Inegy Interakce

K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů. Léčivé
nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportní dráhy
(např. OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a kyseliny simvastatinové,
což může vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků pro bližší
informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu ovlivnit enzymy či
transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s fibráty.
Navíc dochází k farmakokinetické interakci simvastatinu s gemfibrozilem, která vede ke zvýšení
plazmatických koncentrací simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4).
Vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy se vyskytly při současném podávání simvastatinu s niacinem
v lipidy modifikujících dávkách ( 1 g/den) (viz bod 4.4).

10
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči s následným rozvojem cholelitiázy.
V preklinické studii se psy zvýšil ezetimib cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když
význam tohoto preklinického zjištění pro člověka není znám, současné podávání přípravku Inegy
a fibrátů se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Doporučení pro předepisování interagujících látek jsou shrnuta v tabulce níže (další podrobnosti jsou
uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzy
Interagující látky Preskripční doporučení
Silné inhibitory CYP3A4, např:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno s přípravkem
Inegy
Jiné fibráty
Kyselina fusidová
Nedoporučuje se podávat s přípravkem
Inegy.
Niacin (kyselina nikotinová)
(≥ 1 g/den)
Nedoporučuje se podávat s přípravkem
Inegy u asijských pacientů.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin ( 1 g/den)
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 10/20 mg
přípravku Inegy denně.
Lomitapid U pacientů s HoFH nesmí být
překročena dávka 10/40 mg přípravku
Inegy denně.
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení
podávání přípravku Inegy u pacientů
užívajících daptomycin s výjimkou
případů, kdy přínosy souběžné léčby
převáží nad potenciálními riziky (viz
bod 4.4).
Tikagrelor Nedoporučuje se podávat dávky vyšší
než 10/40 mg přípravku Inegy denně.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat požití
grapefruitové šťávy během podávání
přípravku Inegy.

11
Působení jiných léčivých přípravků k na přípravek Inegy

Přípravek Inegy

Niacin: ve studii na 15 zdravých dospělých způsobilo souběžné podávání přípravku Inegy (10/20 mg
denně po dobu 7 dní) mírný vzestup středních hodnot plochy pod křivkou AUC niacinu (22 %)
a nikotinylglycinu (19 %) podávaných v přípravku NIASPAN tablety s prodlouženým uvolňováním
(1 000 mg po dobu 2 dní a 2 000 mg po dobu 5 dní po nízkotučné snídani). Ve stejné studii současně
podávaný přípravek NIASPAN lehce zvyšoval střední hodnoty plochy pod křivkou AUC ezetimibu
(9 %), celkového ezetimibu (26 %), simvastatinu (20 %) a kyseliny simvastatinové (35 %). (Viz
body 4.2 a 4.4.)

Studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu nebyly provedeny.

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv
na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.

Cholestyramin: Současné podávání cholestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snižování LDL-C při přidávání přípravku Inegy k cholestyraminu se může touto interakcí
zpomalit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu  50 ml/min,
kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu
ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3 – 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu
ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie
(n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který
dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému
ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně.
V crossover studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání
ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg
sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení)
ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie
vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin
nebyla dosud provedena. Současné podávání přípravku Inegy a cyklosporinu je kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu
přibližně 1,5násobně a přibližně 1,7násobně, v tomto pořadí. I když se uvedená zvýšení nepovažují
za klinicky významná, současné podávání přípravku Inegy s gemfibrozilem je kontraindikováno
a s jinými fibráty se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).

Simvastatin

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko myopatie a rabdomyolýzy tím, že zvyšují plazmatickou koncentraci inhibitorů HMG-CoA
reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Současné
podávání itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové
(aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové.

12
Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-
proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem,
telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat je kontraindikována,
stejně tak s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými
inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je
nutno během této léčby podávání přípravku Inegy dočasně přerušit (a zvážit podávání jiného statinu).
Opatrnosti je třeba při podávání kombinace přípravku Inegy s některými jinými, méně účinnými
inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).

Tikagrelor: Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu
o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinové o 64 %, resp. 52 %
s individuálním zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách
vyšších než 40 mg denně může vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu
možného prospěchu. Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru.
Nedoporučuje se souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Flukonazol: V souvislosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné
případy rabdomyolýzy (viz bod 4.4).

