INHIBACE - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhibace 2,5 mg potahované tablety
Inhibace 5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: cilazaprilum 2,5 mg ve formě monohydrátu (2,61 mg) v 1 tabletě Inhibace 2,5 mg,
cilazaprilum 5 mg ve formě monohydrátu (5,22 mg) v 1 tabletě Inhibace 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: viz bod 4.4.
Inhibace 2,5 mg: Jedna tableta obsahuje 124,39 mg monohydrátu laktosy.
Inhibace 5 mg: Jedna tableta obsahuje 121,78 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku:

Inhibace 2,5 mg: světle červenohnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na jedné
straně, s nápisem CIL 2,5 na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné dávky.
Inhibace 5 mg: červenohnědé až hnědé, oválné, potahované tablety, s půlicí rýhou na jedné straně, s
nápisem CIL 5 na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Inhibace je indikován k léčbě hypertenze.

Přípravek Inhibace je indikován k léčbě chronického srdečního selhání.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze
Úvodní dávka je 1 mg/den. Je třeba monitorovat krevní tlak a dávka přípravku se upravuje
individuálně podle odpovědi krevního tlaku. Obvyklé dávkovací rozmezí přípravku Inhibace je 2,5 až
5,0 mg jednou denně.

U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron (zvláště u pacientů s deplecí
minerálů a/nebo objemovou deplecí, srdeční dekompenzací nebo s těžkou hypertenzí) může po úvodní
dávce dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Proto je u těchto pacientů doporučena nižší
počáteční dávka 0,5 mg jednou denně a léčbu je třeba zahajovat pod lékařským dohledem.

Pacienti s hypertenzí užívající diuretika
Pokud je to možné, má se podávání diuretik ukončit 2 - 3 dny před zahájením terapie přípravkem
Inhibace, aby se snížila pravděpodobnost vzniku symptomatické hypotenze. Pokud je to nutné, je
možné léčbu diuretiky později znovu zahájit. Doporučená úvodní dávka u těchto pacientů je 0,5 mg
jednou denně.

Chronické srdeční selhání
Léčba přípravkem Inhibace by měla být zahájena s doporučenou úvodní dávkou 0,5 mg jednou denně
za přísného lékařského dohledu. Přípravek Inhibace v síle 0,5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k
dispozici jiné přípravky s obsahem (cilazaprilum) v síle 0,5 mg. Tuto dávku je třeba udržovat po dobu
přibližně 1 týdne. Pokud je tato dávka dobře tolerována, může být zvyšována v týdenních intervalech a
podle klinického stavu pacienta na 1,0 mg nebo 2,5 mg. Maximální denní dávka u těchto pacientů je
5,0 mg. Doporučené dávkování cilazaprilu u chronického srdečního selhání je založeno spíše na
účincích na symptomatické zlepšení, než na údajích, které by prokazovaly snížení morbitidy a
mortality v této skupině pacientů (viz bod 5.1).

Pacienti s poruchou renálních funkcí
U pacientů s poruchou renálních funkcí je, v závislosti na clearance kreatininu, nutné snížit dávku
přípravku (viz bod 4.4). Je doporučeno následující dávkovací schéma.

Tabulka 1: Schéma doporučeného dávkování pro pacienty s poruchou renálních funkcí
Clearance kreatininu Úvodní dávka přípravku
Inhibace
Maximální dávka přípravku
Inhibace
>40 ml/min 1 mg jednou denně 5 mg jednou denně
10 - 40 ml/min 0,5 mg jednou denně 2,5 mg jednou denně
<10 ml/min Není doporučeno

Pokud je rovněž přítomna renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko těžké hypotenze a
renální nedostatečnosti. U těchto pacientů je třeba léčbu zahajovat za přísného lékařského dohledu
s nízkými dávkami a opatrnou titrací dávky. Protože léčba diuretiky může být přispívajícím faktorem,
je třeba je vysadit a v průběhu prvních týdnů léčby přípravkem Inhibace monitorovat renální funkce.

Výsledky z klinických studií prokázaly u pacientů s chronickým srdečním selháním korelaci mezi
clearance cilazaprilu a clearance kreatininu. U pacientů s chronickým srdečním selháním a zhoršenou
funkcí ledvin by mělo být dodržováno výše uvedené zvláštní doporučení pro dávkování.

