METHOTREXAT ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Methotrexat Accord 100 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje methotrexatum 100 mg.
ml obsahuje methotrexatum 500 mg.
10 ml obsahuje methotrexatum 1000 mg.
50 ml obsahuje methotrexatum 5000 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, žlutý roztok s pH 7,0 až 9,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Akutní lymfoblastická leukemie, non-Hodgkinský lymfom, osteosarkom, adjuvantní léčba a léčba
pokročilého onemocnění u karcinomu prsu, metastatický nebo rekurentní karcinom hlavy a krku,
choriokarcinom a podobná trofoblastická onemocnění, pokročilý karcinom močového měchýře.

4.2 Dávkování a způsob podání

UPOZORNĚNÍ
Má-li být methotrexát použit k léčbě nádorového onemocnění, musí být dávka pečlivě upravena dle
plochy povrchu těla.

Po podání nesprávně vypočtené dávky byly hlášeny případy fatální intoxikace. Zdravotníci a pacienti
mají být plně informováni o toxických účincích.

Methotrexate Accord 100 mg/ml je hypertonický a nesmí být podáván intratekálně.

Způsob podání
Léčba má být zahájena lékařem s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě cytostatiky nebo na základě
konzultace s takovým lékařem.

Stránka 2 z
Methotrexát lze podávat intramuskulárně, intravenózně nebo intraarteriálně. Methotrexate Accord mg/ml je hypertonický a nesmí být podáván intratekálně. Dávkování se obvykle počítá na m2 plochy
tělesného povrchu nebo na základě tělesné hmotnosti. Dávky nad 100 mg methotrexátu vždy vyžadují
následné podání kyseliny folinové (viz Záchranná léčba kalcium-folinátem).

Způsob podání a doporučené dávkování methotrexátu se u různých indikací výrazně liší. Některá
dávkovací schémata často používaná u různých indikací jsou uvedena níže. Žádné z těchto schémat
nelze v tuto chvíli považovat za standardní. Vzhledem k tomu, že se způsob podání a doporučené
dávkování methotrexátu ve vysokých a nízkých dávkách liší, jsou uvedena pouze nejčastěji používaná
doporučení. Dávkování, způsob podání a sekvence podávání se řídí aktuálně publikovanými léčebnými
protokoly.

Informace týkající se ředění léčivého přípravku před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

Dávkování
Methotrexát lze podat jako konvenční nízkodávkovou terapii, terapii ve středně vysokých dávkách a
vysokodávkovou terapii.

Konvenční terapie nízkými dávkami: 15 - 50 mg/m2 povrchu těla za týden intravenózně nebo
intramuskulárně v jedné nebo více dávkách. 40 – 60 mg/m2 povrchu těla (u karcinomu hlavy a krku)
jednou týdně jako intravenózní bolusová injekce.

Terapie středně vysokými dávkami: Mezi 100 mg/m2 až 1000 mg/m2 povrchu těla v jednorázové dávce.
U pokročilého spinocelulárního karcinomu a karcinomu močového měchýře lze použít středně vysoké
dávky methotrexátu až do 100 - 200 mg/m2. (viz Záchranná léčba kalcium-folinátem)

Vysokodávková terapie: U několika maligních onemocnění, včetně maligního lymfomu, akutní
lymfoblastické leukemie, osteosarkomu a metastatického choriokarcinomu lze během 24 hodin podat
dávku 1000 mg methotrexátu nebo více na m2 tělesného povrchu. Vysoké dávky methotrexátu musí být
následovány podáním záchranné léčby kalcium-folinátem (dále postupujte podle léčebných protokolů,
viz Záchranná léčba kalcium-folinátem).

Záchranná léčba kalcium-folinátem
Režim záchranné léčby kalcium-folinátem je diktován dávkovacím protokolem methotrexátu, protože
dávkovací režimy záchranné léčby kalcium-folinátem do značné míry závisí na dávkování a způsobu
podávání středně vysokých nebo vysokých dávek methotrexátu. Pro určení dávky a způsobu podání
kalcium-folinátu je proto nejlepší odkázat se na použitý léčebný protokol pro středně vysoké nebo
vysoké dávky methotrexátu.

Kromě podání kalcium-folinátu jsou nedílnou součástí záchranné léčby kalcium-folinátem opatření
zajišťující rychlé vyloučení methotrexátu (udržování vysokého výdeje moči a alkalizace moči). Pomocí
denního měření sérového kreatininu je třeba monitorovat renální funkce.

Dospělí
Akutní lymfoblastická leukemie (ALL)
V nízkých dávkách je methotrexát aplikován v rámci komplexních léčebných protokolů k udržení
remise u dospělých s akutní lymfoblastickou leukemií. Jednorázové dávky se obvykle pohybují v
rozmezí 20 – 40 mg/m2 methotrexátu. Udržovací dávka u ALL je 15 – 30 mg/m2 jednou nebo dvakrát
týdně.

Další příklady:
• 3,3 mg/m2 v kombinaci s jiným cytostatikem jednou denně po dobu 4 - 6 týdnů.
• 2,5 mg/kg každý týden.
• Vysokodávkový režim v rozmezí 1 - 12 g/m2 (i.v. 1 – 6 hod.) opakovaně každé 1 – 3 týdny.
• 20 mg/m2 v kombinaci s jinými cytostatiky jednou týdně.
Stránka 3 z

Karcinom prsu
Opakované podávání kombinace cyklofosfamidu, methotrexátu a fluoruracilu se používá jako
adjuvantní léčba po radikální mastektomii u primárního karcinomu prsu s pozitivními axilárními
lymfatickými uzlinami. Methotrexát se podává intravenózně v dávce 40 mg/m2 první a osmý den cyklu.
Léčba se opakuje v 3týdenních intervalech. K léčbě pokročilého karcinomu prsu lze methotrexát
v intravenózních dávkách 10 – 60 mg/m2 přidat do cyklicky podávaných kombinací s jinými
cytotoxickými přípravky.

Osteosarkom
Efektivní adjuvantní chemoterapie vyžaduje podání několika cytotoxických chemoterapeutik. Kromě
vysokých dávek methotrexátu se záchranou léčbou kalcium-folinátem lze podat doxorubicin, cisplatinu
a kombinaci bleomycinu, cyklofosfamidu a daktinomycinu (BCD). Methotrexát se používá ve vysokých
dávkách (8000 – 12000 mg/m2) jednou týdně. Jestliže touto dávkou nelze na konci infuze dosáhnout
skutečné sérové koncentrace 10-3 mol/l, lze dávku při další léčbě zvýšit na 15 g/m2. Je nezbytné podávat
záchrannou léčbu kalcium-folinátem. Methotrexát se také používá v monoterapii v
případech metastazujícího osteosarkomu.

