mediánu doby sledování 4,9 roku. V této studii byly
zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli případným nežádoucím
účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné (10,4 % u pacientů
léčených přípravkem Inegy, 9,8 % u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie/rabdomyolýzy
byla 0,2 % u pacientů léčených přípravkem Inegy a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné
zvýšení transamináz (> 3 X ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených přípravkem Inegy
v porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem. (Viz bod 4.4.) V této studii nebyla žádná statisticky
významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u
přípravku Inegy, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových
kamenů či pankreatitidy.
18
Laboratorní hodnoty
Ve studiích současného podávání přípravku Inegy s jinými přípravky dosáhla incidence klinicky
významných zvýšení koncentrací sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3násobek ULN,
následující po sobě) u pacientů léčených přípravkem Inegy 1,7 %. Tato zvýšení byla obecně
asymptomatická, nebyla spojena s rozvojem cholestázy a po vysazení terapie nebo při pokračování
léčby se koncentrace vrátily na výchozí hodnoty (viz bod 4.4).
Klinicky významná zvýšení hodnot CK (≥ 10 ULN) byla pozorována u 0,2 % pacientů užívajících
přípravek Inegy.
Zkušenosti po uvedení přípravku na trh
Zřejmý syndrom přecitlivělosti byl popsán vzácně, byly při něm pozorovány následující stavy:
angioedém, lupusu podobný syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida,
trombocytopenie, eozinofilie, zvýšená sedimentace červených krvinek, artritida a artralgie, kopřivka,
fotosenzitivní reakce, pyrexie, zrudnutí, dyspnoe a malátnost.
U statinů, včetně simvastatinu, byla hlášena zvýšení hladin HbA1c a sérové glukózy nalačno.
V souvislosti s používáním statinů, včetně simvastatinu, byly zaznamenány vzácné poregistrační
hlášení týkající se zhoršení kognitivních schopností (např. ztráta paměti, zapomnětlivost, amnézie,
zhoršení paměti, zmatenost). Tato hlášení jsou obecně nezávažná a reverzibilní při vysazení statinů
s proměnlivou dobou do nástupu (1 den až roky) a vymizení (medián 3 týdny) symptomů.
U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
• Poruchy spánku, včetně nočních můr
• Sexuální dysfunkce
• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze
v anamnéze).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Přípravek Inegy
V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. V akutních studiích
perorální toxicity na myších a potkanech bylo současné podávání ezetimibu (1 000 mg/kg)
a simvastatinu (1 000 mg/kg) dobře snášeno. U těchto zvířat nebyly pozorovány klinické známky
toxicity. Odhadnutá hodnota perorální LD50 pro oba druhy pro ezetimib činila ≥ 1 000 mg/kg
a pro simvastatin ≥ 1 000 mg/kg.
Ezetimib
V klinických studiích bylo podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým jedincům po dobu
až 14 dní nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní
celkově dobře snášeno. Bylo popsáno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena
s nežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla pozorována toxicita
19
po jednotlivých perorálně podaných dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším
a 3 000 mg/kg ezetimibu psům.
Simvastatin
Bylo popsáno několik případů předávkování; maximální požitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se
zotavili bez následků.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA
Přípravek Inegy (ezetimib/simvastatin) je hypolipidemikum, které selektivně blokuje střevní
vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.
Mechanismus účinku
Přípravek Inegy
Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek Inegy obsahuje
ezetimib a simvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku.
Přípravek Inegy snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B),
triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol
vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.
Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů,
sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů).
Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu
v játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu.
Ve 2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou
intestinální absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.
Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.
Simvastatin
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou
formu aktivní -hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu
(3-hydroxy−3-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA
na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu
o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů
s vysokou afinitou. Mechanismus snižování LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin
VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce
a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení
20
hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje
plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C
a LDL-C/HDL-C.
Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích přípravek Inegy u pacientů s hypercholesterolemií statisticky
významně snižoval celkový cholesterol, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvyšoval HDL-C.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Bylo prokázáno, že přípravek Inegy snižuje výskyt velkých kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo
≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli
v poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.
Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390),
a 2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l
(53,2 mg/dl) ve skupině s přípravkem Inegy a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným
simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci
studie.
Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba přípravkem Inegy
ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení výskytu
primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody
a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární cílový
ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s přípravkem Inegy (pravděpodobnost výskytu
za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z 9 077 pacientů ze skupiny
se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM metody 34,67 %). (Viz
Graf 1 a Tabulka 2.) Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 2).
Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině
s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.
Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.
21
Graf 1: Účinek přípravku Inegy na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody
Tabulka 2: Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných
v IMPROVE-IT
Výsledek Inegy 10 mg/40 mga (n = 9 067) Simvastatin 40 mgb (n = 9 077) Poměr rizik (95% CI) p-hodnota
n K-M %c n K-M % c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody a nefatální cévní
mozková příhoda)
572 32,72 % 2 742 34,67 % 0,936 (0,887; 0,988) 0,Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS, nefatální infarkt
myokardu, urgentní koronární
revaskularizace po 30 dnech
322 17,52 % 1 448 18,88 % 0,912 (0,847; 0,983) 0,Velká koronární příhoda, nefatální cévní
mozková příhoda, úmrtí (z jakékoli
příčiny)
089 38,65 % 3 246 40,25 % 0,948 (0,903; 0,996) 0,Úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
nefatální infarkt myokardu, nestabilní
angina pectoris vyžadující hospitalizaci,
jakákoli revaskularizace, nefatální cévní
mozková příhoda
716 34,49 % 2 869 36,20 % 0,945 (0,897; 0,996) 0,22
Výsledek Inegy 10 mg/40 mga (n = 9 067) Simvastatin 40 mgb (n = 9 077) Poměr rizik (95% CI) p-hodnota
n K-M %c n K-M % c
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané příhody v jakékoli
chvíli)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887; 1,127) 0,Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt myokardu 945 12,77 % 1 083 14,41 % 0,871 (0,798; 0,950) 0,nestabilní angina pectoris vyžadující
hospitalizaci 156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846; 1,326) 0,koronární revaskularizace po 30 dnech 1 690 21,84 % 1 793 23,36 % 0,947 (0,886; 1,012) 0,Nefatální cévní mozková příhoda 245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678; 0,949) 0,Infarkt myokardu (fatální i nefatální) 977 13,13 % 1 118 14,82 % 0,872 (0,800; 0,950) 0,Cévní mozková příhoda (fatální i nefatální) 296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 (0,734; 1,001) 0,nehemoragická cévní mozková příhodad 242 3,48 % 305 4,23 % 0,793 (0,670; 0,939) 0,hemoragická cévní mozková příhoda 59 0,77 % 43 0,59 % 1,377 (0,930; 2,040) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny 1 215 15,36 % 1 231 15,28 % 0,989 (0,914; 1,070) 0,a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.
Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 240 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali simvastatin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního
programu pro osvětu ve snižování cholesterolu (National Cholesterol Education Program, NCEP)
(2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl], podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin,
které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě simvastatinem.
Z pacientů léčených simvastatinem, kteří při výchozím vyšetření nedosáhli cílové hodnoty LDL-C
(~80 %), dosáhlo statisticky významně více (76 %) pacientů randomizovaných do skupiny
se současným užíváním ezetimibu a simvastatinu cílové hodnoty LDL-C při hodnoceném parametru
studie ve srovnání s nemocnými randomizovanými do skupiny se současným užíváním placeba
se simvastatinem (21,5 %).
Odpovídající snížení LDL-C při užívání ezetimibu nebo placeba současně podávaných se
simvastatinem se také statisticky významně lišilo (27 % nebo 3 %, v uvedeném pořadí). Navíc
ezetimib podávaný současně se simvastatinem významně snížil total-C, Apo B a TG ve srovnání
s placebem podávaným spolu se simvastatinem.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, 24týdenní studii bylo 214 pacientů s diabetes mellitus 2. typu,
léčených thiazolidindiony (rosiglitazon nebo pioglitazon) po dobu minimálně 3 měsíců
a simvastatinem 20 mg po minimální dobu 6 týdnů s průměrnou koncentrací LDL-C 2,4 mmol/l
(93 mg/dl), randomizováno do skupin užívajících buď simvastatin 40 mg nebo současně podávané
účinné látky v poměru použitém v přípravku Inegy 10 mg/20 mg. Přípravek Inegy 10 mg/20 mg byl
statisticky významně účinnější než zdvojnásobení dávky simvastatinu na 40 mg při dalším snižování
LDL-C (-21 % a 0 %), total-C (-14 % a -1 %), Apo B (-14 % a -2 %) a non-HDL-C (-20 % a -2 %,
vždy v uvedeném pořadí) pod hodnotu pozorovanou při užívání simvastatinu v dávce 20 mg.
Výsledky pro HDL-C a TG u obou léčebných skupin se významně nelišily. Výsledky nebyly
ovlivněny typem thiazolidindionové léčby.
23
Účinnost různých sil-dávek přípravku Inegy (10/10 až 10/80 mg/den) byla prokázána v multicentrické,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii s použitím všech dostupných dávek
přípravku Inegy a všech odpovídajících dávek simvastatinu. Při srovnání pacientů dostávajících
všechny dávky přípravku Inegy s pacienty, kteří dostávali všechny dávky simvastatinu, ukázalo se, že
přípravek Inegy významně snížil total-C, LDL-C a TG (viz Tabulka 3) jakož i Apo B (-42 % a –
29 %), non-HDL-C (-49 % a –34 %) a C-reaktivní protein (-33 % a -9 %, vždy v uvedeném pořadí).
Účinky přípravku Inegy na HDL-C se podobaly účinkům pozorovaným u simvastatinu. Další analýzy
prokázaly, že ve srovnání s placebem přípravek Inegy významně zvýšil koncentrace HDL-C.
Tabulka Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií na přípravek Inegy
(průměrnáa % změna od výchozí hodnoty bez léčbyb)
Léčba
(denní dávka) N Total-C LDL-C HDL-C TGa
Souhrnné údaje (všechny
dávky přípravku Inegy)c 353 -38 -53 +8 -Souhrnné údaje (všechny
dávky simvastatinu)c 349 -26 -38 +8 -Ezetimib 10 mg 92 -14 -20 +7 -Placebo 93 +2 +3 +2 -Inegy podle dávky
10/10 87 -32 -46 +9 -10/20 86 -37 -51 +8 -10/40 89 -39 -55 +9 -10/80 91 -43 -61 +6 -Simvastatin podle dávky
10 mg 81 -21 -31 +5 -20 mg 90 -24 -35 +6 -40 mg 91 -29 -42 +8 -80 mg 87 -32 -46 +11 -26
a Pro triglyceridy medián % změny vůči výchozí
b Výchozí hodnota – bez léčby hypolipidemikem
c Souhrnně dávky přípravku Inegy (10/10–10/80) ve srovnání se simvastatinem statisticky
významně snížily celkový C, LDL-C a TG a ve srovnání s placebem statisticky významně
zvýšily HDL-C.