Jaterní cirhóza
U pacientů s jaterní cirhózou (ale bez ascitu), u kterých je nutná léčba hypertenze, by měl být
cilazapril podáván s velkou opatrností v dávce nepřesahující 0,5 mg/den s pečlivým sledováním
krevního tlaku, vzhledem k možnosti výskytu výrazné hypotenze.

Starší pacienti s hypertenzí
Léčba přípravkem Inhibace by měla být zahájena dávkou v rozmezí 0,5 mg až 1,0 mg jednou denně.
Poté je nutno upravit udržovací dávku podle individuální snášenlivosti, odpovědi na léčbu a klinického
stavu pacienta.

Starší pacienti s chronickým srdečním selháním
Doporučenou úvodní dávku přípravku Inhibace 0,5 mg je nutno v každém případě dodržet.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost cilazaprilu nebyla u dětí a dospívajících do 18 let věku dosud stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.
Z tohoto důvodu nelze provést žádná doporučení týkající dávkování cilazaprilu.

Způsob podání

Přípravek Inhibace by měl být podáván jednou denně. Protože příjem potravy nemá žádný klinicky
významný vliv na jeho absorpci, může být přípravek Inhibace užíván před nebo po jídle. Dávka by se
měla užívat vždy přibližně ve stejnou denní dobu.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, nebo
na další ACE inhibitory.
- Anamnéza angioneurotického edému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitory.
- Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
Souběžné užívání přípravku Inhibace s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).
souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Cilazapril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství

Léčba ACE inhibitory by se neměla zahajovat v průběhu těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě
ACE inhibitory považováno za nezbytné, je třeba u pacientek, které plánují těhotenství, zvolit
alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užívání během
těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčbu ACE inhibitory je nutné okamžitě ukončit a
pokud je to vhodné, zahájit alternativní léčbu hypertenze (viz body 4.3 a 4.6).

Hypotenze

ACE inhibitory mohou způsobovat těžkou hypotenzi, zvláště na počátku léčby. Hypotenze po první
dávce se nejpravděpodobněji objeví u pacienta, který má aktivovaný systém renin-angiotensin-
aldosteron, jako je např. u renovaskulární hypertenze nebo u renální hypoperfuze z jiných příčin,
sodíkové nebo objemové deplece nebo po předchozí léčbě jinými vasodilatancii. Tyto stavy se mohou
vyskytovat společně, zvláště u pacientů s těžkým srdečním selháním.

Hypotenze by měla být léčena uložením pacienta do polohy vleže naznak a objemovou expanzí.
Jakmile je pacient objemově kompenzován, lze v podávání cilazaprilu pokračovat, ale měl by být
podáván v nižších dávkách. Pokud hypotenze přetrvává, měla by být léčba přerušena.

Rizikoví pacienti by měli zahajovat léčbu cilazaprilem pod lékařským dohledem, s nízkou iniciální
dávkou a opatrnou titrací. Pokud je to možné, léčba diuretiky by měla být dočasně přerušena.

Podobně opatrně je třeba postupovat u pacientů s anginou pectoris nebo cerebrovaskulárním
onemocněním, u kterých může hypotenze způsobit myokardiální nebo cerebrální ischémii.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Porucha renálních funkcí

U pacientů s poruchou renálních funkcí by dávkování cilazaprilu mělo být upraveno podle clearance
kreatininu (viz bod 4.2). Součástí obvyklé péče o tyto pacienty by mělo být rutinní monitorování kalia
a kreatininu.

ACE inhibitory mají prokázané renoprotektivní účinky, ale mohou způsobovat reverzibilní poruchu
renálních funkcí v prostředí snížené renální perfuze, způsobené bilaterální stenózou renální artérie,
těžkým městnavým srdečním selháním, volumovou deplecí, hyponatrémií nebo vysokými dávkami
diuretik, nebo u pacientů léčených NSAID. Preventivní opatření zahrnují vysazení nebo dočasné
přerušení léčby diuretiky, zahájení léčby velmi malými dávkami ACE inhibitorů a opatrnou titraci
dávky.