Starší pacienti
S narůstajícím věkem dochází k poklesu funkce jater a ledvin a snižování zásob folinátu, a proto je u
starších pacientů třeba zvážit snížení dávky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Methotrexát je u pacientů s poruchou funkce ledvin třeba používat opatrně. Dávkovací režimy je nutné
upravit podle clearance kreatininu a koncentrací methotrexátu v séru.
• Je-li clearance kreatininu (v ml/min) > 50, lze podat 100 % dávky methotrexátu.
• Je-li clearance kreatininu (v ml/min) 20 - 50, lze podat 50 % dávky methotrexátu.
• Je-li clearance kreatininu (v ml/min) < 20, methotrexát nesmí být podán.

Pacienti s poruchou funkce jater
Pacientům s významným probíhajícím nebo předchozím onemocněním jater, zvláště bylo-li způsobeno
alkoholem, má být methotrexát podáván s velkou opatrností, pokud vůbec. Jsou-li hodnoty bilirubinu >
mg/dl (85,5 μmol/l), je methotrexát kontraindikován. V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů, je
třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Pediatrická populace

Methotrexát má být používán s opatrností u pediatrických pacientů. Léčba by se měla řídit aktuálně
zveřejněnými léčebnými protokoly pro děti (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Závažná porucha funkce jater (viz bod 4.2).
• Abusus alkoholu.
• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 20 ml/min, viz bod 4.2).
• Stávající krevní dyskrazie, jako je hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo
významná anémie.
• Závažné, akutní nebo chronické infekce jako je tuberkulóza a HIV.
• Vředy v dutině ústní a známá aktivní gastrointestinální vředová choroba.
• Kojení (viz bod 4.6).
• Souběžná vakcinace živými vakcínami.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stránka 4 z
Ve spojení s intravenózním podáním byla hlášena fatální toxicita z důvodu chybného výpočtu dávky.
Při výpočtu dávky je třeba postupovat obzvlášť opatrně (viz bod

4.2 Dávkování a způsob podání).

Vzhledem k riziku závažných toxických reakcí (které mohou být fatální) musí být methotrexát používán
pouze u život ohrožujících neoplastických onemocnění. V průběhu léčby maligních chorob
methotrexátem byly hlášeny případy úmrtí. Je třeba, aby lékař informoval pacienta o rizicích spojených
s léčbou a aby byl pacient lékařem nepřetržitě monitorován.

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a postihuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita - riziko reprodukce
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a fetální malformace. Proto je nutné
se ženami ve fertilním věku probrat možné účinky na reprodukci, přerušení těhotenství a kongenitální
malformace (viz bod 4.6). Před užíváním přípravku Methotrexat Accord je nutné u neonkologických
indikací vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a
minimálně šest měsíců poté používána účinná antikoncepce.

Pokyny pro antikoncepci u mužů viz bod 4.6..

Syndrom nádorového rozpadu
Podobně jako jiné cytotoxické látky, může methotrexát u pacientů s rychle rostoucími nádory vyvolat
syndrom nádorového rozpadu. Vhodná podpůrná léčba a farmakologická opatření mohou pomoci
takovým komplikacím předejít nebo je zmírnit.

Methotrexát a NSAID
V souvislosti se souběžnou léčbou methotrexátem (obvykle ve vysoké dávce) a nesteroidními
protizánětlivými látkami (NSAID) byla hlášena neočekávaná závažná (včetně fatální) myelosuprese,
aplastická anémie a gastrointestinální toxicita (viz bod

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné

formy interakce).

Souběžná léčba methotrexátem a aplikace radioterapie může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a
osteonekrózy.

Intravenózní podání methotrexátu může vést k akutní encefalitidě a akutní encefalopatii, které mohou
být fatální.

Methotrexát a pleurální efuze/ascites
Methotrexát je z nahromaděných tekutin (např. pleurální efuze, ascites) eliminován pomalu. To vede
k prodloužení terminálního eliminačního poločasu a neočekávané toxicitě. U pacientů s významným
městnáním tekutin se před zahájením léčby doporučuje drenáž tekutin a sledování plazmatické hladiny
methotrexátu.

Pokud dojde k rozvoji stomatitidy, průjmu, hematemeze nebo k vylučování černé stolice, je třeba léčbu
methotrexátem ukončit z důvodu nebezpečí hemoragické enteritidy nebo úmrtí pro intestinální perforaci
nebo dehydrataci (viz bod

4.8 Nežádoucí účinky).

Stavy spojené s nedostatkem kyseliny listové mohou zvyšovat nebezpečí toxicity methotrexátu.

Při podávání vysokých dávek nesmí být methotrexát mísen s roztoky, které obsahují konzervační látky
(viz také bod 6.6).

Stránka 5 z
U malých dětí se nedoporučuje používat roztoky methotrexátu, které obsahují konzervační látku
benzylalkohol. Po intravenózní léčbě malých dětí roztoky obsahujícími konzervační látku benzylalkohol
byl hlášen rozvoj syndromu lapavého dechu (gasping syndrome) vedoucí k úmrtí. Mezi příznaky patří
rychlý nástup dýchacích obtíží, hypotenze, bradykardie a kardiovaskulární kolaps.

Infekce a imunologická onemocnění
Methotrexát musí být používán s velkou opatrností při aktivní infekci a je obvykle kontraindikován u
pacientů s manifestní supresí imunitní odpovědi nebo u kterých je imunodeficit prokázán laboratorními
testy.
Může se objevit pneumonie (která může v některých případech vést k respiračnímu selhání).
V souvislosti s léčbou methotrexátem se mohou vyskytnout potenciálně fatální oportunní infekce včetně
pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci. Pokud pacient vykazuje plicní příznaky, je třeba vzít v
úvahu možnost pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci (viz bod 4.8).

Imunizace
Methotrexát může narušovat výsledky imunologických testů. Imunizace po očkování může být při léčbě
methotrexátem méně účinná. V přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster,
tuberkulóza, hepatitida B nebo C) je vzhledem k možné aktivaci třeba postupovat obzvláště opatrně.
Imunizace živými viry se obvykle nedoporučuje.