Ve studii s podobným uspořádáním byly výsledky pro všechny lipidové parametry obecně shodné.
V souhrnné analýze těchto dvou studií byla odpověď lipidů na přípravek Inegy u pacientů
s koncentracemi TG vyššími nebo nižšími než 200 mg/dl podobná.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupin léčených po dobu 2 let
ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem 80 mg
(n = 363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/simvastatin na
tloušťku intimy−medie (intima−media thickness − IMT) karotidy v porovnání s monoterapií
simvastatinem. Vliv zástupného markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není
prokázán.
Primární kritérium hodnocení, změna střední hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se
mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišilo (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku
v B−modu. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo u simvastatinu 80 mg
samotného se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvýšila o 0,0111 mm, respektive
o 0,0058 mm (výchozí střední hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).
24
Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snižoval LDL−C, celkový cholesterol, Apo B
a TG významně více než simvastatin 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou léčených
skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem
80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.
Přípravek Inegy obsahuje simvastatin. Ve dvou velkým placebem kontrolovaných klinických studiích,
Scandinavian Simvastatin Survival Study (20 – 40 mg; n = 4 444 pacientů) a Heart Protection Study
(40 mg; n = 20 536 pacientů), se hodnotily účinky podávání simvastatinu pacientům s vysokým
rizikem koronárních příhod pro přítomnou ischemickou chorobu srdeční (ICHS), diabetes,
ischemickou chorobu dolních končetin, anamnézu cévní mozkové příhody nebo jiného postižení
mozkových cév. Prokázalo se, že simvastatin snížil: riziko celkové mortality snížením počtu úmrtí
na ICHS; riziko nefatálního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody a potřebu koronárních
a nekoronárních revaskularizačních výkonů.
Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby
pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events − MVEs; definované jako fatální
ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo
fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem
myokardu v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný
rozdíl; simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477;
24,5 %); RR 0,94, 95% interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL−C mezi těmito
dvěma skupinami byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou
skupinách podobné s tou výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina
těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého
následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL−C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg podávaným spolu se simvastatinem (10, nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů,
dalších 27 týdnů byl podáván ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo 40 mg simvastatinu samotného a
poté byl 20 týdnů v otevřeném uspořádání podáván ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo
40 mg).
V 6. týdnu ezetimib podávaný spolu se simvastatinem (všechny dávky) významně snižoval celkový
cholesterol (38 % vs. 26 %), LDL−C (49 % vs. 34 %), Apo B (39 % vs. 27 %) a non−HDL−C (47 %
vs. 33 %) v porovnání se simvastatinem samotným (všechny dávky). Výsledky v obou léčených
skupinách byly podobné pro TG a HDL−C (−17 % vs. −12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném pořadí).
Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů
léčených ezetimibem a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo optimálních hodnot dle NCEP AAP
(< 2,8 mmol/litr [110 mg/dl]) LDL−C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %).
V 53. týdnu, na konci otevřeného prodloužení studie, byly účinky na lipidové parametry zachovány.
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny. Dlouhodobá účinnost léčby
ezetimibem na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla u pacientů mladších 17 let
hodnocena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Inegy u všech podskupin pediatrické populace s hypercholesterolemií (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).
25
Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie byla provedena s pacienty s klinicky
a/nebo genotypicky stanovenou diagnózou HoFH. Byly analyzovány údaje podskupiny pacientů
(n = 14), kteří dostávali při výchozím vyšetření simvastatin v dávce 40 mg. Zvýšení dávky
simvastatinu ze 40 na 80 mg (n = 5) vedlo k 13% snížení koncentrace LDL-C ve srovnání s výchozí
hodnotou u simvastatinu v dávce 40 mg. Současné podávání ezetimibu a simvastatinu odpovídající
přípravku Inegy (souhrnně 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg, n = 9) vedlo k poklesu LDL-C o 23 % ve
srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v dávce 40 mg. U těchto pacientů, kteří užívali současně
ezetimib a simvastatin odpovídající přípravku Inegy (10 mg/80 mg, n = 5), došlo ke snížení
koncentrace LDL-C o 29 % ve srovnání s výchozí hodnotou při simvastatinu v dávce 40 mg.
Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené přípravkem Inegy bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené placebem 4 620, přičemž medián
doby sledování pacientů byl 4,9 roku. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich
byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž, u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední
hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení
týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL−C při zařazení byla 108 mg/dl. V porovnání
s placebem došlo po jednom roce užívání přípravků použitých ve studii ke snížení LDL−C o 26 %
u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u přípravku Inegy 10/20.
Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention−to−treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů,
kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené přípravkem Inegy (n = 4 193) nebo placebem
(n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé kohorty
randomizované (na začátku studie a po 1 roce) do skupiny léčené přípravkem Inegy (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že přípravek Inegy významně snižoval riziko
velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve skupině
léčené přípravkem Inegy) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001)
Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu
na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.
Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny Tabulce 4.
Přípravek Inegy významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a revaskularizace při
nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících přípravek Inegy při nefatálním infarktu
myokardu a srdeční smrti.
26
Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
Výsledek
Inegy 10/20
(n = 4650)
Placebo
(n = 4620)
Poměr rizik
(95% CI)
Hodnota p
Velké cévní příhody 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,Nefatální infarkt myokardu 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,Srdeční smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,Jakákoli cévní mozková
příhoda
171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,Nehemoragická cévní
mozková příhoda
131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,Hemoragická cévní
mozková příhoda
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,Jakákoli revaskularizace 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,Velké aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,aAnalýza podle léčebného záměru (Intention−to−treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Inegy nebo placebem buď na začátku studie nebo po 1 roce
bVelké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt,
nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci
Celkové snížení LDL cholesterolu dosaženého podáním přípravku Inegy bylo nižší u pacientů s nižší
výchozí hladinou LDL−C (< 2,5 mmol/l) a pacientů na dialýze než u ostatních pacientů a odpovídající
snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.
Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou
Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s.
Byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem omezení
rizika aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny
léčené placebem nebo ezetimibem 10 mg a simvastatinem 40 mg denně.
Primárním kritériem hodnocení bylo složené kritérium velkých kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event − MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement − AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure − CHF)
v důsledku progrese AS, nefatální infarkt myokardu, koronární arteriální bypass, perkutánní koronární
intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině a nehemoragická cévní mozková příhoda. Klíčovými
sekundárními kritérii hodnocení byla složená kritéria podsouborů z kategorií příhod primárních kritérií
hodnocení.
V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin 10/40 mg významně nesnižovala riziko
MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95%
interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo stiženo ischemickými
27
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než
ve skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97;
p = 0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.
Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70,
p = 0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový
počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se
celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině
s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.
Při podávání ezetimibu spolu se simvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.
Absorpce
Přípravek Inegy
Přípravek Inegy představuje biologický ekvivalent současně podávanému ezetimibu a simvastatinu.
Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci s farmakologicky
aktivním fenolovým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin
u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená látka je
ve vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.
Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým
obsahem tuku a bez obsahu tuku) žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.
Simvastatin
Zjistilo se, že dostupnost účinné β-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorálním podání jedné
dávky simvastatinu je nižší než 5 % dávky, což je v souladu s rozsáhlým vylučováním po prvním
průchodu játry. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou β-hydroxykyselina
a další čtyři účinné metabolity.
Ve srovnání se stavem nalačno nebyly plazmatické profily jak aktivních, tak i celkových inhibitorů
ovlivněny, pokud se simvastatin podal okamžitě před zkušebním jídlem.
Distribuce
Ezetimib
Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z 99,7 % a ezetimib-glukuronid z 88 až 92 %.
Simvastatin
Jak simvastatin, tak i β-hydroxykyselina se vážou na proteiny lidské plazmy (95 %).
Vyšetření farmakokinetiky simvastatinu po jednotlivých i opakovaných dávkách neprokázalo
hromadění léčivé látky po opakovaných dávkách. Ve všech výše uvedených farmakokinetických
studiích bylo maximální plazmatické koncentrace inhibitorů dosaženo 1,3 až 2,4 hodin po podání
dávky.
Biotransformace
Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze) s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolizmus (reakce I. fáze) byl
28
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami tvořícími se z léčivé látky
a přítomnými v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 % a až 90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Ezetimib
i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelně významnou enterohepatální
recyklací. Poločas ezetimibu i ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.
Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se in vivo snadno rozkládá na příslušnou β-hydroxykyselinu,
která je účinným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech; rychlost
hydrolýzy v lidské plazmě je velmi nízká.
U lidí se simvastatin dobře vstřebává a dochází k jeho rozsáhlému vylučování při prvním průchodu
játry. Vylučování játry závisí na průtoku krve játry. Játra jsou hlavním místem účinku s následným
vylučováním ekvivalentů jednotlivých léčivých látek do žluči. Dostupnost účinné látky v systémovém
oběhu je proto malá.
Po nitrožilní aplikaci β-hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její poločas v průměru 1,9 hodiny.
Eliminace
Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě přítomny
zjistitelné koncentrace radioaktivity.
Simvastatin
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.
Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP.
Po perorálním podání dávky radioaktivního simvastatinu lidem se do 96 hodin 13 % radioaktivity
vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zjištěné ve stolici představuje vstřebané ekvivalenty léčivé
látky vyloučené žlučí i nevstřebané látky. Po nitrožilní aplikaci metabolitu β-hydroxykyseliny se
v průměru pouze 0,3 % i.v. dávky vyloučily močí jako inhibitory.
Zvláštní populace
Na základě celkového ezetimibu, neexistují mezi dospívajícími a dospělými rozdíly
ve farmakokinetice. Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci ve věku < 10 let nejsou k dispozici.
Zkušenosti z klinické praxe s dětmi a dospívajícími jsou omezeny na pacienty s HoFH, HeFH nebo
sitosterolemií (viz bod 4.2.)
Starší pacienti
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u starších
a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. (Viz bod 4.2.)
Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů
s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci
zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými
pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se průměrná hodnota
AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci v den 1 a v den 14 přibližně
4násobně. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem
k tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
29
(Child-Pughovo skóre > 9) poruchou funkce jater nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib
u uvedených skupin pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; průměrná
CrCl ≤ 30 ml/min) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) průměrná hodnota AUC celkového
ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně. (Viz bod 4.2.)
U dalšího pacienta v uvedené studii (po transplantaci ledvin a užívající několik léčiv včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.
Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly
plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jednorázové dávce příbuzného inhibitoru HMG-CoA
reduktázy přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti
srovnatelné.
Polymorfismus SLCO1BNosiči genu SLCO1B1, alely c.521T > C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)
hlavnímu aktivnímu metabolitu, kyselině simvastatinové, je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
(CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se
vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů
s polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému
riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4).
Přípravek Inegy
Ve studiích se současným podáváním ezetimibu a simvastatinu byly pozorovány toxické účinky
v podstatě takové, jaké se typicky vyskytují v souvislosti s podáváním statinů. Některé z toxických
účinků byly výraznější než během léčby samotnými statiny. Tato skutečnost se připisuje
farmakokinetickým a/nebo farmakodynamickým interakcím po současném podání obou léčivých
látek. V klinických studiích se takové interakce nevyskytly. Myopatie se vyskytly u potkanů až
po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka u člověka (přibližně
20násobek velikosti AUC pro simvastatin a 1 800násobek velikosti AUC pro účinný metabolit).