U pacientů se stenózou renální artérie pomáhá aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron
udržování renální perfuzi tím, že způsobí zúžení eferentních arteriol. Proto blokáda tvorby
angiotenzinu II a pravděpodobně také zvýšení tvorby bradykininu způsobuje vazodilataci eferentních
arteriol, což vede ke snížení tlaku glomerulární filtrace. Hypotenze přispívá dále ke snížení renální
perfuze (viz bod 4.4 „Hypotenze“). Stejně jako u ostatních látek, které účinkují na systém renin-
angiotensin, je i zde zvýšené riziko renální nedostatečnosti, včetně akutního renálního selhání, pokud
jsou cilazaprilem léčeni pacienti se stenózou renální arterie. Proto by se mělo u těchto pacientů
postupovat s opatrností. Pokud se objeví renální selhání, je třeba léčbu ukončit.

Hypersenzitivita/angioneurotický edém

S užíváním ACE inhibitorů je spojován angioneurotický edém, se zaznamenanou incidencí 0,1 – 0,%. Angioedém způsobený ACE inhibitory se může projevovat jako opakující se epizody otoku
obličeje, který po vysazení přípravku ustoupí, nebo jako akutní orofaryngeální edém a obstrukce
dýchacích cest, které vyžadují akutní léčbu a mohou být život ohrožující. Další formou je angioedém
střeva, který se nejčastěji objevuje v průběhu prvních 24-48 hodin léčby. Riziko angioedému se zdá
vyšší u černošské populace oproti populaci indoevropské. U pacientů s anamnézou angioedému, který
nesouvisel s ACE inhibitory, může být zvýšené riziko jeho vzniku.

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce cilazaprilu. Léčbu cilazaprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu /
valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaxe

Hemodialýza
U pacientů dialyzovaných na vysokoprůtokových membránách (např. AN 69) se při užívání ACE
inhibitorů objevila anafylaktická reakce. U takovýchto pacientů je třeba zvážit použití odlišných typů
dialyzační membrány nebo odlišnou třídu přípravků k léčbě hypertenze.

LDL (low-density lipoproteins) aferéza
U pacientů užívajících ACE inhibitory v průběhu LDL aferézy s natrium-dextran-sulfátem byla
zaznamenána život ohrožující anafylaxe. Tomu je možné se vyvarovat dočasným vysazením léčby
ACE inhibitory před každou aferézou.

Desenzibilizace
U pacientů, kteří užívají ACE inhibitory a podstupují desenzibilizační léčbu vosím nebo včelím jedem,
se může objevit anafylaktická reakce. Léčba cilazaprilem musí být ukončena před zahájením
desenzibilizační léčby a cilazapril by neměl být nahrazen beta-blokátorem.

Poruchy jater

Byly hlášeny jednotlivé případy poruchy jaterních funkcí, jako jsou zvýšené hodnoty jaterních
funkčních testů (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza, GMT) a cholestatická hepatitida s nebo
bez nekrózy. Pacienti, kteří užívají cilazapril a u kterých se rozvinula žloutenka, nebo u kterých bylo
zaznamenáno zvýšení jaterních enzymů, by měli léčbu cilazaprilem ukončit a měli by být
odpovídajícím způsobem sledováni.

U pacientů s jaterní cirhózou (ale bez ascitu), u kterých je nutná léčba hypertenze, je třeba cilazapril
nasazovat v nižších dávkách a s velkou opatrností, z důvodu možného výskytu významné hypotenze
(viz bod 4.2). U pacientů s ascitem není podávání cilazaprilu doporučeno.

Poruchy krve

V souvislosti s ACE inhibitory byla zaznamenána trombocytopenie, neutropenie a agranulocytóza.
Agranulocytóza byla hlášena zvláště u pacientů s renálním selháním nebo s onemocněním
vaskulárního kolagenu a u pacientů, kteří podstupovali imunosupresivní léčbu. U takovýchto pacientů
je doporučeno pravidelné monitorování počtu leukocytů.

Sérové kalium

ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a
má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Diabetes

Podávání ACE inhibitorů pacientům s diabetem může potencovat hypoglykemický účinek perorálních
antidiabetik nebo inzulinu, zvláště u pacientů s poruchou renálních funkcí. U takovýchto pacientů by
měla být při zahajování léčby ACE inhibitory hladina glukózy pečlivě monitorována.

Chirurgické výkony/anestezie

Přípravky používané k anestezii, které mají hypotenzní účinky, mohou u pacientů užívajících ACE
inhibitory způsobovat hypotenzi. Hypotenze v těchto podmínkách může být korigována doplněním
objemu.

Aortální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie

ACE inhibitory by měly být užívány s opatrností u pacientů se srdečními poruchami s obstrukcí (např.
mitrální stenóza, aortální stenóza, hypertrofická kardiomyopatie), protože u těchto pacientů se srdeční
výdej nemůže zvýšit, aby mohl kompenzovat systémovou vazodilataci, a proto je zde riziko závažné
hypotenze.