Kožní toxicita: Vzhledem k riziku fototoxicity se pacient musí vyhnout přímému slunečnímu záření a
soláriu.

Monitorování léčby
Pacienti léčení methotrexátem musí být pečlivě sledováni, aby bylo možné okamžitě odhalit případné
toxické účinky. Analýzy před léčbou musí zahrnovat krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu a
počtu trombocytů, hladiny jaterních enzymů, vyšetření hepatitidy B a C a provedení testů renálních
funkcí a rentgenu plic. Toxické účinky methotrexátu se mohou vyskytnout i při nízkých dávkách a je
proto důležité léčené pacienty pečlivě sledovat. Pokud jsou nežádoucí účinky odhaleny včas, je většina
z nich reverzibilní.

Pacienta je třeba sledovat po zahájení léčby nebo při změně dávky, nebo během období, ve kterém
existuje zvýšené riziko zvýšení hladin methotrexátu (např. při dehydrataci).

Podle potřeby se musí provádět biopsie kostní dřeně.

Sledování sérových hladin methotrexátu může významně snížit toxicitu methotrexátu a je proto
nezbytné pravidelně monitorovat sérové hladiny methotrexátu v závislosti na dávkování a léčebném
protokolu.

Leukopenie a trombocytopenie se obvykle objevují 4 – 14 dní po podání methotrexátu. Ve vzácných
případech může dojít k relapsu leukopenie 12 – 21 dní po podání methotrexátu. Terapie methotrexátem
má pokračovat pouze pokud přínosy převáží rizika závažné myelosuprese (viz bod 4.2).

Útlum krvetvorby: Útlum krvetvorby vyvolaný methotrexátem se může objevit náhle a při zdánlivě
bezpečných dávkách. V případě významného poklesu leukocytů nebo trombocytů musí být léčba
okamžitě ukončena a zahájena vhodná podpůrná léčba. Pacienti musí být poučeni, aby hlásili všechny
příznaky svědčící o infekci. U pacientů, kteří souběžně užívají hematotoxickou léčbu (např. leflunomid),
je třeba pečlivě sledovat krevní obraz a trombocyty.

Testy jaterních funkcí: Zvláštní pozornost je třeba věnovat vzniku jaterní toxicity. Pokud se objeví
jakékoli abnormality testů jaterních funkcí nebo jaterní biopsie nebo pokud takové abnormality
vzniknou během léčby, nemá být léčba zahájena nebo má být ukončena. Tyto abnormality by se měly
během dvou týdnů vrátit k normálu; poté lze v léčbě pokračovat, pokud to ošetřující lékař uzná za
Stránka 6 z
vhodné. K tomu, zda opakované testy biochemie jaterních funkcí nebo propeptid kolagenu typu III
mohou dostatečně detekovat hepatotoxicitu, je zapotřebí dalšího výzkumu. Takové vyšetření by mělo
odlišit pacienty, kteří nemají žádné rizikové faktory a pacienty, u nichž jsou rizikové faktory přítomny,
např. nadměrná konzumace alkoholu v anamnéze, trvalé zvýšení hladin jaterních enzymů, jaterní
onemocnění v anamnéze, rodinná anamnéza dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezita
nebo kontakt s hepatotoxickými léčivými přípravky či chemikáliemi v anamnéze a dlouhodobá léčba
methotrexátem či kumulativními dávkami 1,5 g nebo vyššími.

Screening jaterních enzymů v séru: u 13 – 20 % pacientů bylo hlášeno přechodné zvýšení hladin
transamináz na dvojnásobek nebo trojnásobek horní hranice normálu. V případě trvalého zvýšení
jaterních enzymů má být zváženo snížení dávky nebo ukončení terapie.

Inzulin-dependentní diabetes
Pacienti trpící inzulin dependentním diabetem mají být pečlivě monitorováni z důvodu možného
výskytu cirhózy nebo zvýšení hladin transamináz.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být, vzhledem k potenciálně toxickým účinkům na játra, během
léčby methotrexátem podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, a pacienti by se měli vyhnout
konzumaci alkoholu nebo by ji měli významně omezit (viz bod 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají
jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je třeba pečlivěji sledovat hladiny jaterních
enzymů. Totéž je třeba zvážit, je-li souběžně podávána hematotoxická léčba.

U pacientů, kterým je podáván methotrexát v nízkých dávkách, se mohou vyskytnout maligní lymfomy;
v takovém případě musí být léčba methotrexátem ukončena. Pokud nedojde k samovolnému ústupu
lymfomu, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.

Funkce ledvin: Léčba methotrexátem má být u pacientů s poruchou funkce ledvin monitorována
pomocí vyšetření renálních funkcí a analýzy moči, neboť eliminace methotrexátu je při porušené funkci
ledvin nižší, což může vést k závažným nežádoucím účinkům.

U pacientů s možnou poruchou funkce ledvin (např. starší pacienti) je nutné funkci ledvin pečlivě
sledovat. To platí především při souběžném podání léčivých přípravků, které ovlivňují exkreci
methotrexátu a mohou způsobit poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé látky) nebo které
mohou vést k poruše krvetvorby. Dehydratace může toxicitu methotrexátu rovněž zvyšovat. Doporučuje
se alkalizace moči a zvýšení diurézy.

Dýchací systém: Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená
s krevní eozinofilií, přičemž hlášena byla i úmrtí. Příznaky typicky zahrnují dyspnoi, kašel (obzvláště
suchý, neproduktivní kašel) a horečku, jejíž výskyt by měl být monitorován při každé kontrolní
návštěvě. Pacienty je třeba informovat o riziku pneumonitidy a poučit je, že pokud u nich dojde k rozvoji
přetrvávajícího kašle nebo dyspnoe, mají okamžitě kontaktovat ošetřujícího lékaře.

Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena plicní
alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími komorbiditami. Při
podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k potvrzení diagnózy.

U pacientů s plicními příznaky je třeba léčbu methotrexátem ukončit a provést důkladné vyšetření
(včetně rentgenu plic) k vyloučení infekce. Pokud existuje podezření na to, že má pacient plicní chorobu
vyvolanou methotrexátem, je třeba zahájit léčbu kortikosteroidy a léčbu methotrexátem znovu
nezahajovat.

Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Pneumonitida se může
objevit při jakékoli dávce.

Stránka 7 z
Vitaminové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snížit účinnost methotrexátu.