Cyklosporin: Riziko rozvoje myopatie/rabdomyolýzy se při současném podávání cyklosporinu
a přípravku Inegy zvyšuje. Proto je podávání spolu s cyklosporinem kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4). Přestože není mechanismus zcela objasněn, bylo prokázáno, že cyklosporin
zvětšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvětšení velikosti AUC kyseliny simvastatinové je
nejspíše zčásti v důsledku inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol: Riziko rozvoje myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání danazolu
s přípravkem Inegy, proto je podávání danazolu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil zvětšuje velikost AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, nejspíše
v důsledku blokády dráhy glukuronidace a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání
s gemfibrozilem je kontraindikováno.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Současné podávání této kombinace
může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím obou látek.

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba přípravkem Inegy. Viz také bod 4.4.

Amiodaron: Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu se
simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg a amiodaronem. Proto nesmí dávka přípravku Inegy u pacientů současně
léčených amiodaronem přesáhnout 10/20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu
• Verapamil: riziko myopatie a rabdomyolýzy je současným podáváním verapamilu se
simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo
současné podávání simvastatinu a verapamilu k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, zčásti nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku Inegy proto
nesmí překročit hodnotu 10/20 mg denně u pacientů užívajících současně verapamil.

• Diltiazem: riziko myopatie a rabdomyolýzy je současným podáváním diltiazemu
se simvastatinem v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vyvolalo
současné podávání diltiazemu a simvastatinu 2,7násobné zvýšení expozice kyselině
13
simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku Inegy proto
nesmí překročit hodnotu 10/20 mg denně u pacientů současně užívajících diltiazem.

• Amlodipin: Pacienti, kterým se podává amlodipin, léčení současně simvastatinem jsou vystaveni
vyššímu riziku myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo současné podání amlodipinu
1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto u pacientů současně léčených
amlodipinem nesmí dávka přípravku Inegy přesáhnout 10/20 mg denně.

Lomitapid: Při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie
a rabdomyolýzy zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně
lomitapid, nesmí dávka přípravku Inegy překročit 10/40 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3A4: Pacienti užívající spolu s přípravkem Inegy, zejména s přípravkem
Inegy obsahujícím vyšší dávky, jiná léčiva, u nichž je uvedeno, že mají středně silný inhibiční účinek
na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie (viz bod 4.4).

Inhibitory transportního proteinu OATP1B1: Kyselina simvastatinová je substrát transportního
proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory transportního
proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové
a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein): Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Grapefruitová šťáva: Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace
velkých množství (nad 1 litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedla k 7násobnému zvýšení
expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer
také vedlo k 1,9násobnému zvýšení. Konzumaci grapefruitové šťávy v průběhu léčby přípravkem
Inegy je proto nutno se vyvarovat.

Kolchicin: Při současném podávání kolchicinu a simvastatinu se objevila hlášení myopatie
a rabdomyolýzy, a to u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se
doporučuje pečlivé klinické sledování.

Rifampicin: Jelikož je rifampicin silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě
léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinku simvastatinu.
Ve farmakokinetické studii na normálních dobrovolnících byla při současném podání rifampicinu
plocha pod křivkou průběhu koncentrace kyseliny simvastatinové v plazmě (AUC) snížena o 93 %.

Niacin: Byly pozorovány případy myopatie/rabdomyolýzy při současném podávání simvastatinu
a lipidy modifikujících dávek (≥ 1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).

Daptomycin: Riziko myopatie/rabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání inhibitorů
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.4).

Účinky přípravku Inegy na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ezetimib
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce
mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2,
2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu
(10 mg jednou denně) žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu
a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách
14
International Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo
fluindionu. V případech, kdy se přípravek Inegy přidá k warfarinu, jinému kumarinovému
antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Simvastatin: Simvastatin nemá na cytochrom P450 3A4 inhibiční účinek. Neočekává se tedy, že by
simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem P450 3A4.

Perorální antikoagulancia: Ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a druhé
s pacienty s hypercholesterolemií, simvastatin v dávkách 20 – 40 mg/denně mírně potencoval účinek
kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako International Normalised Ratio
(INR), se prodloužil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii
s pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšení INR. U pacientů užívajících kumarinová
antikoagulancia je třeba před zahájením léčby přípravkem Inegy stanovit protrombinový čas a poté ho
stanovovat dostatečně často v počátcích léčby, aby byla jistota, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po stabilizaci protrombinového času jej lze sledovat v intervalech obvykle
doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Tento postup je třeba opakovat
při změně dávky přípravku Inegy nebo jeho vysazení. U pacientů, kteří neužívali antikoagulancia,
nebyla léčba simvastatinem spojována s krvácením nebo se změnami protrombinového času.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.