Přípravek Inhibace obsahuje laktosu

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Inhibace obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodiku“.

Rasy

ACE inhibitory jsou jako antihypertenziva méně účinné u černošské populace pacientů. U těchto
pacientů je rovněž vyšší riziko vzniku angioneurotického edému.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Duální blokáda systému RAAS

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Pokud je duální blokáda pomocí inhibitoru ACE společně s ARB považována za absolutně nezbytnou,
měla by probíhat pouze pod dohledem specializovaného lékaře a s častým pečlivým monitorováním
renálních funkcí, elektrolytů a krevního tlaku (viz bod 4.4).
Kombinace ACE inhibitorů s aliskirenem je kontraindikována u pacientů trpících diabetem mellitus
nebo renálním poškozením (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) a není doporučena u jiných pacientů (viz body
4.3 a 4.4).

Lithium
Při současném podávání lithia s ACE inhibitory byla hlášena reverzibilní zvýšení sérových
koncentrací lithia a toxicita. Současné užívání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko lithiové
toxicity a zvyšovat již tak zvýšené riziko lithiové toxicity v souvislosti s ACE inhibitory.
Užívání cilazaprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je však tato kombinace považována za
nezbytnou, je třeba pečlivě sledovat sérové hladiny lithia.

Další antihypertenziva
Pokud je cilazapril podáván společně s jinými přípravky snižujícími krevní tlak, může být zaznamenán
aditivní účinek na snížení krevního tlaku.

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
cilazaprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání cilazaprilu společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace cilazaprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Diuretika (thiazidy nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést k objemové depleci a riziku hypotenze při
zahajování léčby cilazaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky je možné snížit přerušením léčby
diuretiky, zvýšením objemu nebo příjmu soli nebo zahájením léčby nízkou dávkou cilazaprilu.

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika/narkotika
Současné podávání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory
může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) včetně acetylsalicylové kyseliny v dávce
 3 g/den
Pokud jsou ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (např. kyselina
acetylsalicylová v protizánětlivém režimu dávkování, COX-2 inhibitory nebo neselektivní NSAID),
může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné podávání ACE inhibitorů a NSAID může
vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání, a ke
zvýšení hladin draslíku v séru, zvláště u pacientů s preexistující poruchou renálních funkcí. Tuto
kombinaci je proto třeba podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. U pacientů je třeba
dodržovat dostatečnou hydrataci a pravidelně monitorovat renální funkce (po zahájení současné léčby
a v pravidelných intervalech během léčby).


Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.

Antidiabetika
Epidemiologické studie naznačují, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín,
perorální antidiabetika) může vést ke zvýraznění hypoglykemického účinku s rizikem následné
hypoglykémie. Tento fenomén se s větší pravděpodobností objeví v průběhu prvních týdnů
kombinované léčby a u pacientů s poruchou renálních funkcí.

Zlato
U pacientů, kteří jsou léčeni injekčním zlatem (natrium-auro-thiomalát) a současně ACE inhibitory,
byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (příznaky zahrnují návaly horka/zrudnutí v obličeji, nauzeu,
zvracení a hypotenzi).

Další
Při společném podávání cilazaprilu a digoxinu, nitrátů, antikoagulancií kumarinového typu a blokátorů
H2 receptorů nedochází k žádným klinicky významným interakcím.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání ACE inhibitorů, jako je např. cilazapril, se v průběhu prvního trimestru těhotenství
nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů, jako je např. cilazapril, je v průběhu druhého a
třetího trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje, které by doložily riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům v průběhu
prvního trimestru těhotenství nejsou přesvědčivé, nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud
není pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, ženy, které plánují těhotenství, by
měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, které má stanovený bezpečnostní profil
pro podávání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být
okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, má být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice ACE inhibitorům v průběhu druhého a třetího trimestru způsobuje u člověka
fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky) a neonatální
toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie). Pokud dojde k expozici ACE inhibitorům od
druhého trimestru těhotenství, je doporučeno UZ vyšetření renálních funkcí a lebky. Kojenci, jejichž
matky užívaly ACE inhibitory, by měli být pečlivě sledováni pro známky hypotenze (viz body 4.3 a
4.4).