Děti
Methotrexát má být u dětských pacientů používán s opatrností. Léčba se má řídit aktuálně
publikovanými léčebnými protokoly pro děti. Byla hlášena závažná neurotoxicita, často manifestující
se jako generalizované nebo fokální záchvaty, přičemž jejich frekvence je nečekaně vyšší u dětských
pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií, kteří byli léčeni středně vysokými dávkami intravenózního
methotrexátu (1 g/m2). U symptomatických pacientů byly na diagnostických zobrazovacích vyšetřeních
často patrny leukoencefalopatie a/nebo mikroangiopatické kalcifikace.

Starší pacienti
Vzhledem ke zhoršení funkce jater a ledvin i snížení zásob kyseliny listové, má být u starších pacientů
zváženo podávání relativně nízkých dávek. Tito pacienti musí být pečlivě sledováni pro výskyt časných
příznaků toxicity.

Sodík
Injekce methotrexátu 100 mg/ml obsahuje 193,98 mg (8,436 mmol) sodíku na maximální denní dávku.
To je třeba vzít v úvahu u pacientů dodržujících dietu s omezeným přísunem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ciprofloxacin
Vylučování methotrexátu může být sníženo (zvýšené riziko toxicity).

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID).
Nesteroidní protizánětlivá léčiva nesmí být podávána před nebo souběžně s vysokými dávkami
methotrexátu, které se používají k léčbě onemocnění jako je osteosarkom. Souběžné podávání
nesteroidních protizánětlivých léčiv a methotrexátu ve vysokých dávkách vedlo dle hlášení ke zvýšení
hladin methotrexátu, které se také déle udržely, což vedlo k úmrtí z důvodu závažné hematologické a
gastrointestinální toxicity. Po podání nesteroidních protizánětlivých léčiv a salicylátů u zvířecích
modelů bylo hlášeno snížení tabulární sekrece methotrexátu, což může v důsledku vyšších hladin
methotrexátu zvyšovat jeho toxicitu. Souběžná léčba nesteroidními protizánětlivými léčivy a nízkými
dávkami methotrexátu musí být proto podávána s opatrností.

Oxid dusný
Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátů, což vede ke zvýšené
toxicitě projevující se těžkou nepředvídatelnou myelosupresí a stomatitidou a v případě intratekálního
podání k zvýšené závažné a nepředvídatelné neurotoxicitě. I když lze tento účinek omezit podáním
kalcium-folinátu, je třeba se vyhnout souběžnému používání oxidu dusného a methotrexátu.

Leflunomid
Methotrexát v kombinaci s leflunomidem může zvyšovat riziko pancytopenie.
Probenecid
Probenecid snižuje renální tubulární transport a jeho použití společně s methotrexátem je proto nutné se
vyhnout.

Peniciliny
Peniciliny mohou snižovat renální clearance methotrexátu. V kombinaci s vysokými a nízkými dávkami
methotrexátu byla pozorována hematologická a gastrointestinální toxicita.

Perorální antibiotika
Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá
antibiotika, mohou snižovat intestinální absorpci methotrexátu nebo interferovat s enterohepatální
Stránka 8 z
cirkulací inhibicí střevní mikroflóry, a tak ovlivňovat metabolismus methotrexátu zprostředkovaný
bakteriemi. Trimethoprim/sulfamethoxazol v ojedinělých případech zvyšoval u pacientů léčených
methotrexátem myelosupresi, pravděpodobně kvůli snížené tubulární sekreci a/nebo aditivnímu
antifolátovému účinku.

Chemoterapeutika
Při podávání vysokých dávek methotrexátu v kombinaci s potenciálně nefrotoxickými
chemoterapeutiky (např. cisplatinou) bylo pozorováno zvýšení renální toxicity.

Radioterapie
Souběžná léčba methotrexátem a radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.

Cytarabin
Souběžná léčba cytarabinem a methotrexátem může zvyšovat riziko závažných neurologických
nežádoucích účinků od bolesti hlavy po paralýzu, kóma a příhody podobné cévní mozkové příhodě.

Hepatotoxické přípravky
Riziko zvýšené hepatotoxicity při podávání methotrexátu souběžně s jinými hepatotoxickými přípravky
nebylo dosud zkoumáno. Hepatotoxicita však byla v těchto případech hlášena. U pacientů, kterým je
podávána souběžná léčba léčivy se známým hepatotoxickým účinkem (např. leflunomid, azathioprin,
sulfasalazin, retinoidy), musí být pečlivě monitorovány příznaky zvýšení hepatotoxicity.

Theofylin
Methotrexát může snižovat clearance theofylinu. Hladiny theofylinu musí být proto během souběžné
léčby s methotrexátem monitorovány.

Merkaptopurin
Methotrexát zvyšuje plazmatické koncentrace merkaptopurinu. Při kombinaci methotrexátu a
merkaptopurinu proto může být nutné upravit dávku.

Léčiva se silnou vazbou na plazmatické bílkoviny
Methotrexát se částečně váže na sérový albumin. Jiné, silně se vážící léčivé přípravky, jako jsou
salicyláty, fenylbutazon, fenytoin a sulfonamidy, mohou zvyšovat toxicitu methotrexátu jeho
vyvázáním.

Furosemid
Vzhledem ke kompetitivní inhibici tubulární sekrece může souběžné podávání furosemidu a
methotrexátu vést ke zvýšení hladin methotrexátu.

Vitaminy
Vitaminové přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou způsobovat sníženou
odpověď na systémově podávaný methotrexát. Stavy spojené s nedostatkem kyseliny listové však
mohou zvyšovat riziko toxicity methotrexátu.

Inhibitory protonové pumpy
Literární údáje ukazují, že současné podávání inhibitorů protonové pumpy a methotrexátu, zejména při
vysokých dávkách, může vést ke zvýšeným a déle trvajícím plazmatickým hladinám methotrexátu
a/nebo jeho metabolitů, což může vést k toxicitě methotrexátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musejí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí
Stránka 9 z
vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je
třeba těhotenský test opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém
vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování těhotenství.

Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.
Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální
expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje
dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální expozici.

Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání
spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 6 měsíců po ukončení podávání
methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 6 měsíců po přerušení podávání
methotrexátu nesmí darovat sperma.

Těhotenství
Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno. Pokud
by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je nutno, aby lékař
informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení normálního vývoje plodu
je nutné provést ultrasonografické vyšetření. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání
methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou, zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát
má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno, že může způsobit úmrtí plodu, vést k potratu a/nebo
vzniku kongenitálních malformací (např. kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad centrálního
nervového systému a končetin).
Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství
existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních
malformací.

• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným v nízké
dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním léčených jinými
přípravky než methotrexátem.

• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během těhotenství
methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4 % živě narozených dětí u
žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.

K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních
malformací, zejména u dávek často užívaných v onkologických indikacích.

V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.

Při použití v onkologických indikacích se methotrexát nemá podávat během těhotenství, zejména v
prvním trimestru těhotenství. V každém individuálním případě je nutno zvážit přínos léčby oproti
možnému riziku pro plod. Pokud je přípravek používáno během těhotenství, nebo jestliže pacientka
otěhotní při užívání methotrexátu, je nutno pacientku informovat o možném riziku pro plod.

Kojení
Methotrexát přechází do mateřského mléka v množstvích, která i v terapeutických dávkách představují
riziko pro kojence. Kojení musí být proto během léčby methotrexátem přerušeno (viz bod 4.3).

Stránka 10 z
Fertilita
Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno, že
methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou pravděpodobně
po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní. U onkologických indikací se doporučuje, aby ženy,
které plánují otěhotnět, pokud možno navštívily před léčbou genetické poradní centrum a muži si před
zahájením léčby vyžádali informace o uchování spermatu, jelikož methotrexát může být ve vysokých
dávkách genotoxický (viz bod 4.4).
.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že se jako nežádoucí účinek může objevit únava a závratě, může být schopnost
reagovat a posoudit situaci narušena, což je třeba vzít v úvahu např. při řízení dopravních prostředků
nebo vykonávání činností vyžadujících vysoký stupeň přesnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Konvenční a vysokodávková terapie
Frekvence a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na podané dávce, délce expozice a způsobu
podávání, přičemž nežádoucí účinky byly pozorovány při všech dávkách a mohou se objevit kdykoli
během léčby. Pokud jsou nežádoucí účinky odhaleny v počátečním stadiu, je většina z nich reverzibilní.
Pokud se objeví závažné reakce, je dávku třeba snížit nebo přerušit léčbu a zahájit příslušná opatření
(viz bod 4.9). Znovuzahájení léčby methotrexátem by mělo být provedeno opatrně a po pečlivém
zvážení, zda je další léčba nutná. Je nutné pečlivě sledovat případný opětovný výskyt toxicity.

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří ulcerativní stomatitida, leukopenie, nauzea a nadýmání.
Dalšími často hlášenými nežádoucími účinky jsou pocit nemoci (pacient se necítí dobře), neobvyklá
únava, zimnice a horečka, závrať, snížená odolnost proti infekcím. Léčba kyselinou folinovou v průběhu
terapie vysokými dávkami může řadu nežádoucích účinků zmírňovat nebo zabraňovat jejich vzniku.
Pokud má pacient příznaky leukopenie, doporučuje se dočasně přerušit léčbu.

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1000 až
< 1/100)
Vzácné
(≥ až < 1/1000)
Velmi
vzácné
(< 1/10 000)
Není
známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Herpes zoster

Sepse,
oportunní
infekce (v
některých
případech
mohou být
fatální),
infekce
způsobené
cytomegalo-
virem

Srdeční poruchy

Perikarditida
perikardiální
efuze,
perikardiální
tamponáda

Stránka 11 z
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukocyto-
penie, trombo-
cytopenie a
anémie
Pancytopenie,
agranulocytóza
, poruchy
krvetvorby
Megalo-
blastická
anémie
Závažné
případy
útlumu kostní
dřeně,
aplastická
anémie
lymfadeno-
patie,
eozinofilie
a
neutropenie,
lymfoproli-
ferativní
poruchy
Hemoragie,
hematom
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktoidní
reakce,
alergická
vaskulitida
Imunosuprese
, hypogama-
globulinémie
Poruchy
metabolismu a
výživy Diabetes Mellitus

Psychiatrické
poruchy
Nespavost,
kognitivní
dysfunkce
Psychóza
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
únava,
ospalost
Vertigo,
zmatenost,
deprese,
záchvaty,
křeče,
encefalopatie
Závažné
poruchy
vidění,
změny
nálady,
paréza,
poruchy řeči
včetně
dysartrie a
afázie,
myelopatie
Bolest,
svalová
slabost nebo
parestezie
končetin,
myastenie,
změny
vnímání chutí
(kovová
pachuť),
meningismus
(paralýza,
zvracení)
akutní
aseptická
meningitida

Poruchy oka

Poruchy
vidění,
rozmazané
vidění
Konjunkti-
vitida,
retinopatie,
přechodná
slepota/ztráta
zraku,
periorbitální
otok,
blefaritida,

Stránka 12 z
epifora,
fotofobie
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)

Jednotlivé
případy
lymfomu,
který v mnoha
případech po
ukončení léčby
methotrexátem
ustoupil.

Syndrom
nádorového
rozpadu

Cévní poruchy

Vaskulitida Hypotenze,
trombo-
embolické
příhody
(včetně
arteriální a
cerebrální
trombózy,
trombo-
flebitidy,
hluboké
žilní
trombózy,
trombózy
retinální
žíly, plicní
embolie)

Edém
mozku,
petechie
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy

Plicní
komplikace v
důsledku
intersticiální
alveolitidy/
pneumonitidy
a s tím spojená
úmrtí
(nezávislé na
dávce a délce
léčby metho-
trexátem)
Typickými
příznaky
mohou být:
pocit nemoci
suchý,
dráždivý
kašel;
dušnost
progredující
do klidové
dyspnoe,
bolest na
hrudi,
horečka.
Plicní fibróza Faryngitida,
apnoe,
bronchiální
astma
Pneumonie
způsobená
Pneumocystis
jiroveci,
dušnost,
chronická
obstrukční
plicní nemoc.
Byly rovněž
pozorovány
infekce
včetně
pneumonie.
Pleurální
výpotek
Akutní
plicní edém
Stránka 13 z
Pokud existuje
podezření na
takové
komplikace,
je nutné
okamžitě
přerušit léčbu
metho-
trexátem a
vyloučit
infekce
(včetně
pneumonie).
Gastrointestinální
poruchy
Ztráta chuti
k jídlu,
nauzea,
zvracení,
bolest
břicha,
zánět
a ulcerace
sliznice v
ústech a
hrdle
(obzvlášť
během
prvních 48 hodin po
podání
metho-
trexátu).
Stomatitida,
dyspepsie
Průjem
(obzvlášť
během prvních
24 – 48 hodin
po podání
methotrexátu).
Gastro-
intestinální
krvácení a
vředy,
pankreatitida
Gingivitida,
enteritida,
meléna
(krev ve
stolici),
malabsorpce
Hematemeze
(zvracení
krve), toxické
megakolon