Neexistují žádné důkazy, že by současné podávání ezetimibu ovlivnilo myotoxický potenciál
simvastatinu.
U psů, jimž byl současně podáván ezetimib a statiny, byly v nízkých expozicích (< 1krát AUC
u člověka) pozorovány některé účinky na játra. Byla pozorována výrazná zvýšení jaterních enzymů
(ALT, AST) bez přítomnosti tkáňových nekróz. Histopatologické nálezy na játrech (hyperplazie
žlučových cest, akumulace pigmentu, infiltrace mononukleárními buňkami a malé hepatocyty) byly
pozorovány u psů, jimž byl podáván současně ezetimib a simvastatin. Tyto změny se delším
podáváním až do 14 měsíců nezvětšovaly. Celková obnova jaterních nálezů byla pozorována
po přerušení dávek. Tyto nálezy byly shodné s těmi, jež byly popsány u inhibitorů HMG-CoA nebo
jsou přisuzovány velmi nízkým hladinám cholesterolu dosaženým u postižených psů.
Současné podávání ezetimibu a simvastatinu nemělo u potkanů teratogenní účinky. U březích samic
králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (srůst kaudálních obratlů, snížený počet
kaudálních obratlů).
30
V řadě in vivo a in vitro studií nevykazoval ezetimib, ať již podávaný samostatně nebo spolu
se simvastatinem, žádný genotoxický potenciál.
Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky.
U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den) se koncentrace cholesterolu
ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány dávky
až 300 mg/kg/den však nebyly pozorovány zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném používání
ezetimibu nelze vyloučit.
Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib nemá žádný účinek na plodnost samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic
potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den prostupoval ezetimib
placentární bariérou.
Simvastatin
Podle konvenčních studií se zvířaty zaměřených na farmakodynamiku, toxicitu opakovaných dávek,
genotoxicitu a kancerogenitu neexistují pro pacienty žádná rizika, která by bylo možno očekávat
na základě farmakologického mechanismu. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkanů
a králíků nevedlo podávání simvastatinu ke vzniku malformací u plodu a neměl žádný vliv na
plodnost, funkci reprodukce ani vývoj novorozenců.
6.1 Seznam pomocných látek
Butylhydroxyanisol
Monohydrát kyseliny citrónové
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza
Propyl-gallát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Blistry: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.
Lahvičky: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.
31
6.5 Druh obalu a obsah balení
Inegy 10 mg/10 mg a 10 mg/20 mg
Bílé HDPE lahvičky s ochrannou fólií, bílý polypropylenový dětský bezpečnostní uzávěr, vysoušedlo
silikagel, obsahující 100 tablet.
Inegy 10 mg/10 mg
Za studena tvarované protlačovací (push−through) blistry z PVC/hliníkové fólie/orientovaného PA
laminátu zataveného k vinylem potažené hliníkové fólii v baleních po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98,
ve vícenásobném balení (multi-packu) obsahujícím 98 tablet (2 krabičky po 49), 100 nebo
300 tabletách.
Jednodávkové za studena tvarované protlačovací (push−through) blistry z PVC/hliníkové fólie/
orientovaného PA laminátu zataveného k vinylem potažené hliníkové fólii v baleních po 30, 50, nebo 300 tabletách.
Inegy 10 mg/20 mg
Protlačovací (push-through) blistry z matného polychlortrifluoretylen/ PVC zataveného k vinylem
potažené hliníkové fólii v baleních po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 nebo 300 tabletách.
Jednodávkové protlačovací (push-through) blistry z matného polychlortrifluoretylen/ PVC zataveného
k vinylem potažené hliníkové fólii v baleních po 30, 50, 100 nebo 300 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
N.V. Organon
Kloosterstraat 5349 AB Oss
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Inegy 10 mg/10 mg tablety: 31/286/06-C
Inegy 10 mg/20 mg tablety: 31/287/06-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 7.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
INEGY 10 mg/10 mg tablety
INEGY 10 mg/20 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a simvastatinum 10 nebo 20 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta 10/10 mg obsahuje 58,2 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10/20 mg obsahuje 126,5 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolek s označením „311” nebo „312” na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Inegy je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), bez
ohledu na to, zda předtím byli léčeni statinem.
Hypercholesterolemie
Přípravek Inegy je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní
familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, kde je vhodné použití
kombinovaného přípravku:
• u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni
• u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem
Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Inegy je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat
i další přídatnou terapii (např. aferézu nízkodenzitního lipoproteinu [LDL]).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Hypercholesterolemie
Pacient musí být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Inegy musí
v dietě pokračovat.
Přípravek se podává perorálně. Dávkovací rozmezí přípravku Inegy je od 10/10 mg/den až
po 10/80 mg/den večer. Všechny velikosti dávky nemusí být k dispozici ve všech členských státech.
Běžná dávka je 10/20 mg/den nebo 10/40 mg/den podaná jednorázově večer. 10/80mg dávka se
doporučuje pouze u pacientů se závažnou hypercholesterolemií a s vysokým rizikem
kardiovaskulárních komplikací, u kterých se při nižších dávkách nedosáhlo léčebných cílů a pokud se
očekává, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz body 4.4 a 5.1). Při zahajování léčby nebo
úpravě dávky je třeba vzít v úvahu koncentraci cholesterolu nízkodenzitního lipoproteinu (low-density
lipoprotein cholesterol, LDL-C), riziko ischemické choroby srdeční a odpověď na aktuální cholesterol
snižující léčbu.
Dávku přípravku Inegy je nutno individuálně upravit podle známé účinnosti různých sil dávek
přípravku Inegy (viz bod 5.1, Tabulka 2) a podle odpovědi na aktuální cholesterol snižující léčbu.
Úprava dávky, pokud je zapotřebí, se musí provádět s odstupem minimálně 4 týdnů. Přípravek Inegy
lze podávat s jídlem nebo bez něj. Tableta nemá být rozdělena.
Přípravek Inegy v silách 10/40 mg a 10/80 mg není v ČR registrován, na trhu mohou být k dispozici
jiné přípravky s obsahem ezetimibu v síle 10 mg a simvastatinu v síle 40 mg nebo 80 mg.
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii zaměřené na snížení rizika kardiovaskulárních příhod (IMPROVE-IT) byla počáteční dávka
10/40 mg jednou denně večer. Dávka 10/80 mg se doporučuje, pouze pokud se předpokládá, že
přínosy převáží nad potenciálními riziky.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená zahajovací dávka přípravku Inegy pro pacienty s homozygotní familiární
hypercholesterolemií je 10/40 mg/den večer. Dávka 10/80 mg se doporučuje, pouze pokud se
předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz dále; body 4.3 a 4.4). Přípravek Inegy
lze použít jako přídatný přípravek k dalším formám hypolipidemické léčby (např. LDL aferéza)
u těchto pacientů, nebo pokud není taková léčba k dispozici.
U pacientů užívajících lomitapid současně s přípravkem Inegy nesmí dávka přípravku Inegy překročit
množství 10/40 mg denně (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Přípravek Inegy je nutno podávat ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových
kyselin.
U pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem nebo přípravky obsahující elbasvir
nebo grazoprevir současně s přípravkem Inegy nesmí dávka přípravku Inegy překročit hodnotu
10/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).
U pacientů, kteří užívají hypolipidemické dávky niacinu (≥ 1 g/denně) současně s přípravkem Inegy,
nesmí dávka přípravku Inegy překročit hodnotu 10/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Léčba musí být zahájena pod dohledem specialisty.Dospívající ≥ 10 let věku (pubertální status: chlapci Tannerův stupeň II a vyšší a dívky, které již
alespoň jeden rok menstruují): klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů (ve věku
10 až 17 let) jsou omezené. Obvyklá doporučená zahajovací dávka je 10/10 mg jednou denně večer.
Doporučené dávkové rozmezí je 10/10 až maximálně 10/40 mg/den (viz body 4.4 a 5.2).
Děti < 10 let: přípravek Inegy se u dětí mladších 10 let kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti
a účinnosti nedoporučuje (viz bod 5.2). Zkušenosti s dětmi před pubertou jsou omezené.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) není nutno dávkování
upravovat. Nedoporučuje se podávat přípravek Inegy pacientům se středně závažnou (Child-Pughovo
skóre 7 až 9) nebo závažnou dysfunkcí jater (Child-Pughovo skóre > 9) (viz body 4.4 a 5.2.).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace
≥ 60 ml/min/1,73 m2) není vyžadována úprava dávkování. U pacientů s chronickým onemocněním
ledvin a odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2 je doporučená dávka
přípravku Inegy 10/20 mg jednou denně večer (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Vyšší dávky je nutno podávat
opatrně.
Způsob podání
Přípravek Inegy je určen k perorálnímu podání. Přípravek Inegy může být podáván jedenkrát denně
večer.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.
Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo
vícenásobně) (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, erythromycinu,
klarithromycinu, telithromycinu, inhibitorů HIV-proteázy (např. nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru,
nefazodonu a léčiv obsahujících kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání lomitapidu s přípravkem Inegy v dávce 10/40 mg u pacientů s HoFH
(viz body 4.2, 4.4 a 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Myopatie/Rabdomyolýza
Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rabdomyolýzy. Většina pacientů,
u nichž došlo k rozvoji rabdomyolýzy, užívala statiny současně s ezetimibem. Rabdomyolýza však
byla velmi vzácně popsána při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně po přidání ezetimibu k jiným
látkám, o nichž je známo, že mohou vyvolat zvýšené riziko rozvoje rabdomyolýzy.
Přípravek Inegy obsahuje simvastatin. Simvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA
reduktázy, ojediněle vyvolává myopatii projevující se svalovou bolestí, citlivostí nebo slabostí
při hodnotách kreatinkinázy (CK) vyšších než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of
normal, ULN). Někdy má myopatie podobu rabdomyolýzy bez akutního selhání ledvin nebo s ním
na podkladě myoglobinurie a velmi vzácně se vyskytly případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje
s vysokým stupněm aktivity inhibitorů HMG-CoA reduktázy v plazmě (tj. zvýšením hladiny
simvastatinu a kyseliny simvastatinové v plazmě), což může být částečně způsobeno interakcí léčiv,
která interferují s metabolismem simvastatinu a/nebo transportními dráhami (viz bod 4.5).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rabdomyolýzy na dávce
simvastatinu. V databázi klinické studie, ve které bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z nichž
24 747 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby pozorování alespoň 4 roky, byl
výskyt myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % při dávkách 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném
pořadí. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé léčivé přípravky, u kterých dochází
k interakci, byly vyloučeny.
V klinické studii, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem v dávce
80 mg/den (střední hodnota doby pozorování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 %
v porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů
myopatie se objevila během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího
roku léčby byla přibližně 0,1 %. (Viz body 4.8 a 5.1.)
Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem v dávce 10/80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL−C je
podobná. Proto se ezetimib/simvastatin v dávce 10/80 mg smí používat pouze u pacientů s těžkou
hypercholesterolemií a s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných
cílů dosaženo při nižších dávkách a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními
riziky. U pacientů užívajících ezetimib/simvastatin v dávce 10/80 mg, u nichž je potřebné interagující
léčivo, se musí použít nižší dávka přípravku Inegy nebo alternativní režim založený na statinech
s nižším potenciálem k lékovým interakcím (viz dále Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného
interakcemi léčivých přípravků a body 4.2, 4.3 a 4.5).
Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)
bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze do skupiny léčené přípravkem Inegy 10 mg/40 mg denně (n = 9 067) nebo
40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla incidence myopatie
u pacientů s přípravkem Inegy 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové kreatinkinázy (CK)
≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou po sobě
jdoucích měřeních. Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů s přípravkem Inegy 0,1 % a u pacientů
se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost
nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek
a zároveň < 10násobek ULN ve dvou po sobě jdoucích měřeních s prokázaným renálním poškozením
nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. (Viz bod 4.8.)
V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním
ledvin do skupiny léčené přípravkem Inegy 10/20 mg denně (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620)
(medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence myopatie 0,2 % u přípravku Inegy a 0,1 %
u placeba. (Viz bod 4.8.)
V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění léčeni
simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie
přibližně 0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n = 7 367) v porovnání s 0,24 % u pacientů
čínského původu (n = 5 468). Protože jediná asijská populace hodnocená v této klinické studii byla
čínská, je třeba být opatrný při předepisování přípravku Inegy asijským pacientům a musí být použita
nejnižší možná dávka.
Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %.
Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou
léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco
u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT)
(viz bod 5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení
individuálních přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické
vyšetření na přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit.
Nepřítomnost tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může
vyskytnout.
Měření kreatinkinázy
Koncentrace kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při jakékoli
jiné věrohodné příčině zvýšení CK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou koncentrace
CK významně zvýšené při výchozím vyšetření ( 5násobek ULN), je nutno k potvrzení výsledků
stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.
Před léčbou
Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Inegy nebo se dávka přípravku Inegy zvyšuje,
je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je na nutnost okamžitě ohlásit jakoukoli nevysvětlenou
svalovou bolest, bolestivost nebo slabost.
Pozornost je třeba věnovat pacientům s faktory predispozice k rabdomyolýze. Aby byla stanovena
základní referenční hodnota, je nutno změřit koncentraci CK ještě před zahájením léčby
v následujících případech:
• starší pacienti (věk 65 let)
• ženské pohlaví
• porucha renální funkce
• nekontrolovaná hypotyreóza
• dědičné onemocnění svalů v osobní nebo rodinné anamnéze
• svalová toxicita při použití statinu nebo fibrátu v anamnéze
• závislost na alkoholu
V takových případech je nutno zvážit riziko léčby v poměru k možnému přínosu a doporučuje se
klinické sledování. Pokud již pacient dříve trpěl poruchou svalové funkce při užívání fibrátu nebo
statinu, je nutno zahajovat léčbu jakýmkoli přípravkem obsahujícím statin (jako je přípravek Inegy)
s opatrností. Pokud jsou koncentrace CK při výchozím vyšetření významně zvýšeny ( 5násobek
ULN), nelze léčbu zahájit.
Během léčby
Jestliže během léčby přípravkem Inegy pociťuje pacient svalovou bolest, slabost nebo křeče, je nutno
mu změřit hodnotu CK. Pokud se zjistí, že hodnoty jsou i bez zvýšené tělesné námahy významně
zvýšené ( 5násobek ULN), je třeba léčbu ukončit. Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují
každodenní nepříjemné pocity, a to i pokud jsou hodnoty CK 5násobek ULN, je možno zvážit
vysazení léčby. Při podezření na myopatii z jiných příčin je nutno léčbu přerušit.
Velmi vzácně byl hlášen výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu
nebo po ukončení léčby některými statiny. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvávají navzdory přerušení
léčby statiny (viz bod 4.8).
Jestliže příznaky odezní a hodnota CK se vrátí k normálu, lze zvážit možnost obnovení léčby
přípravkem Inegy nebo jiným přípravkem obsahujícím statin v nejnižší dávce a při důsledném
sledování pacienta.
Vyšší míra myopatie byla pozorována u pacientů titrovaných na dávku simvastatinu 80 mg
(viz bod 5.1). Doporučuje se pravidelné měření kreatinkinázy, protože může být užitečné
při identifikaci subklinických případů myopatie. Takové monitorování však nezaručuje, že se myopatii
zabrání.
Léčbu přípravkem Inegy je třeba dočasně vysadit několik dní před plánovaným chirurgickým
zákrokem a pokud nastane vážný zdravotní nebo chirurgický stav.
Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rabdomyolýzy se významně zvyšuje současným podáváním přípravku Inegy
a účinných inhibitorů CYP3A4 (jako jsou itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol,
erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), boceprevir,
telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat), stejně jako cyklosporinu, danazolu
a gemfibrozilu. Podávání těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Kvůli simvastatinu jako složce přípravku Inegy se riziko myopatie a rabdomyolýzy zvyšuje také při
současném podávání dalších fibrátů, hypolipidemických dávek ( 1 g/den) niacinu nebo
při současném užívání amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazemu s určitými dávkami
přípravku Inegy (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se může zvyšovat
při současném podávání kyseliny fusidové s přípravkem Inegy. U pacientů s HoFH může být toto
riziko zvýšeno užíváním lomitapidu současně s přípravkem Inegy (viz bod 4.5).
Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je současné užívání přípravku Inegy s itrakonazolem,
ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem),
boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem
a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nezbytná,
musí se po dobu léčby terapie přípravkem Inegy přerušit (a zvážit podávání jiného statinu). Navíc je
nutná opatrnost při současném užívání přípravku Inegy s některými dalšími méně účinnými inhibitory
CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat
současného požívání grapefruitové šťávy a přípravku Inegy.
Přípravek Inegy se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během
dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných
okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě
závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Inegy a
kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.
Podávání přípravku Inegy v dávkách nad 10/20 mg denně současně s hypolipidemickými dávkami
niacinu (≥ 1 g/den) je třeba se vyhnout, pokud není pravděpodobné, že klinický přínos pro pacienta
převáží nad zvýšeným rizikem myopatie (viz body 4.2 a 4.5.)
Současné podávání inhibitorů reduktázy HMG−CoA a niacinu (kyseliny nikotinové) v lipidy
modifikujících dávkách ( 1 g/den) bylo spojeno se vzácnými případy myopatie/rabdomyolýzy,
přičemž každá z těchto látek může myopatii způsobit sama.
V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při dávce
simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy modifikujících
dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků žádný přidaný benefit.
Proto lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinem a niacinem (kyselinou nikotinovou) v lipidy
modifikujících dávkách ( 1 g/den) nebo přípravky s obsahem niacinu musí pečlivě zvážit možné
přínosy a rizika a pacienty pečlivě sledovat s ohledem na jakékoli projevy a symptomy bolesti,
citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli
z léčivých přípravků.
Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského původu
užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg
v porovnání s 1,24 % u pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo
kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg s kombinací kyselina nikotinová/laropiprant
v dávce 2000 mg/40 mg s řízeným uvolňováním. Protože jediná asijská populace hodnocená v této
studii byla čínská, a protože incidence myopatie je vyšší u pacientů čínského původu než u pacientů
jiného původu, současné podávání přípravku Inegy s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den)
niacinu (kyseliny nikotinové) se u asijských pacientů nedoporučuje.
Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko toxických
účinků na svaly může být podobné jako u niacinu.
Kombinovaného užívání přípravku Inegy v dávkách nad 10/20 mg denně současně s amiodaronem,
amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U pacientů s HoFH je nutné se
vyvarovat současného užívání přípravku Inegy v dávkách vyšších než 10/40 mg denně s lomitapidem.
(Viz body 4.2, 4.3 a 4.5)
Pacienti užívající spolu s přípravkem Inegy, zejména s přípravkem Inegy obsahujícím vyšší dávky,
jiné léčivé přípravky, u nichž je uvedeno, že v terapeutických dávkách mají středně silný inhibiční
účinek na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie. Pokud se přípravek Inegy podává
současně se středně silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně),
může být nutná úprava dávky. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např. diltiazemu, se
doporučuje maximální dávka přípravku Inegy 10/20 mg (viz bod 4.2).
Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Současné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Současné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno, nicméně u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka přípravku Inegy přesáhnout 10/20 mg denně (viz
bod 4.5).
Bezpečnost a účinnost přípravku Inegy podávaného současně s fibráty nebyly sledovány. Existuje
zvýšené riziko myopatie, jestliže je simvastatin užíván současně s fibráty (zejména s gemfibrozilem).
Proto je současné užívání přípravku Inegy s gemfibrozilem kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné
užívání s jinými fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin a ezetimib/simvastatin) současně
s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy. Je třeba opatrnosti
při předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, protože obě dvě tyto látky mohou
způsobit myopatii a/nebo rabdomyolýzu, i když jsou podávané samostatně. Je třeba zvážit dočasné
přerušení podávání přípravku Inegy u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy
přínosy souběžné léčby převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace o možných interakcích
s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a pro další pokyny
týkající se sledování si přečtěte informace o předepisování daptomycinu. (Viz bod 4.5)
Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích současného podávání ezetimibu se simvastatinem bylo pozorováno
postupné zvyšování koncentrací transamináz (≥ 3násobek ULN) (viz bod 4.8).
Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční
a akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené přípravkem Inegy 10 mg/40 mg
denně (n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku
byla incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) 2,5 % u přípravku Inegy a 2,3 %
u simvastatinu. (Viz bod 4.8.)
V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním
ledvin do skupiny léčené přípravkem Inegy 10/20 mg denně (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620)
(medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence následných zvýšení transamináz (≥ 3 X ULN)
0,7 % u přípravku Inegy a 0,6 % u placeba (viz bod 4.8).
Doporučuje se provést vyšetření jaterní funkce ještě před zahájením léčby přípravkem Inegy a dále
kdykoli je to z klinického hlediska indikováno. U pacientů titrovaných na 10/80mg dávku je vždy
nutno provést další vyšetření před titrací, 3 měsíce po titraci na 10/80mg dávku a dále pravidelně
(např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům
se zvýšenými sérovými koncentracemi transamináz a u těchto pacientů je nutno měření brzy opakovat
a pak provádět častěji. Při zjištění progrese zvyšování koncentrací transamináz, zvláště pokud se zvýší
na trojnásobek ULN a zvýšení přetrvává, je nutno přípravek vysadit. Mějte na paměti, že ALT se
může uvolňovat ze svalů, proto vzestup ALT s CK může ukazovat na myopatii (viz výše
myopatie/rabdomyolýza).
U pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu, existují vzácná poregistrační hlášení fatálního
a nefatálního selhání jater. Pokud se během léčby přípravkem Inegy objeví závažné poškození jater
s klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemií nebo žloutenkou, léčbu je nutno ihned přerušit.
Pokud se nezjistí žádná jiná etiologie, přípravek Inegy znovu nenasazujte.
Přípravek Inegy je nutno podávat opatrně pacientům konzumujícím alkohol ve větším množství.
Porucha funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto jedincům přípravek Inegy podávat (viz bod 5.2).
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem pacientům ve věku10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické
studii u dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a dívek, které již alespoň rok
menstruovaly.
V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců nebo dívek prokázán žádný
detekovatelný účinek na růst a pohlavní zrání, ani žádný účinek na menstruační cyklus u dívek.
Nicméně účinky ezetimibu na růst a pohlavní zrání při trvání léčby > 33 týdnů nebyly hodnoceny
(viz body 4.2 a 4.8).
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg
denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny.
Ezetimib nebyl u pacientů mladších 10 let nebo dívek před první menstruací hodnocen. (Viz body 4.a 4.8.)
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let s ohledem na snížení morbidity
a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.
Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně s fibráty nebyly zkoumány (viz výše
a body 4.3 a 4.5).
Antikoagulancia
Pokud se přidá přípravek Inegy k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je
nutno řádně sledovat hodnotu International Normalised Ratio (INR) (viz bod 4.5).
Intersticiální plicní choroba
U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní choroby, zvláště
při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové
zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se
u pacienta vyvinula intersticiální plicní choroba, musí být léčba přípravkem Inegy vysazena.
Pomocné látky
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Přípravek Inegy obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů. Léčivé
nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportní dráhy
(např. OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a kyseliny simvastatinové,
což může vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.
Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků pro bližší
informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu ovlivnit enzymy či
transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.
Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s fibráty.
Navíc dochází k farmakokinetické interakci simvastatinu s gemfibrozilem, která vede ke zvýšení
plazmatických koncentrací simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4).
Vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy se vyskytly při současném podávání simvastatinu s niacinem
v lipidy modifikujících dávkách ( 1 g/den) (viz bod 4.4).
10
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči s následným rozvojem cholelitiázy.
V preklinické studii se psy zvýšil ezetimib cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když
význam tohoto preklinického zjištění pro člověka není znám, současné podávání přípravku Inegy
a fibrátů se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Farmakokinetické interakce
Doporučení pro předepisování interagujících látek jsou shrnuta v tabulce níže (další podrobnosti jsou
uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).
Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzy
Interagující látky Preskripční doporučení
Silné inhibitory CYP3A4, např:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno s přípravkem
Inegy
Jiné fibráty
Kyselina fusidová
Nedoporučuje se podávat s přípravkem
Inegy.
Niacin (kyselina nikotinová)
(≥ 1 g/den)
Nedoporučuje se podávat s přípravkem
Inegy u asijských pacientů.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin ( 1 g/den)
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 10/20 mg
přípravku Inegy denně.
Lomitapid U pacientů s HoFH nesmí být
překročena dávka 10/40 mg přípravku
Inegy denně.
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení
podávání přípravku Inegy u pacientů
užívajících daptomycin s výjimkou
případů, kdy přínosy souběžné léčby
převáží nad potenciálními riziky (viz
bod 4.4).
Tikagrelor Nedoporučuje se podávat dávky vyšší
než 10/40 mg přípravku Inegy denně.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat požití
grapefruitové šťávy během podávání
přípravku Inegy.
11
Působení jiných léčivých přípravků k na přípravek Inegy
Přípravek Inegy
Niacin: ve studii na 15 zdravých dospělých způsobilo souběžné podávání přípravku Inegy (10/20 mg
denně po dobu 7 dní) mírný vzestup středních hodnot plochy pod křivkou AUC niacinu (22 %)
a nikotinylglycinu (19 %) podávaných v přípravku NIASPAN tablety s prodlouženým uvolňováním
(1 000 mg po dobu 2 dní a 2 000 mg po dobu 5 dní po nízkotučné snídani). Ve stejné studii současně
podávaný přípravek NIASPAN lehce zvyšoval střední hodnoty plochy pod křivkou AUC ezetimibu
(9 %), celkového ezetimibu (26 %), simvastatinu (20 %) a kyseliny simvastatinové (35 %). (Viz
body 4.2 a 4.4.)
Studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu nebyly provedeny.
Ezetimib
Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv
na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.
Cholestyramin: Současné podávání cholestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snižování LDL-C při přidávání přípravku Inegy k cholestyraminu se může touto interakcí
zpomalit (viz bod 4.2).
Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu 50 ml/min,
kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu
ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3 – 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu
ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie
(n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který
dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému
ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně.
V crossover studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání
ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg
sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení)
ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie
vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin
nebyla dosud provedena. Současné podávání přípravku Inegy a cyklosporinu je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu
přibližně 1,5násobně a přibližně 1,7násobně, v tomto pořadí. I když se uvedená zvýšení nepovažují
za klinicky významná, současné podávání přípravku Inegy s gemfibrozilem je kontraindikováno
a s jinými fibráty se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).
Simvastatin
Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko myopatie a rabdomyolýzy tím, že zvyšují plazmatickou koncentraci inhibitorů HMG-CoA
reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Současné
podávání itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové
(aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové.
12
Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-
proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem,
telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat je kontraindikována,
stejně tak s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými
inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je
nutno během této léčby podávání přípravku Inegy dočasně přerušit (a zvážit podávání jiného statinu).
Opatrnosti je třeba při podávání kombinace přípravku Inegy s některými jinými, méně účinnými
inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).
Tikagrelor: Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu
o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinové o 64 %, resp. 52 %
s individuálním zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách
vyšších než 40 mg denně může vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu
možného prospěchu. Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru.
Nedoporučuje se souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.
Flukonazol: V souvislosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné
případy rabdomyolýzy (viz bod 4.4).
Cyklosporin: Riziko rozvoje myopatie/rabdomyolýzy se při současném podávání cyklosporinu
a přípravku Inegy zvyšuje. Proto je podávání spolu s cyklosporinem kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4). Přestože není mechanismus zcela objasněn, bylo prokázáno, že cyklosporin
zvětšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvětšení velikosti AUC kyseliny simvastatinové je
nejspíše zčásti v důsledku inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.
Danazol: Riziko rozvoje myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání danazolu
s přípravkem Inegy, proto je podávání danazolu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Gemfibrozil: Gemfibrozil zvětšuje velikost AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, nejspíše
v důsledku blokády dráhy glukuronidace a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání
s gemfibrozilem je kontraindikováno.
Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Současné podávání této kombinace
může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím obou látek.
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba přípravkem Inegy. Viz také bod 4.4.
Amiodaron: Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu se
simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg a amiodaronem. Proto nesmí dávka přípravku Inegy u pacientů současně
léčených amiodaronem přesáhnout 10/20 mg denně.
Blokátory vápníkového kanálu
• Verapamil: riziko myopatie a rabdomyolýzy je současným podáváním verapamilu se
simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo
současné podávání simvastatinu a verapamilu k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, zčásti nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku Inegy proto
nesmí překročit hodnotu 10/20 mg denně u pacientů užívajících současně verapamil.
• Diltiazem: riziko myopatie a rabdomyolýzy je současným podáváním diltiazemu
se simvastatinem v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vyvolalo
současné podávání diltiazemu a simvastatinu 2,7násobné zvýšení expozice kyselině
13
simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku Inegy proto
nesmí překročit hodnotu 10/20 mg denně u pacientů současně užívajících diltiazem.
• Amlodipin: Pacienti, kterým se podává amlodipin, léčení současně simvastatinem jsou vystaveni
vyššímu riziku myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo současné podání amlodipinu
1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto u pacientů současně léčených
amlodipinem nesmí dávka přípravku Inegy přesáhnout 10/20 mg denně.
Lomitapid: Při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie
a rabdomyolýzy zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně
lomitapid, nesmí dávka přípravku Inegy překročit 10/40 mg denně.
Středně silné inhibitory CYP3A4: Pacienti užívající spolu s přípravkem Inegy, zejména s přípravkem
Inegy obsahujícím vyšší dávky, jiná léčiva, u nichž je uvedeno, že mají středně silný inhibiční účinek
na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie (viz bod 4.4).
Inhibitory transportního proteinu OATP1B1: Kyselina simvastatinová je substrát transportního
proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory transportního
proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové
a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).
Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein): Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).
Grapefruitová šťáva: Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace
velkých množství (nad 1 litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedla k 7násobnému zvýšení
expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer
také vedlo k 1,9násobnému zvýšení. Konzumaci grapefruitové šťávy v průběhu léčby přípravkem
Inegy je proto nutno se vyvarovat.
Kolchicin: Při současném podávání kolchicinu a simvastatinu se objevila hlášení myopatie
a rabdomyolýzy, a to u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se
doporučuje pečlivé klinické sledování.
Rifampicin: Jelikož je rifampicin silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě
léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinku simvastatinu.
Ve farmakokinetické studii na normálních dobrovolnících byla při současném podání rifampicinu
plocha pod křivkou průběhu koncentrace kyseliny simvastatinové v plazmě (AUC) snížena o 93 %.
Niacin: Byly pozorovány případy myopatie/rabdomyolýzy při současném podávání simvastatinu
a lipidy modifikujících dávek (≥ 1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).
Daptomycin: Riziko myopatie/rabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání inhibitorů
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.4).
Účinky přípravku Inegy na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ezetimib
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce
mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2,
2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu
(10 mg jednou denně) žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu
a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách
14
International Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo
fluindionu. V případech, kdy se přípravek Inegy přidá k warfarinu, jinému kumarinovému
antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).
Simvastatin: Simvastatin nemá na cytochrom P450 3A4 inhibiční účinek. Neočekává se tedy, že by
simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem P450 3A4.
Perorální antikoagulancia: Ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a druhé
s pacienty s hypercholesterolemií, simvastatin v dávkách 20 – 40 mg/denně mírně potencoval účinek
kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako International Normalised Ratio
(INR), se prodloužil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii
s pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšení INR. U pacientů užívajících kumarinová
antikoagulancia je třeba před zahájením léčby přípravkem Inegy stanovit protrombinový čas a poté ho
stanovovat dostatečně často v počátcích léčby, aby byla jistota, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po stabilizaci protrombinového času jej lze sledovat v intervalech obvykle
doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Tento postup je třeba opakovat
při změně dávky přípravku Inegy nebo jeho vysazení. U pacientů, kteří neužívali antikoagulancia,
nebyla léčba simvastatinem spojována s krvácením nebo se změnami protrombinového času.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Ateroskleróza je chronický děj a za normálních okolností by vysazení hypolipidemických léčivých
přípravků během těhotenství mělo mít minimální dopad na dlouhodobé riziko související s primární
hypercholesterolemií.
Přípravek Inegy
Během těhotenství je přípravek Inegy kontraindikován. O užívání přípravku Inegy během těhotenství
nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie kombinační terapie u zvířat prokázaly reprodukční
toxicitu. (Viz bod
5.3.)