Kojení

Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti cilazaprilu v průběhu kojení, není
podávání cilazaprilu během kojení doporučeno a je vhodné použít alternativní léčbu s lepším
stanoveným bezpečnostním profilem v průběhu kojení, zvláště při kojení novorozenců nebo
nedonošených dětí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se u pacientů užívajících ACE inhibitory mohou
občas objevit závratě a únava, zvláště na počátku léčby (viz body 4.4 a 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky v souvislosti s přípravkem, které byly pozorovány při
užívání ACE inhibitorů, byly kašel, kožní vyrážka a renální dysfunkce. Kašel je častější u žen a u
nekuřáků. Tam, kde pacient kašel toleruje, může být rozumné v léčbě pokračovat. V některých
případech pomůže snížení dávky.

Nežádoucí účinky související s podáváním přípravku, které byly takové intenzity, že kvůli nim bylo
nutné přerušit léčbu, se objevily u méně než 5 % pacientů, kterým byly ACE inhibitory podávány.

Přehled nežádoucích účinků

Následující seznam nežádoucích účinků je odvozen z klinických studií a z údajů po uvedení přípravku
na trh a týká se cilazaprilu a/nebo dalších ACE inhibitorů. Odhady frekvence jsou založeny na
procentu/podílu pacientů, u kterých se objevil jednotlivý nežádoucí účinek v průběhu klinických studií
s cilazaprilem, což zahrnovalo kombinovaný soubor celkem 7171 pacientů. Nežádoucí účinky, které
nebyly pozorovány v průběhu klinických studií s cilazaprilem, ale byly hlášeny v souvislosti s dalšími
ACE inhibitory, nebo odvozeny z hlášení po uvedení přípravku na trh, jsou klasifikovány jako
„vzácné.“

Kategorie frekvencí jsou následující:

Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 a < Méně časté ≥ 1/1 000 a < Vzácné < 1/1 000

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné
Neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Méně časté
Angioneurotický edém (může zahrnovat otok obličeje, rtů, jazyka, laryngu nebo gastrointestinálního
traktu) (viz bod 4.4)

Vzácné
Anafylaxe (viz bod 4.4)

Syndrom připomínající systémový lupus erythematodes (příznaky mohou zahrnovat vaskulitidu,
myalgii, artralgii/artritidu, pozitivní antinukleární protilátky, zvýšení rychlosti sedimentace erytrocytů,
eozinofilii a leukocytózu)

Poruchy nervového systému

Časté
Bolest hlavy

Méně časté
Dysgeuzie

Vzácné
Cerebrální ischemie, tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda

Periferní neuropatie

Srdeční poruchy

Méně časté
Ischemie myokardu, angina pectoris, tachykardie, palpitace

Vzácné
Infarkt myokardu, arytmie

Cévní poruchy

Časté
Závratě

Méně časté
Hypotenze, posturální hypotenze (viz bod 4.4). Příznaky hypotenze mohou zahrnovat synkopu,
slabost, závrať a poruchu zraku.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté
Kašel

Méně časté
Dyspnoe, bronchospasmus, rinitida

Vzácné
Intersticiální plicní onemocnění, bronchitida, sinusitida

Gastrointestinální poruchy

Časté
Nauzea

Méně časté
Sucho v ústech, aftózní stomatitida, snížení chuti k jídlu, průjem, zvracení

Vzácné
Glositida, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné
Abnormální výsledky funkčního vyšetření jater (včetně transamináz, bilirubinu, alkalické fosfatázy,
GMT)

Cholestatická hepatitida s nebo bez nekrózy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté
Vyrážka, makulopapulózní vyrážka

Vzácné
Psoriaformní dermatitida, psoriáza (exacerbace), lichen planus, exfoliativní dermatitida, kopřivka,
erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, bulózní pemfigoid,
pemfigus, Kaposiho sarkom, vaskulitida/purpura, fotosenzitivní reakce, alopecie, onycholýza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté
Svalové křeče, myalgie, artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Vzácné
Porucha renálních funkcí, akutní renální selhání (viz bod 4.4), zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení urey
v krvi, hyperkalémie, hyponatrémie, proteinurie, nefrotický syndrom, nefritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté
Impotence

Vzácné
Gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté
Únava

Méně časté
Nadměrné pocení, návaly horka, astenie, porucha spánku

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypotenze a posturální hypotenze se mohou objevit při zahajování léčby nebo při zvyšování dávky,
zvláště u rizikových pacientů (viz bod 4.4).