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení
hodnot
jaterních
enzymů
(ALT, AST,
alkalická
fosfatáza a
bilirubin)

Rozvoj jaterní
steatózy,
fibrózy a
cirhózy
(objevuje se
často i přes
pravidelně
sledované
normální
hladiny
jaterních
enzymů);
diabetické
komplikace;
pokles
sérového
albuminu.
Akutní
hepatitida a
hepato-
toxicita
Reaktivace
chronické
hepatitidy,
akutní
degenerace
jater.
Dále byla
pozorována
hepatitida
způsobená
herpes
simplex a
jaterní
insuficience
(viz také
poznámky
týkající se
biopsie jater
v bodě 4.4).
Poruchy
metabolismu
Stránka 14 z
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Exantém,
erytém,
svědění
Urtikárie,
fotosenzitivita,
zvýšená
pigmentace
kůže,
vypadávání
vlasů
zvýšení počtu
revmatických
uzlíků, herpes
zoster,
bolestivé léze
psoriatických
ložisek,
závažné
toxické
reakce:
vaskulitida,
herpetiformní
kožní erupce,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
(Lyellův
syndrom).
Zvýšené
pigmentové
změny na
nehtech,
akné,
petechie,
ekchymózy,
erythema
multiforme,
kožní
erytematózní
výsevy.
Furunkulóza,
teleangiektázie
, akutní
paronychium.
Dále byly
hlášeny
nokardióza,
histoplazmóza
a
kryptokoková
mykóza a
diseminovaný
herpes
simplex.
Alergická
vaskulitida,
hidradenitida
Kožní
exfoliace /
exfoliativní
dermatitida
, kožní
nekróza
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně

Osteoporóza,
artralgie,
myalgie
Únavová
zlomenina
Osteonekró
za čelisti
(sekundární
k lymfopro
liferativním
poruchám)
Poruchy ledvin a
močových cest
Zánět a
ulcerace
močového
měchýře
(případně
s hematurií),
dysurie.
Renální
selhání,
oligurie,
anurie,
azotémie.
hyper-
urikémie,
zvýšené
sérové
hladiny
kreatininu a
urey
Proteinurie

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Zánět a
ulcerace
vagíny
Ztráta libida,
impotence,
oligospermie,
poruchy
menstruace,
vaginální
výtok,
infertilita,
gynekomastie

Stránka 15 z
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Závažné
alergické
reakce
progredující
do anafylak-
tického šoku;

Horečka,
porucha
hojení ran

Hlášeny byly rovněž následující nežádoucí účinky, ale jejich frekvence nebyla dosud stanovena:
pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci (včetně reverzibilních případů), úmrtí plodu, poškození
plodu, potrat.

Systémová orgánová toxicita
Lymfom
U pacientů podstupujících terapii nízkými dávkami může dojít k rozvoji maligního lymfomu, který však
může po skončení terapie methotrexátem ustoupit a nemusí být proto nutné zahajovat cytotoxickou
léčbu. Pokud lymfom neustoupí, je třeba nejprve ukončit terapii methotrexátem a zahájit vhodnou léčbu.

Hematologická
Methotrexát může potlačovat krvetvorbu a způsobovat anémii, aplastickou anémii, pancytopenii,
leukopenii, neutropenii a/nebo trombocytopenii. Methotrexát je nutné podávat opatrně pacientům
s malignitami a dalšími faktory, které ovlivňují krvetvorbu. Nádorová onemocnění by methotrexátem
měla být léčena pouze, pokud potenciální přínosy převáží riziko myelosuprese.

Plíce
Plicní onemocnění způsobené methotrexátem, včetně akutní a chronické intersticiální pneumonitidy, je
potenciálně nebezpečnou komplikací, která se může objevit kdykoli během léčby. Tento nežádoucí
účinek byl hlášen při nízkých dávkách a není vždy zcela reverzibilní. Byly hlášeny případy úmrtí.
Příznaky plicního postižení nebo příznaky jako je suchý a neproduktivní kašel, horečka, bolest na hrudi,
dyspnoe, hypoxémie a infiltráty patrné na rentgenovém snímku plic, nebo nespecifická pneumonitida,
objevující se v souvislosti s léčbou methotrexátem, mohou naznačovat potenciálně závažné poškození
a vyžadují ukončení léčby a pečlivé vyšetření. Změny na plicích se mohou objevit při jakékoli dávce. Je
nutné vyloučit možnost infekce (včetně pneumonie).

Gastrointestinální
Pokud se objeví zvracení, průjem nebo stomatitida s následnou dehydratací, musí být terapie
methotrexátem ukončena do doby, než se pacient zotaví. Může se objevit hemorrhagická enteritida a
úmrtí z důvodu perforace střeva. Methotrexát musí být používán s velkou opatrností u pacientů s
peptickými vředy nebo ulcerativní kolitidou. Stomatitidě lze předcházet nebo ji zmírňovat používáním
ústní vody s obsahem kyseliny folinové.

Játra
K methotrexátu se váže potenciální riziko akutní hepatitidy a chronické hepatotoxicity (fibróza a
cirhóza). Chronická toxicita je potenciálně fatální a objevuje se často po dlouhodobém podávání (obecně
po 2 a více letech) a po celkové kumulativní dávce vyšší než 1,5 g. Ve studiích s pacienty s psoriázou
byla hepatotoxicita úměrná kumulativní dávce a byla potencována alkoholismem, nadváhou, diabetem
a věkem.

Po léčbě methotrexátem se často objevuje přechodné zhoršení hladin jaterních enzymů, které obvykle
nevyžaduje úpravu léčby. Existující abnormální hladiny jaterních enzymů a/nebo snížení sérového
albuminu můžou naznačovat významnou hepatotoxicitu.

Methotrexát způsobil reaktivaci hepatitidy B a exacerbaci hepatitidy C, v některých případech fatální.
Některé případy reaktivace hepatitidy B se objevily až po ukončení léčby methotrexátem. U pacientů
s hepatitidou B nebo C v anamnéze by měly být provedeny klinické a laboratorní testy k zjištění výskytu
Stránka 16 z
jaterního onemocnění. Na základě těchto vyšetření může být léčba methotrexátem pro některé pacienty
nevhodná.

