PRENEWEL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Prenewel 8 mg/2,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg, což odpovídá perindoprilum 6,68 mg,
a indapamidum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: laktosa

8mg/2,5mg tableta
laktosa 134,96 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tablety jsou bílé, oválné, mírně bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha má
pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Prenewel 8 mg/2,5 mg, tablety, je indikován jako substituční terapie pro léčbu esenciální
hypertenze u pacientů, kteří jsou již kontrolováni perindoprilem a indapamidem, podávaným souběžně
v téže dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Prenewel 8 mg/2,5 mg denně v jedné dávce, nejlépe ráno a
před jídlem.

Starší pacienti (viz bod 4.4)
U starších pacientů musí být kreatinin v plazmě přizpůsobený ve vztahu k věku, váze a pohlaví. Starší
pacienti mohou být léčeni, pokud je normální renální funkce a po zvážení odpovědi krevního tlaku.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)
Léčba je kontraindikována v případě středně těžké a těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu
pod 60 ml/min).
U pacientů s clearance kreatininu větší nebo rovné 60 ml/min, není nutná úprava dávkování.
V běžné lékařské praxi se provádí pravidelná kontrola kreatininu a draslíku.

Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)
U těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.


U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Přípravek Prenewel 8 mg/2,5 mg se nemá používat u dětí a dospívajících, protože účinnost a
snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, samotného nebo v kombinaci, nebyla stanovena.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Související s perindoprilem:
- Hypersenzitivita na perindopril nebo na některý ACE inhibitor;
- Angioedém (Quinckeho edém) ve spojení s předchozí léčbou ACE inhibitorem v anamnéze (viz
bod 4.4);
- Dědičný nebo idiopatický angioedém;
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
- Souběžné užívání přípravku Prenewel s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1);
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Prenewel nesmí být nasazen dříve než
36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5);
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5);
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4).

Související s indapamidem:
- Hypersenzitivita na indapamid nebo sulfonamidy;
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min.);
- Jaterní encefalopatie;
- Těžká porucha funkce jater;
- Hypokalemie.

Související s přípravkem Prenewel:
- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- Středně těžká a těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min).

Z důvodu nedostatečných klinických zkušeností přípravek Prenewel nemá být užíván u:
- Dialyzovaných pacientů;
- Pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Společná pro perindopril a indapamid:

Lithium:
Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Související s perindoprilem:
Neutropenie/agranulocytóza/ trombocytopenie/anémie:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících ACE
inhibitory. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s mimořádnou opatrností u pacientů s kolagenovým
vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo


prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce
ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech
neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril,
doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili
jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka) (viz body 4.5 a 4.8).

Renovaskulární hypertenze:
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné
fungující ledviny léčeni ACE inhibitory, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz
bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze
minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Hypersenzitivita/angioedém:
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během
léčby. V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné
monitorování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok
omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako
přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková
štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní
léčby, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo
zachování průchodnosti dýchacích cest.

ACE inhibitory způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů ve
srovnání s jinými rasami.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou ACE inhibitorem mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání ACE inhibitorů (viz bod 4.3).

U pacientů léčených ACE inhibitory byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto
pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých
případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální.
Angioedém byl diagnostikován pomocí vyšetřovacích metod zahrnujících CT vyšetření břicha,
ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení ACE inhibitoru.
Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají ACE
inhibitory a mají bolesti břicha.

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání inhibitorů ACE s NEP inhibitory (racekadotrilem), mTOR inhibitory (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)
může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou
dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají inhibitor ACE, je třeba
opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptinů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními
reakcemi při užívání ACE inhibitorů během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy).
ACE inhibitory mají být s opatrností používány u alergických pacientů léčených desenzibilizační
léčbou a nemají být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž


je nutná jak léčba ACE inhibitorem, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít
dočasným vysazením ACE inhibitoru alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL:
U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít
dočasným vysazením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti:
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a souběžně léčených
ACE inhibitorem byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití
jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Primární aldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotensin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Draslík šetřící léky, doplňky draslíku nebo náhrady solí obsahující draslík:
Kombinace perindoprilu s draslík šetřícími léky, doplňky draslíku nebo náhradami solí obsahujícími
draslík se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Těhotenství:
Léčba ACE inhibitory nemá být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby ACE
inhibitory považováno za nezbytné, mají pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní
antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je
zjištěno těhotenství, léčba ACE inhibitory musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná
alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Související s indapamidem:

Hepatální encefalopatie:
V případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit,
zejména při poruše rovnováhy elektrolytů, jaterní encefalopatii, která může vyvolat jaterní kóma.
V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita:
U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly hlášeny případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud
se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení
léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo
umělému UVA záření.

Opatření pro použití

Společná pro perindopril a indapamid:

Porucha funkce ledvin:
V případě těžké a středně těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je léčba
přípravkem kontraindikována.
U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u nichž renální krevní testy svědčí
o funkční renální insuficienci, má být léčba ukončena a případně znovu započata buď v nižší dávce,
nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku.
U těchto pacientů běžné lékařské prohlídky zahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po
dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo
zaznamenáno hlavně u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo souběžným renálním selháním
zahrnujícím stenózu renální artérie.
Přípravek se nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální arterie nebo jedné funkční ledviny.