Porucha renálních funkcí a akutní renální selhání je více pravděpodobné u pacientů s těžkým srdečním
selháním, stenózou renální arterie, preexistujícím renálním onemocněním nebo při objemové depleci
(viz bod 4.4).

Hyperkalémie se nejpravděpodobněji objeví u pacientů s poruchou renálních funkcí a u pacientů, kteří
užívají kalium šetřící diuretika nebo potravinové doplňky obsahující kalium.

Případy cerebrální ischemie, tranzitorní ischemické ataky nebo ischemické cévní mozkové příhody,
hlášené vzácně v souvislosti s ACE inhibitory, mohou u pacientů s cerebrovaskulárním onemocněním
souviset se vzniklou hypotenzí. Podobně ischemie myokardu může u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční souviset se vzniklou hypotenzí.

Bolest hlavy je často hlášeným nežádoucím účinkem, ačkoli incidence bolestí hlavy je vyšší u
pacientů dostávajících placebo, než u pacientů léčených ACE inhibitory.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O předávkování u člověka jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Symptomy

Symptomy související s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok,
poruchu elektrolytové rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii,
závratě, úzkost a kašel.

Léčba

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní aplikace fyziologického roztoku chloridu sodného
mg/ml (0,9%). Pokud se objeví hypotenze, je třeba pacienty uložit do protišokové polohy. Pokud je
dostupná léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo intravenózními katecholaminy, je možné ji též zvážit.

U pacientů s bradykardií, která je rezistentní na léčbu, je indikována kardiostimulace. Je třeba pečlivě
monitorovat vitální znaky, hladinu elektrolytů v séru a koncentrace kreatininu.

Je-li to indikované, je možné aktivní formu cilazaprilu, cilazaprilát, částečně odstranit z cirkulace
hemodialýzou (viz bod 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitor, ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku

Přípravek Inhibace je specifický, dlouhodobě účinkující inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu
(ACE inhibitor). Inhibicí se snižuje aktivita systému renin-angiotensin-aldosteron, což má za následek
sníženou přeměnu inaktivního angiotenzinu I na angiotenzin II, vysoce účinný vasokonstriktor.
Účinky přípravku Inhibace přetrvávají, pokud je podáván v doporučených dávkách pacientům s
hypertenzí a chronickým srdečním selháním, až po dobu 24 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze
Přípravek Inhibace vyvolává snížení systolického a diastolického krevního tlaku vestoje i vleže,
obvykle bez ortostatické složky. Přípravek je účinný u všech tříd esenciální hypertenze stejně jako u
renální hypertenze. Antihypertenzní účinek Inhibace je obvykle zřetelný během první hodiny po
podání s maximálním účinkem mezi 3. až 7. hodinou po podání. Ve většině případů zůstává tepová
frekvence nezměněna. Po podání přípravku nedochází k reflexní tachykardii, ačkoli mohou nastat
malé, klinicky nevýznamné, změny srdečního rytmu. U některých pacientů může dojít ke snížení
účinku na redukci krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu.

Antihypertenzní účinek Inhibace během dlouhodobé léčby přetrvává. Po náhlém vysazení přípravku
Inhibace nedochází k prudkému zvýšení krevního tlaku.

U pacientů s hypertenzí se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin zůstává během léčby
přípravkem Inhibace poměr glumerulární filtrace a krevního průtoku ledvinami nezměněn, a to i přes
klinicky významné snížení krevního tlaku.

Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů může být účinek Inhibace na snížení krevního tlaku větší u
černošské populace ve srovnání s populací indoevropskou. Rozdíly v odpovědi na podávání přípravku
Inhibace mezi různými rasami nebyly pozorovány, pokud byl přípravek Inhibace podáván současně s
hydrochlorothiazidem.