V případě poruchy funkce jater může docházet ke zhoršení nežádoucích účinků methotrexátu (obzvláště
stomatitidy).

Ledviny
Methotrexát může způsobovat poškození ledvin, což může vést k akutnímu selhání ledvin.
Renální funkce mohou být po vysokodávkové terapii zhoršeny do té míry, že je inhibována exkrece
methotrexátu, což může vést k systémové toxicitě methotrexátu. Aby se předešlo selhání ledvin,
doporučuje se alkalizace moči a adekvátní přísun tekutin (alespoň 3 l/den). Doporučuje se měření
hladiny methotrexátu v séru a funkce ledvin.

Kůže
Během několika dnů po perorálním, intramuskulárním nebo intravenózním podání jedné nebo
opakovaných dávek methotrexátu byly hlášeny závažné, v některých případech fatální kožní reakce,
včetně toxické epidermální nekrolýzy (Lyellův syndrom), Stevens-Johnsonova syndromu a erythema
multiforme. Radiační dermatitida a spálení sluncem se můžou po podání methotrexátu zhoršit.

CNS
Po intravenózní léčbě methotrexátem u pacientů po kraniospinální radioterapii byly hlášeny případy
leukoencefalopatie. Závažná neurotoxicita, často se manifestující jako generalizované nebo fokální
záchvaty, byla hlášena s neočekávaným nárůstem frekvence u dětí s akutní lymfoblastickou leukémií,
léčených středně vysokými dávkami intravenózního methotrexátu (1 g/m2). U symptomatických
pacientů byly na rentgenových snímcích často patrny leukoencefalopatie a/nebo mikroangiopatické
kalcifikace.

Chronická leukoencefalopatie byla také hlášena u pacientů léčených opakovanými vysokými dávkami
methotrexátu společně s kyselinou folinovou, a to i bez souběžné kraniální radioterapie Ukončení léčby
methotrexátem nevedlo vždy k úplné úzdravě. Leukoencefalopatie byla také hlášena i u pacientů
léčených tabletami methotrexátu.

U pacientů podstupujících léčbu vysokými dávkami byl hlášen výskyt jednoho přechodného akutního
neurologického syndromu. Projevy tohoto neurologického syndromu mohou zahrnovat abnormální
chování, fokální senzomotorické příznaky, včetně přechodné slepoty a abnormálních reflexů. Přesná
příčina je nejasná.

Případy neurologických nežádoucích účinků od bolesti hlavy až po paralýzu, kóma a příhody podobné
cévní mozkové příhodě, byly hlášeny především u dětí a dospívajících léčených souběžně cytarabinem.

Intratekální terapie
Subakutní neurotoxicita je po ukončení léčby methotrexátem obvykle reverzibilní.

Třída orgánových systémů Časté (>1/100)
Poruchy centrálního a periferního
nervového systému
Bolest hlavy, chemická arachnoiditida, subakutní
neurotoxicita, nekrotizující demyelinizační leukoencefalopatie
Gastrointestinální poruchy Nauzea a zvracení
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Horečka

Chemická arachnoiditida, která se může objevit několik hodin po intratekálním podání methotrexátu, je
charakterizovaná bolestí hlavy, bolestí zad, ztuhnutím šíje, zvracením, horečkou, meningismem a
pleocytózou v mozkomíšním moku podobným jako u bakteriální meningitidy. Arachnoiditida obvykle
během několika dní odezní.

Stránka 17 z
Subakutní neurotoxicita, běžná po často opakovaném intratekálním podání, postihuje především
motorické funkce v mozku nebo míše. Může se objevit paraparéza/paraplegie s postižením jednoho
nebo více míšních nervových kořenů, tetraplegie, cerebelární dysfunkce, paralýza kraniálních nervů a
epileptické záchvaty.

Nekrotizující demyelinizační leukoencefalopatie se může objevit několik měsíců nebo let po zahájení
intratekální terapie. Tento stav je charakterizován progresivním neurologickým zhoršením s pozvolným
nástupem, zmateností, podrážděností a ospalostí. V konečném důsledku se může rozvinout těžká
demence, dysartrie, ataxie, spasticita, záchvaty a koma. Tento stav může být fatální. Leukoencefalopatie
se objevuje především u pacientů, kterým byla podávána velká množství methotrexátu intratekálně
v kombinaci s kraniální radioterapií a/nebo systémově podávaným methotrexátem.

Po intratekálním podání methotrexátu je nutné u pacienta sledovat příznaky neurotoxicity (meningeální
zánět, přechodná nebo trvalá paréza, encefalopatie).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Případy předávkování tímto přípravkem se obvykle týkaly perorálního a intratekálního podání, avšak
hlášeno bylo i předávkování v souvislosti s intravenózním a intramuskulárním podáním.

Hlášení předávkování při perorálním podání byla často spojena s neúmyslným denním podáním namísto
týdenního. Mezi příznaky často hlášené po perorálním předávkování patří příznaky, které se objevují i
při farmakologických dávkách, obzvláště hematologické a gastrointestinální reakce jako je leukopenie,
trombocytopenie, anémie, pancytopenie, neutropenie, myelosuprese, mukozitida, stomatitida, ulcerace
v ústní dutině, nauzea, zvracení, gastrointestinální ulcerace, gastrointestinální krvácení. V některých
případech nebyly hlášeny žádné příznaky. V souvislosti s předávkováním byla hlášena i úmrtí. V těchto
případech byly hlášeny i stavy jako je sepse nebo septický šok, selhání ledvin a aplastická anémie.

Nejčastějšími příznaky intratekálního předávkování jsou CNS příznaky včetně bolesti hlavy, nauzey a
zvracení, záchvatů nebo křečí a akutní toxické encefalopatie. V některých případech nebyly hlášeny
žádné příznaky. Po intratekálním předávkování byly hlášeny i případy úmrtí. U těchto pacientů byla
hlášena také cerebelární herniace doprovázející zvýšený intrakraniální tlak a toxická encefalopatie.