Simvastatin
Bezpečnost simvastatinu u těhotných žen nebyla hodnocena. U těhotných žen se neprováděly žádné
kontrolované klinické studie se simvastatinem. Vzácně se objevily zprávy o vrozených anomáliích
po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Nicméně v analýze přibližně
200 prospektivně sledovaných těhotenství s expozicí simvastatinu nebo jinému blízce příbuzného
inhibitoru HMG-CoA reduktázy v prvním trimestru byla incidence vrozených anomálií srovnatelná
s hodnotou pozorovanou u celkové populace. Uvedený počet těhotenství byl ze statistického hlediska
dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií ve srovnání s běžnou
incidencí.
Přestože nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se výskyt vrozených anomálií u potomstva pacientů
užívajících simvastatin nebo jiný blízce příbuzný inhibitor HMG-CoA reduktázy lišil od hodnot
pozorovaných u celkové populace, může podávání simvastatinu nastávající matce snížit koncentrace
mevalonátu u plodu; mevalonát je prekurzorem biologické syntézy cholesterolu. Z tohoto důvodu se
nesmí přípravek Inegy podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo ženám, které se
domnívají, že jsou těhotné. Léčbu přípravkem Inegy je třeba vysadit na dobu těhotenství nebo do
ověření, že žena není těhotná. (Viz bod 4.3.)
Ezetimib
O užívání ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
15
Kojení
Během kojení je přípravek Inegy kontraindikován. Studie s potkany prokázaly, že ezetimib se vylučuje
do mateřského mléka. Není známo, zda se léčivé látky přípravku Inegy vylučují do mateřského mléka.
(Viz bod 4.3.)
Fertilita
Ezetimib
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu ezetimibu na fertilitu člověka.
Ezetimib nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).
Simvastatin
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu simvastatinu na fertilitu člověka.
Simvastatin nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo
ovládání strojů je však třeba vzít v úvahu, že byly popsány závratě.
4.8 Nežádoucí účinky
Přípravek Inegy (nebo současné podávání ezetimibu a simvastatinu odpovídající přípravku Inegy) byl
hodnocen z hlediska bezpečnosti v klinických studiích přibližně u 12 000 pacientů.
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Inegy (n = 2 404)
a s vyšší incidencí než u placeba (n = 1 340), a u pacientů léčených přípravkem Inegy (n = 9 595)
a s vyšší incidencí než u statinů podávaných samostatně (n = 8 883) v klinických studiích
s ezetimibem nebo simvastatinem a/nebo hlášeních po uvedení přípravku Inegy, ezetimibu nebo
simvastatinu na trh. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 1 podle MedDRA tříd orgánových
systémů a frekvence výskytu.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků je seřazena následujícím způsobem: Velmi časté ( 1/10),
Časté (≥ 1/100 až < 1/10), Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
Velmi vzácné (< 1/10 000) včetně izolovaných případů a Není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Tabulka Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie, anemie
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné anafylaxe
Není známo hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo snížení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Méně časté poruchy spánku; insomnie
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Méně časté závrať; bolest hlavy; parestezie
Není známo periferní neuropatie, poruchy paměti
Poruchy oka
Vzácné rozmazané vidění; postižení zraku
16
Třída orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí účinek
Cévní poruchy
Není známo návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo kašel, dyspnoe, intersticiální plicní choroba
(viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy
Méně časté bolest břicha; břišní diskomfort; bolest v horní
části břicha; dyspepsie; flatulence; nauzea;
zvracení; břišní distenze; průjem; sucho
v ústech; refluxní choroba jícnu
Není známo zácpa; pankreatitida; gastritida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida/žloutenka; fatální a nefatální selhání
jater; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Velmi vzácné lichenoidní lékový výsev
Není známo alopecie; erythema multiforme; angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; svalové spasmy; svalová slabost;
muskuloskeletální dyskomfort; bolest krku;
bolest v končetinách; bolest zad;
muskuloskeletální bolest
Velmi vzácné ruptura svalu
Není známo svalové křeče, myopatie* (včetně myozitidy);
rabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo
bez něj (viz bod 4.4); tendinopatie, někdy
komplikovaná rupturou; imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie
(IMNM)**
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné gynekomastie
Není známo erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté astenie; bolest na hrudi; únava; malátnost;
periferní edém
Není známo bolest
Vyšetření
Časté zvýšení ALT a/nebo AST; zvýšení kreatinkinázy
v krvi
Méně časté zvýšení bilirubinu v krvi; zvýšení kyseliny
močové v krvi; zvýšení
gamma−glutamyltransferázy; zvýšení
mezinárodního normalizovaného poměru;
přítomnost proteinů v moči; snížení tělesné
hmotnosti
Není známo zvýšení hodnoty alkalické fosfatázy; abnormální
hodnoty jaterních testů
17
* V klinické studii se myopatie vyskytovala často u pacientů léčených simvastatinem v dávce
80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 % vs. 0,02 %, v uvedeném pořadí)
(viz body 4.4 a 4.5).
** V průběhu léčby nebo po léčbě některými statiny byla velmi vzácně hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), což je autoimunitní myopatie. Klinicky je
pro IMNM charakteristické: přetrvávající slabost proximálních svalových skupin a zvýšení
kreatinkinázy v séru, které přetrvává navzdory vysazení léčby statinem; biopsie svalů ukazující
nekrotizující myopatii bez významného zánětu; zlepšení po použití imunosupresivních látek
(viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Ve studii zahrnující dospívající (10 až 17 let věku) pacienty s heterozygotní familiárníhypercholesterolemií (n = 248) bylo u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin zjištěno zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek horní hranice normálu, několikrát
po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; tato čísla
byla ohledně zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) 2 % (2 pacienti), respektive 0 % (≥ 10násobek horní
hranice normálu). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Hodnocení nebylo vhodné pro porovnání vzácných nežádoucích účinků.
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených přípravkem Inegy
10 mg/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg) nebo
simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg simvastatinu), byly
bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu nežádoucích účinků
ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených přípravkem Inegy a 10,1 % pacientů léčených
simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s přípravkem Inegy 0,2 % a u pacientů se
simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo
bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň
< 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů
s přípravkem Inegy 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN
s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) byla 2,5 % u přípravku
Inegy a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.4.) Nežádoucí účinky související se žlučníkem byly hlášeny
u 3,1 % pacientů léčených přípravkem Inegy a u 3,5 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence
hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná jako
jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených přípravkem
Inegy oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
000 pacientů léčených přípravkem Inegy 10/20 mg denně (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620),
byly bezpečnostní profily srovnatelné v průběhu mediánu doby sledování 4,9 roku. V této studii byly
zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli případným nežádoucím
účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné (10,4 % u pacientů
léčených přípravkem Inegy, 9,8 % u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie/rabdomyolýzy
byla 0,2 % u pacientů léčených přípravkem Inegy a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné
zvýšení transamináz (> 3 X ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených přípravkem Inegy
v porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem. (Viz bod 4.4.) V této studii nebyla žádná statisticky
významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u
přípravku Inegy, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových
kamenů či pankreatitidy.
18
Laboratorní hodnoty
Ve studiích současného podávání přípravku Inegy s jinými přípravky dosáhla incidence klinicky
významných zvýšení koncentrací sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3násobek ULN,
následující po sobě) u pacientů léčených přípravkem Inegy 1,7 %. Tato zvýšení byla obecně
asymptomatická, nebyla spojena s rozvojem cholestázy a po vysazení terapie nebo při pokračování
léčby se koncentrace vrátily na výchozí hodnoty (viz bod 4.4).
Klinicky významná zvýšení hodnot CK (≥ 10 ULN) byla pozorována u 0,2 % pacientů užívajících
přípravek Inegy.
Zkušenosti po uvedení přípravku na trh
Zřejmý syndrom přecitlivělosti byl popsán vzácně, byly při něm pozorovány následující stavy:
angioedém, lupusu podobný syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida,
trombocytopenie, eozinofilie, zvýšená sedimentace červených krvinek, artritida a artralgie, kopřivka,
fotosenzitivní reakce, pyrexie, zrudnutí, dyspnoe a malátnost.
U statinů, včetně simvastatinu, byla hlášena zvýšení hladin HbA1c a sérové glukózy nalačno.
V souvislosti s používáním statinů, včetně simvastatinu, byly zaznamenány vzácné poregistrační
hlášení týkající se zhoršení kognitivních schopností (např. ztráta paměti, zapomnětlivost, amnézie,
zhoršení paměti, zmatenost). Tato hlášení jsou obecně nezávažná a reverzibilní při vysazení statinů
s proměnlivou dobou do nástupu (1 den až roky) a vymizení (medián 3 týdny) symptomů.
U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
• Poruchy spánku, včetně nočních můr
• Sexuální dysfunkce
• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze
v anamnéze).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Přípravek Inegy
V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. V akutních studiích
perorální toxicity na myších a potkanech bylo současné podávání ezetimibu (1 000 mg/kg)
a simvastatinu (1 000 mg/kg) dobře snášeno. U těchto zvířat nebyly pozorovány klinické známky
toxicity. Odhadnutá hodnota perorální LD50 pro oba druhy pro ezetimib činila ≥ 1 000 mg/kg
a pro simvastatin ≥ 1 000 mg/kg.
Ezetimib
V klinických studiích bylo podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým jedincům po dobu
až 14 dní nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní
celkově dobře snášeno. Bylo popsáno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena
s nežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla pozorována toxicita
19
po jednotlivých perorálně podaných dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším
a 3 000 mg/kg ezetimibu psům.
Simvastatin
Bylo popsáno několik případů předávkování; maximální požitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se
zotavili bez následků.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA
Přípravek Inegy (ezetimib/simvastatin) je hypolipidemikum, které selektivně blokuje střevní
vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.
Mechanismus účinku
Přípravek Inegy
Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek Inegy obsahuje
ezetimib a simvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku.
Přípravek Inegy snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B),
triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol
vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.
Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů,
sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů).
Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu
v játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu.
Ve 2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou
intestinální absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.
Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.
Simvastatin
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou
formu aktivní -hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu
(3-hydroxy−3-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA
na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu
o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů
s vysokou afinitou. Mechanismus snižování LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin
VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce
a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení
20
hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje
plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C
a LDL-C/HDL-C.
Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích přípravek Inegy u pacientů s hypercholesterolemií statisticky
významně snižoval celkový cholesterol, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvyšoval HDL-C.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Bylo prokázáno, že přípravek Inegy snižuje výskyt velkých kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo
≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli
v poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.
Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390),
a 2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l
(53,2 mg/dl) ve skupině s přípravkem Inegy a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným
simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci
studie.
Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba přípravkem Inegy
ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení výskytu
primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody
a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární cílový
ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s přípravkem Inegy (pravděpodobnost výskytu
za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z 9 077 pacientů ze skupiny
se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM metody 34,67 %). (Viz
Graf 1 a Tabulka 2.) Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 2).
Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině
s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.
Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.