Duální blokáda systému RAAS
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z
důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Chronické srdečné selhání
Zatím nebyly provedeny žádné klinické studie, které by prokázaly účinky cilazaprilu na morbiditu a
mortalitu u srdečního selhání.
U pacientů s chronickým srdečním selháním obecně platí, že systém renin-angiotensin-aldosteron a
sympatický nervový systém jsou aktivovány, což má za následek zvýšenou systémovou vazokonstrikci
a zesílení retence vody a sodíku. Snížením aktivity systému renin-angiotensin-aldosteron zlepšuje
přípravek Inhibace u pacientů léčených diuretiky a/nebo digitalisem srdeční výdej selhávajícího srdce
snížením systémové vaskulární rezistence (afterload) a pulmonálního kapilárního tlaku v zaklínění
(preload). Kromě toho se výrazně zvyšuje tolerance k zátěži u pacientů léčených přípravkem Inhibace.
Hemodynamické a klinické účinky léčby nastupují rychle a mají dlouhodobé trvání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Cilazapril je účinně absorbován a rychle přeměněn na aktivní formu cilazaprilát. Příjem potravy těsně
před podáním přípravku Inhibace v malé míře zpožďuje a snižuje absorpci léčivé látky, tato změna je
ale malá a nemá klinický význam. Biologická dostupnost cilazaprilátu z perorálně podaného
cilazaprilu, určená na základě identifikace látek v moči, je asi 60 %. Maximální plasmatické
koncentrace jsou dosahovány během 2 hodin po podání přípravku a jsou přímo úměrné velikosti
dávky.

Eliminace

Cilazaprilát je eliminován v nezměněné formě ledvinami, eliminační poločas při dávkování přípravku
Inhibace jednou denně je 9 hodin.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Porucha renálních funkcí
U pacientů s poruchou renálních funkcí mohou být pozorovány vyšší plasmatické koncentrace
cilazaprilátu než u pacientů s normální funkcí ledvin, protože clearance léčivé látky je snížená při nižší
clearance kreatininu. V případě pacientů s úplným renálním selháním nedochází k žádné eliminaci, ale
hemodialýzou lze koncentrace cilazaprilu i cilazaprilátu v omezené míře snížit.

Starší pacienti
U starších pacientů, jejichž renální funkce jsou normální a odpovídají věku pacienta, mohou
plasmatické koncentrace cilazaprilátu stoupnout až o 40 % a clearance klesnout až o 20 % ve srovnání
s mladšími pacienty.

Porucha jaterních funkcí
U pacientů s jaterní cirhózou bylo pozorováno zvýšení plasmatických koncentrací a snížení
plasmatické a renální clearance cilazaprilu i cilazaprilátu, přičemž koncentrace i clearance cilazaprilu
byla ovlivněna ve větší míře než koncentrace a clearance jeho aktivního metabolitu - cilazaprilátu.

Chronické srdeční selhání
U pacientů s chronickým srdečním selháním clearance cilazaprilátu koreluje s clearance kreatininu.
Proto není mimo tato doporučení pro pacienty s poruchou renálních funkcí úprava dávkování nutná
(viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
U inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (jako skupiny) bylo prokázáno, že způsobují
nežádoucí účinky na pozdní fetální vývoj, což vedlo k úmrtí plodu nebo kongenitálním defektům,
které postihovaly zvláště lebku. Byla rovněž zaznamenána fetotoxicita, intrauterinní retardace růstu a
ductus arteriosus patens. Tyto vývojové anomálie jsou pravděpodobně zčásti způsobené přímým
účinkem ACE inhibitorů na fetální systém renin-angiotenzin a částečně také ischemií, která je
následkem maternální hypotenze a poklesu feto-placentárního průtoku a přívodu kyslíku/živin k plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Inhibace 2,5 mg a 5 mg potahované tablety:
monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, mastek, hypromelosa 3cP, natrium-stearyl-fumarát

Obal tablety:
Inhibace 2,5 mg potahované tablety:
hypromelosa 6cP, mastek, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý
(E172)

Inhibace 5 mg potahované tablety:
hypromelosa 6cP, mastek, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Inhibace 2,5 mg: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Inhibace 5 mg: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ALU/ALU blistr, krabička.
Skleněná lahvička jantarové barvy s pojistným závitovým PE uzávěrem, vatová výplň, krabička.

Velikosti balení:
Inhibace 2,5 mg: blistr - 28 tablet
skleněná lahvička – 100 tablet
Inhibace 5 mg : blistr - 28 tablet
skleněná lahvička – 100 tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Inhibace 2,5 mg: 58/511/99-C
Inhibace 5 mg: 58/080/03-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Inhibace 2,5 mg:
Datum první registrace: 4. 8. 1999
Datum posledního prodloužení registrace: 29. 11.
Inhibace 5 mg:
Datum první registrace: 5.3.2003
Datum posledního prodloužení registrace: 29. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 11.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách SÚKL
www.sukl.cz