Doporučená léčba
Léčba antidotem: Měla by být podána parenterálně kyselina folinová v dávce minimálně se rovnající
dávce methotrexátu a to, pokud je to jen trochu možné, do hodiny. Kyselina folinová je indikována
k minimalizaci toxicity a k odvrácení účinků předávkování methotrexátem. Léčba kyselinou folinovou
by měla být zahájena co možná nejdříve. Čím delší je interval mezi podáním methotrexátu a zahájením
léčby kyselinou folinovou, tím nižší je účinek kyseliny folinové na potlačení toxicity. Monitorování
sérových koncentrací methotrexátu je nezbytné k určení optimální dávky kyseliny folinové a délky
léčby.

V případě velkého předávkování může být nutné zajistit hydrataci a alkalizaci moči k prevenci
precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Ani standardní hemodialýza ani
Stránka 18 z
peritoneální dialýza nezvyšují eliminaci methotrexátu. U intoxikace methotrexátem může mít smysl
vyzkoušet akutní intermitentní hemodialýzu s použitím vysoce permeabilního dialyzéru.

Intratekální předávkování může vyžadovat intenzivní systémová podpůrná opatření, jako je systémové
podání vysokých dávek kyseliny folinové, alkalická diuréza, akutní drenáž mozkomíšního moku a
ventrikulární lumbální perfuze.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika: analogy kyseliny listové
ATC kód: L01BA
Mechanismus účinku
Methotrexát je antagonista kyseliny listové s cytostatickým účinkem. Vzhledem k tomu, že má
methotrexát vyšší afinitu k enzymu dihydrofolát reduktáze než přirozený substrát, tedy kyselina listová,
inhibuje methotrexát konverzi kyseliny listové na kyselinu tetrahydrolistovou. Následně je inhibována
syntéza DNA a tvorba nových buněk. Methotrexát je specifický pro s-fázi.

Klinická bezpečnost a účinnost
Aktivně proliferující tkáně, jako jsou maligní buňky, kostní dřeň, fetální buňky, epitel a bukální a střevní
sliznice, jsou na působení methotrexátu obecně nejcitlivější.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intravenózním podání je maximálních sérových koncentrací methotrexátu dosaženo přibližně po 0,– 1 hodině. Obzvláště při opakovaných dávkách se projevuje velká interindividuální i intraindividuální
variabilita. K saturaci perorální absorpce dochází při dávkách nad 30 mg/m2.

Distribuce
Přibližně polovina absorbovaného methotrexátu je navázána na plazmatické bílkoviny, avšak vazba je
reverzibilní a methotrexát snadno difunduje do buněk, přičemž nejvyšších koncentrací je dosaženo
v játrech, slezině a ledvinách ve formě polyglutamátu, který zde může přetrvávat po dobu několika týdnů
až měsíců. Methotrexát rovněž v menší míře přechází do mozkomíšního moku.

Biotransformace a eliminace
Eliminační poločas je přibližně 3 až 10 hodin při terapii nízkými dávkami a přibližně 8 až 15 hodin při
terapii vysokými dávkami. Eliminace z plazmy je třífázová a většina methotrexátu je vyloučena
v nezměněné formě močí do 24 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že methotrexát negativně ovlivňuje fertilitu a že je embryotoxický,
fetotoxický a teratogenní. Methotrexát je mutagenní in vivo i in vitro, ale klinický význam není znám,
jelikož studie karcinogenity na hlodavcích poskytly odlišné výsledky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

hydroxid sodný
Stránka 19 z
voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené lahvičky: 2 roky.
Lahvička po prvním otevření: použijte okamžitě po prvním otevření.

Po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku byla prokázána v roztoku glukózy (5%) a roztoku
chloridu sodného (0,9%), v koncentraci 5 mg/ml a 20 mg/ml po dobu 36 hodin při teplotě 20 až 25°C a
35 dnů při teplotě 2 -8°C. Zředěný přípravek je stabilní v obou rozpouštědlech při obou koncentracích
po dobu 36 hodin při teplotě 20 až 25°C a 35 dnů při teplotě 2 až 8°C. Z mikrobiologického hlediska
má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba by neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud
ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Podmínky uchovávání po naředění, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml: 5 ml čirá, skleněná injekční lahvička (třída 1), uzavřená šedým pryžovým uzávěrem a hliníkovým
„flip-off“ modrým víčkem.
10 ml: 10 ml čirá, skleněná injekční lahvička (třída 1), uzavřená šedým pryžovým uzávěrem a
hliníkovým „flip-off“ oranžovým víčkem.
50 ml: 50 ml čirá, skleněná injekční lahvička (třída 1), uzavřená šedým pryžovým uzávěrem a
hliníkovým „flip-off“ žlutým víčkem.

Velikost balení:
injekční lahvička v krabičce o velikosti 5 ml, 10 ml a 50 ml.
injekčních lahviček v krabičce o velikosti 5 ml, 10 ml a 50 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok se má před použitím vizuálně zkontrolovat. Použít se může pouze čirý roztok bez viditelných
částic.

Injekce methotrexátu se následně může naředit odpovídajícím množstvím roztoku, bez konzervačních
látek, jako např. roztokem glukózy (5%) nebo roztokem chloridu sodného (0,9%).
S ohledem na zacházení s přípravkem by měla být brána v úvahu následující doporučení: přípravek by
měl být používán a podáván pouze školenými pracovníky; mísení roztoku by mělo být prováděno pouze
na vyhrazených místech, navrhovaných tak, aby chránily personál a životní prostředí (např. laminární
boxy); mělo by se používat ochranné oblečení (včetně rukavic, ochrany očí, a pokud je třeba i masek).

Stránka 20 z
Těhotné zdravotnické pracovnice by neměly s přípravkem Methotrexat Accord zacházet a/nebo jej
podávat. Methotrexát by neměl přijít do styku s kůží nebo sliznicí. V případě kontaminace musí být
zasažená oblast okamžitě omývána hojným množstvím vody po dobu minimálně deseti minut.
Pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Odpad má být
zlikvidován pečlivě ve vhodných samostatných kontejnerech, zřetelně označených dle svého obsahu
(pacientovy tělesné tekutiny a exkrementy mohou také obsahovat značné množství antineoplastických
látek a proto bylo doporučeno, že tyto výkaly a materiál jako například kontaminované ložní prádlo, by
měly být považovány také za nebezpečný odpad). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí
být zlikvidován v souladu s místními požadavky spalováním.

Měly by být zavedeny adekvátní postupy pro náhodnou kontaminaci při rozlití roztoku; expozice
personálu antineoplastickým látkám má být zaznamenána a monitorována.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/359/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 12.