21
Graf 1: Účinek přípravku Inegy na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody
Tabulka 2: Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných
v IMPROVE-IT
Výsledek Inegy 10 mg/40 mga (n = 9 067) Simvastatin 40 mgb (n = 9 077) Poměr rizik (95% CI) p-hodnota
n K-M %c n K-M % c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody a nefatální cévní
mozková příhoda)
572 32,72 % 2 742 34,67 % 0,936 (0,887; 0,988) 0,Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS, nefatální infarkt
myokardu, urgentní koronární
revaskularizace po 30 dnech
322 17,52 % 1 448 18,88 % 0,912 (0,847; 0,983) 0,Velká koronární příhoda, nefatální cévní
mozková příhoda, úmrtí (z jakékoli
příčiny)
089 38,65 % 3 246 40,25 % 0,948 (0,903; 0,996) 0,Úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
nefatální infarkt myokardu, nestabilní
angina pectoris vyžadující hospitalizaci,
jakákoli revaskularizace, nefatální cévní
mozková příhoda
716 34,49 % 2 869 36,20 % 0,945 (0,897; 0,996) 0,22
Výsledek Inegy 10 mg/40 mga (n = 9 067) Simvastatin 40 mgb (n = 9 077) Poměr rizik (95% CI) p-hodnota
n K-M %c n K-M % c
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané příhody v jakékoli
chvíli)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887; 1,127) 0,Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt myokardu 945 12,77 % 1 083 14,41 % 0,871 (0,798; 0,950) 0,nestabilní angina pectoris vyžadující
hospitalizaci 156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846; 1,326) 0,koronární revaskularizace po 30 dnech 1 690 21,84 % 1 793 23,36 % 0,947 (0,886; 1,012) 0,Nefatální cévní mozková příhoda 245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678; 0,949) 0,Infarkt myokardu (fatální i nefatální) 977 13,13 % 1 118 14,82 % 0,872 (0,800; 0,950) 0,Cévní mozková příhoda (fatální i nefatální) 296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 (0,734; 1,001) 0,nehemoragická cévní mozková příhodad 242 3,48 % 305 4,23 % 0,793 (0,670; 0,939) 0,hemoragická cévní mozková příhoda 59 0,77 % 43 0,59 % 1,377 (0,930; 2,040) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny 1 215 15,36 % 1 231 15,28 % 0,989 (0,914; 1,070) 0,a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.
Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 240 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali simvastatin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního
programu pro osvětu ve snižování cholesterolu (National Cholesterol Education Program, NCEP)
(2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl], podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin,
které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě simvastatinem.
Z pacientů léčených simvastatinem, kteří při výchozím vyšetření nedosáhli cílové hodnoty LDL-C
(~80 %), dosáhlo statisticky významně více (76 %) pacientů randomizovaných do skupiny
se současným užíváním ezetimibu a simvastatinu cílové hodnoty LDL-C při hodnoceném parametru
studie ve srovnání s nemocnými randomizovanými do skupiny se současným užíváním placeba
se simvastatinem (21,5 %).
Odpovídající snížení LDL-C při užívání ezetimibu nebo placeba současně podávaných se
simvastatinem se také statisticky významně lišilo (27 % nebo 3 %, v uvedeném pořadí). Navíc
ezetimib podávaný současně se simvastatinem významně snížil total-C, Apo B a TG ve srovnání
s placebem podávaným spolu se simvastatinem.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, 24týdenní studii bylo 214 pacientů s diabetes mellitus 2. typu,
léčených thiazolidindiony (rosiglitazon nebo pioglitazon) po dobu minimálně 3 měsíců
a simvastatinem 20 mg po minimální dobu 6 týdnů s průměrnou koncentrací LDL-C 2,4 mmol/l
(93 mg/dl), randomizováno do skupin užívajících buď simvastatin 40 mg nebo současně podávané
účinné látky v poměru použitém v přípravku Inegy 10 mg/20 mg. Přípravek Inegy 10 mg/20 mg byl
statisticky významně účinnější než zdvojnásobení dávky simvastatinu na 40 mg při dalším snižování
LDL-C (-21 % a 0 %), total-C (-14 % a -1 %), Apo B (-14 % a -2 %) a non-HDL-C (-20 % a -2 %,
vždy v uvedeném pořadí) pod hodnotu pozorovanou při užívání simvastatinu v dávce 20 mg.
Výsledky pro HDL-C a TG u obou léčebných skupin se významně nelišily. Výsledky nebyly
ovlivněny typem thiazolidindionové léčby.
23
Účinnost různých sil-dávek přípravku Inegy (10/10 až 10/80 mg/den) byla prokázána v multicentrické,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii s použitím všech dostupných dávek
přípravku Inegy a všech odpovídajících dávek simvastatinu. Při srovnání pacientů dostávajících
všechny dávky přípravku Inegy s pacienty, kteří dostávali všechny dávky simvastatinu, ukázalo se, že
přípravek Inegy významně snížil total-C, LDL-C a TG (viz Tabulka 3) jakož i Apo B (-42 % a –
29 %), non-HDL-C (-49 % a –34 %) a C-reaktivní protein (-33 % a -9 %, vždy v uvedeném pořadí).
Účinky přípravku Inegy na HDL-C se podobaly účinkům pozorovaným u simvastatinu. Další analýzy
prokázaly, že ve srovnání s placebem přípravek Inegy významně zvýšil koncentrace HDL-C.
Tabulka Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií na přípravek Inegy
(průměrnáa % změna od výchozí hodnoty bez léčbyb)
Léčba
(denní dávka) N Total-C LDL-C HDL-C TGa
Souhrnné údaje (všechny
dávky přípravku Inegy)c 353 -38 -53 +8 -Souhrnné údaje (všechny
dávky simvastatinu)c 349 -26 -38 +8 -Ezetimib 10 mg 92 -14 -20 +7 -Placebo 93 +2 +3 +2 -Inegy podle dávky
10/10 87 -32 -46 +9 -10/20 86 -37 -51 +8 -10/40 89 -39 -55 +9 -10/80 91 -43 -61 +6 -Simvastatin podle dávky
10 mg 81 -21 -31 +5 -20 mg 90 -24 -35 +6 -40 mg 91 -29 -42 +8 -80 mg 87 -32 -46 +11 -26
a Pro triglyceridy medián % změny vůči výchozí
b Výchozí hodnota – bez léčby hypolipidemikem
c Souhrnně dávky přípravku Inegy (10/10–10/80) ve srovnání se simvastatinem statisticky
významně snížily celkový C, LDL-C a TG a ve srovnání s placebem statisticky významně
zvýšily HDL-C.
Ve studii s podobným uspořádáním byly výsledky pro všechny lipidové parametry obecně shodné.
V souhrnné analýze těchto dvou studií byla odpověď lipidů na přípravek Inegy u pacientů
s koncentracemi TG vyššími nebo nižšími než 200 mg/dl podobná.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupin léčených po dobu 2 let
ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem 80 mg
(n = 363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/simvastatin na
tloušťku intimy−medie (intima−media thickness − IMT) karotidy v porovnání s monoterapií
simvastatinem. Vliv zástupného markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není
prokázán.
Primární kritérium hodnocení, změna střední hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se
mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišilo (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku
v B−modu. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo u simvastatinu 80 mg
samotného se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvýšila o 0,0111 mm, respektive
o 0,0058 mm (výchozí střední hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).
24
Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snižoval LDL−C, celkový cholesterol, Apo B
a TG významně více než simvastatin 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou léčených
skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem
80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.
Přípravek Inegy obsahuje simvastatin. Ve dvou velkým placebem kontrolovaných klinických studiích,
Scandinavian Simvastatin Survival Study (20 – 40 mg; n = 4 444 pacientů) a Heart Protection Study
(40 mg; n = 20 536 pacientů), se hodnotily účinky podávání simvastatinu pacientům s vysokým
rizikem koronárních příhod pro přítomnou ischemickou chorobu srdeční (ICHS), diabetes,
ischemickou chorobu dolních končetin, anamnézu cévní mozkové příhody nebo jiného postižení
mozkových cév. Prokázalo se, že simvastatin snížil: riziko celkové mortality snížením počtu úmrtí
na ICHS; riziko nefatálního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody a potřebu koronárních
a nekoronárních revaskularizačních výkonů.
Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby
pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events − MVEs; definované jako fatální
ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo
fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem
myokardu v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný
rozdíl; simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477;
24,5 %); RR 0,94, 95% interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL−C mezi těmito
dvěma skupinami byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou
skupinách podobné s tou výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina
těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého
následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %.
Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL−C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg podávaným spolu se simvastatinem (10, nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů,
dalších 27 týdnů byl podáván ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo 40 mg simvastatinu samotného a
poté byl 20 týdnů v otevřeném uspořádání podáván ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo
40 mg).
V 6. týdnu ezetimib podávaný spolu se simvastatinem (všechny dávky) významně snižoval celkový
cholesterol (38 % vs. 26 %), LDL−C (49 % vs. 34 %), Apo B (39 % vs. 27 %) a non−HDL−C (47 %
vs. 33 %) v porovnání se simvastatinem samotným (všechny dávky). Výsledky v obou léčených
skupinách byly podobné pro TG a HDL−C (−17 % vs. −12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném pořadí).
Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů
léčených ezetimibem a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo optimálních hodnot dle NCEP AAP
(< 2,8 mmol/litr [110 mg/dl]) LDL−C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %).
V 53. týdnu, na konci otevřeného prodloužení studie, byly účinky na lipidové parametry zachovány.
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny. Dlouhodobá účinnost léčby
ezetimibem na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla u pacientů mladších 17 let
hodnocena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Inegy u všech podskupin pediatrické populace s hypercholesterolemií (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).
25
Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie byla provedena s pacienty s klinicky
a/nebo genotypicky stanovenou diagnózou HoFH. Byly analyzovány údaje podskupiny pacientů
(n = 14), kteří dostávali při výchozím vyšetření simvastatin v dávce 40 mg. Zvýšení dávky
simvastatinu ze 40 na 80 mg (n = 5) vedlo k 13% snížení koncentrace LDL-C ve srovnání s výchozí
hodnotou u simvastatinu v dávce 40 mg. Současné podávání ezetimibu a simvastatinu odpovídající
přípravku Inegy (souhrnně 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg, n = 9) vedlo k poklesu LDL-C o 23 % ve
srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v dávce 40 mg. U těchto pacientů, kteří užívali současně
ezetimib a simvastatin odpovídající přípravku Inegy (10 mg/80 mg, n = 5), došlo ke snížení
koncentrace LDL-C o 29 % ve srovnání s výchozí hodnotou při simvastatinu v dávce 40 mg.
Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené přípravkem Inegy bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené placebem 4 620, přičemž medián
doby sledování pacientů byl 4,9 roku. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich
byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž, u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední
hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení
týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL−C při zařazení byla 108 mg/dl. V porovnání
s placebem došlo po jednom roce užívání přípravků použitých ve studii ke snížení LDL−C o 26 %
u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u přípravku Inegy 10/20.
Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention−to−treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů,
kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené přípravkem Inegy (n = 4 193) nebo placebem
(n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé kohorty
randomizované (na začátku studie a po 1 roce) do skupiny léčené přípravkem Inegy (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že přípravek Inegy významně snižoval riziko
velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve skupině
léčené přípravkem Inegy) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001)
Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu
na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.
Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny Tabulce 4.
Přípravek Inegy významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a revaskularizace při
nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících přípravek Inegy při nefatálním infarktu
myokardu a srdeční smrti.
26
Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
Výsledek
Inegy 10/20
(n = 4650)
Placebo
(n = 4620)
Poměr rizik
(95% CI)
Hodnota p
Velké cévní příhody 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,Nefatální infarkt myokardu 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,Srdeční smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,Jakákoli cévní mozková
příhoda
171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,Nehemoragická cévní
mozková příhoda
131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,Hemoragická cévní
mozková příhoda
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,Jakákoli revaskularizace 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,Velké aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,aAnalýza podle léčebného záměru (Intention−to−treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Inegy nebo placebem buď na začátku studie nebo po 1 roce
bVelké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt,
nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci
Celkové snížení LDL cholesterolu dosaženého podáním přípravku Inegy bylo nižší u pacientů s nižší
výchozí hladinou LDL−C (< 2,5 mmol/l) a pacientů na dialýze než u ostatních pacientů a odpovídající
snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.
Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou
Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s.
Byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem omezení
rizika aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny
léčené placebem nebo ezetimibem 10 mg a simvastatinem 40 mg denně.
Primárním kritériem hodnocení bylo složené kritérium velkých kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event − MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement − AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure − CHF)
v důsledku progrese AS, nefatální infarkt myokardu, koronární arteriální bypass, perkutánní koronární
intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině a nehemoragická cévní mozková příhoda. Klíčovými
sekundárními kritérii hodnocení byla složená kritéria podsouborů z kategorií příhod primárních kritérií
hodnocení.
V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin 10/40 mg významně nesnižovala riziko
MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95%
interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo stiženo ischemickými
27
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než
ve skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97;
p = 0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.
Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70,
p = 0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový
počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se
celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině
s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Při podávání ezetimibu spolu se simvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.
Absorpce
Přípravek Inegy
Přípravek Inegy představuje biologický ekvivalent současně podávanému ezetimibu a simvastatinu.
Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci s farmakologicky
aktivním fenolovým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin
u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená látka je
ve vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.
Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým
obsahem tuku a bez obsahu tuku) žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.
Simvastatin
Zjistilo se, že dostupnost účinné β-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorálním podání jedné
dávky simvastatinu je nižší než 5 % dávky, což je v souladu s rozsáhlým vylučováním po prvním
průchodu játry. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou β-hydroxykyselina
a další čtyři účinné metabolity.
Ve srovnání se stavem nalačno nebyly plazmatické profily jak aktivních, tak i celkových inhibitorů
ovlivněny, pokud se simvastatin podal okamžitě před zkušebním jídlem.
Distribuce
Ezetimib
Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z 99,7 % a ezetimib-glukuronid z 88 až 92 %.
Simvastatin
Jak simvastatin, tak i β-hydroxykyselina se vážou na proteiny lidské plazmy (95 %).
Vyšetření farmakokinetiky simvastatinu po jednotlivých i opakovaných dávkách neprokázalo
hromadění léčivé látky po opakovaných dávkách. Ve všech výše uvedených farmakokinetických
studiích bylo maximální plazmatické koncentrace inhibitorů dosaženo 1,3 až 2,4 hodin po podání
dávky.
Biotransformace
Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze) s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolizmus (reakce I. fáze) byl
28
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami tvořícími se z léčivé látky
a přítomnými v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 % a až 90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Ezetimib
i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelně významnou enterohepatální
recyklací. Poločas ezetimibu i ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.
Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se in vivo snadno rozkládá na příslušnou β-hydroxykyselinu,
která je účinným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech; rychlost
hydrolýzy v lidské plazmě je velmi nízká.
U lidí se simvastatin dobře vstřebává a dochází k jeho rozsáhlému vylučování při prvním průchodu
játry. Vylučování játry závisí na průtoku krve játry. Játra jsou hlavním místem účinku s následným
vylučováním ekvivalentů jednotlivých léčivých látek do žluči. Dostupnost účinné látky v systémovém
oběhu je proto malá.
Po nitrožilní aplikaci β-hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její poločas v průměru 1,9 hodiny.
Eliminace
Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě přítomny
zjistitelné koncentrace radioaktivity.
Simvastatin
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.
Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP.
Po perorálním podání dávky radioaktivního simvastatinu lidem se do 96 hodin 13 % radioaktivity
vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zjištěné ve stolici představuje vstřebané ekvivalenty léčivé
látky vyloučené žlučí i nevstřebané látky. Po nitrožilní aplikaci metabolitu β-hydroxykyseliny se
v průměru pouze 0,3 % i.v. dávky vyloučily močí jako inhibitory.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Vstřebávání a metabolizmus ezetimibu jsou u dětí, dospívajících (10 až 18 let) a dospělých podobné.Na základě celkového ezetimibu, neexistují mezi dospívajícími a dospělými rozdíly
ve farmakokinetice. Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci ve věku < 10 let nejsou k dispozici.
Zkušenosti z klinické praxe s dětmi a dospívajícími jsou omezeny na pacienty s HoFH, HeFH nebo
sitosterolemií (viz bod 4.2.)
Starší pacienti
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u starších
a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. (Viz bod 4.2.)
Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů
s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci
zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými
pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se průměrná hodnota
AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci v den 1 a v den 14 přibližně
4násobně. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem
k tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
29
(Child-Pughovo skóre > 9) poruchou funkce jater nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib
u uvedených skupin pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; průměrná
CrCl ≤ 30 ml/min) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) průměrná hodnota AUC celkového
ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně. (Viz bod 4.2.)
U dalšího pacienta v uvedené studii (po transplantaci ledvin a užívající několik léčiv včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.
Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly
plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jednorázové dávce příbuzného inhibitoru HMG-CoA
reduktázy přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti
srovnatelné.
Polymorfismus SLCO1BNosiči genu SLCO1B1, alely c.521T > C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)
hlavnímu aktivnímu metabolitu, kyselině simvastatinové, je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
(CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se
vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů
s polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému
riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4).
5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Přípravek Inegy
Ve studiích se současným podáváním ezetimibu a simvastatinu byly pozorovány toxické účinky
v podstatě takové, jaké se typicky vyskytují v souvislosti s podáváním statinů. Některé z toxických
účinků byly výraznější než během léčby samotnými statiny. Tato skutečnost se připisuje
farmakokinetickým a/nebo farmakodynamickým interakcím po současném podání obou léčivých
látek. V klinických studiích se takové interakce nevyskytly. Myopatie se vyskytly u potkanů až
po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka u člověka (přibližně
20násobek velikosti AUC pro simvastatin a 1 800násobek velikosti AUC pro účinný metabolit).
Neexistují žádné důkazy, že by současné podávání ezetimibu ovlivnilo myotoxický potenciál
simvastatinu.
U psů, jimž byl současně podáván ezetimib a statiny, byly v nízkých expozicích (< 1krát AUC
u člověka) pozorovány některé účinky na játra. Byla pozorována výrazná zvýšení jaterních enzymů
(ALT, AST) bez přítomnosti tkáňových nekróz. Histopatologické nálezy na játrech (hyperplazie
žlučových cest, akumulace pigmentu, infiltrace mononukleárními buňkami a malé hepatocyty) byly
pozorovány u psů, jimž byl podáván současně ezetimib a simvastatin. Tyto změny se delším
podáváním až do 14 měsíců nezvětšovaly. Celková obnova jaterních nálezů byla pozorována
po přerušení dávek. Tyto nálezy byly shodné s těmi, jež byly popsány u inhibitorů HMG-CoA nebo
jsou přisuzovány velmi nízkým hladinám cholesterolu dosaženým u postižených psů.
Současné podávání ezetimibu a simvastatinu nemělo u potkanů teratogenní účinky. U březích samic
králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (srůst kaudálních obratlů, snížený počet
kaudálních obratlů).
30
V řadě in vivo a in vitro studií nevykazoval ezetimib, ať již podávaný samostatně nebo spolu
se simvastatinem, žádný genotoxický potenciál.
Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky.
U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den) se koncentrace cholesterolu
ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány dávky
až 300 mg/kg/den však nebyly pozorovány zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném používání
ezetimibu nelze vyloučit.
Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib nemá žádný účinek na plodnost samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic
potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den prostupoval ezetimib
placentární bariérou.
Simvastatin
Podle konvenčních studií se zvířaty zaměřených na farmakodynamiku, toxicitu opakovaných dávek,
genotoxicitu a kancerogenitu neexistují pro pacienty žádná rizika, která by bylo možno očekávat
na základě farmakologického mechanismu. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkanů
a králíků nevedlo podávání simvastatinu ke vzniku malformací u plodu a neměl žádný vliv na
plodnost, funkci reprodukce ani vývoj novorozenců.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Butylhydroxyanisol
Monohydrát kyseliny citrónové
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza
Propyl-gallát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Blistry: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.
Lahvičky: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.
31
6.5 Druh obalu a obsah balení
Inegy 10 mg/10 mg a 10 mg/20 mg
Bílé HDPE lahvičky s ochrannou fólií, bílý polypropylenový dětský bezpečnostní uzávěr, vysoušedlo
silikagel, obsahující 100 tablet.
Inegy 10 mg/10 mg
Za studena tvarované protlačovací (push−through) blistry z PVC/hliníkové fólie/orientovaného PA
laminátu zataveného k vinylem potažené hliníkové fólii v baleních po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98,
ve vícenásobném balení (multi-packu) obsahujícím 98 tablet (2 krabičky po 49), 100 nebo
300 tabletách.
Jednodávkové za studena tvarované protlačovací (push−through) blistry z PVC/hliníkové fólie/
orientovaného PA laminátu zataveného k vinylem potažené hliníkové fólii v baleních po 30, 50, nebo 300 tabletách.
Inegy 10 mg/20 mg
Protlačovací (push-through) blistry z matného polychlortrifluoretylen/ PVC zataveného k vinylem
potažené hliníkové fólii v baleních po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 nebo 300 tabletách.
Jednodávkové protlačovací (push-through) blistry z matného polychlortrifluoretylen/ PVC zataveného
k vinylem potažené hliníkové fólii v baleních po 30, 50, 100 nebo 300 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
N.V. Organon
Kloosterstraat 5349 AB Oss
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Inegy 10 mg/10 mg tablety: 31/286/06-C
Inegy 10 mg/20 mg tablety: 31/287/06-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 7.
Inegy Obalová informace
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALUHDPE LAHVIČKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Inegy 10 mg/20 mg tablety
ezetimibum/simvastatinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a simvastatinum 20 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další podrobnosti jsou uvedeny v př
Obalová informace - více
Více o léku Inegy
Inegy souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Inegy
Ostatní nejvíce nakupují