Hypotenze a deplece vody a elektrolytů:
Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti stávající deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou
renální arterie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů,
které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů má být
prováděno pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě.
Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.
Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu
krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze
složek přípravku.

Kalemie:
Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalemie, zvláště u diabetiků
nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika má být
prováděno pravidelné sledování plazmatických hladin draslíku.

Pomocné látky:
Přípravek Prenewel 8 mg/2,5 mg obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Související s perindoprilem:

Kašel:
Při užívání inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je
charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je
nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotensin-
konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.

Pediatrická populace:

Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla
stanovena.

Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody
a elektrolytů atd.):
K významné stimulaci renin - angiotensin - aldosteronového systému dochází zvláště během výrazné
deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů
s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální arterie, městnavého srdečního selhání
nebo cirhózy s edémy a ascitem.
Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotensin-konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště
při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení
plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může dojít
k akutnímu nástupu, ačkoli jsou takové případy vzácné, a k proměnlivé době nástupu.
V takových případech má být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že souběžné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.



Starší pacienti:
Před zahájením léčby mají být vyšetřeny renální funkce a kalemie. Dávka je obvykle přizpůsobena
podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se zabránilo vzniku
náhlé hypotenze.

Ateroskleróza:
Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba dodržovat zejména
u pacientů s ischemickou chorobu srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů
je třeba začít léčbu nízkou dávkou.

Renovaskulární hypertenze:
Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu
však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický
zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.
Léčba přípravkem Prenewel 8 mg/2,5 mg není vhodná u pacientů se známou stenózou renální arterie
nebo s podezřením na stenózu renální arterie, protože má být zahájena na nemocničním lůžku v dávce
nižší než jedna tableta přípravku Prenewel 8 mg/2,5 mg.

Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience:
U pacientů s těžkým srdečním selháním (stupeň IV) léčba přípravkem Prenewel 8 mg/2,5 mg není
vhodná, protože má být zahájena pod lékařským dohledem se sníženou počáteční dávkou.
U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat léčba betablokátory: ACE inhibitor má být
přidán k betablokátoru.

Diabetici:
U pacientů s insulin-dependentním diabetem mellitem (spontánní tendence k vyšším hladinám
draslíku), léčba přípravkem Prenewel 8 mg/2,5 mg tablet není vhodná, jelikož léčba má být zahájena
pod lékařským dohledem s nižší úvodní dávkou.
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být pečlivě monitorována
glykemie, zejména během prvního měsíce léčby ACE inhibitory (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly:
Stejně jako jiné ACE inhibitory i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku
u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké
hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestezie:
Inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestezie, zvláště
pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál.
Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotensin-konvertujícího
enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.

Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie:
ACE inhibitory mají být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory.

Porucha funkce jater:
Vzácně byly ACE inhibitory spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou
a postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl
pochopen. Pacienti užívající ACE inhibitory, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace
jaterních enzymů, mají přestat užívat ACE inhibitor a mají být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod
4.8).

Hyperkalemie:
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů
s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalemie


patří porucha funkce ledvin, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené
příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a pacienti
užívající kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky
stravy obsahující kalium včetně náhražek soli; nebo pacienti užívající jakékoli jiné léčivé látky
zvyšující draslík v séru (např. heparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol, označovaný též jako
trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů
angiotensinu, kyselinu acetylsalicylovou ≥ 3 g/den, COX-2 inhibitory a neselektivní NSAID,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus. Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik
nebo doplňků solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k
signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné a někdy fatální
arytmie. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory
receptorů angiotensinu a výše uvedené látky užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku
v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Související s indapamidem:

Rovnováha vody a elektrolytů:

Hladiny sodíku:
Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby, a pak ji v pravidelných
intervalech kontrolovat. Každá diuretická léčba může vést k hyponatremii, někdy s vážnými následky.
Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování. Toto
sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9).
Hyponatremie s hypovolemií mohou způsobit dehydrataci a ortostatickou hypotenzi. Souběžná ztráta
chloridových iontů může vést k sekundárně kompenzační metabolické alkalóze: výskyt a stupeň
tohoto jevu je malý.

Hladiny draslíku:
Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných
diuretik. Hypokalemie může způsobit svalové poruchy. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy,
zejména v souvislosti se závažnou hypokalemií. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l)
je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, kteří
užívají či neužívají najednou více léků, pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a
pacienti se srdečním selháním.
V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního
rytmu.

Prodloužení QT intervalu:
Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní.
Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch
rytmu, zvláště torsade de pointes, které mohou být fatální.
U všech případů je nutné časté sledování hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku
má být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.
Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce. Hypokalemie zjištěná v souvislosti
s nízkou koncentrací hořčíku v séru může být na léčbu neodpovídající, pokud není korigován sérový
hořčík.

Hladiny hořčíku:
Bylo prokázáno, že thiazidy a podobná diuretika včetně indapamidu zvyšují vylučování hořčíku močí,
což může mít za následek hypomagnezemii (viz body 4.5 a 4.8).

Hladiny vápníku:
Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné
a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcemie může mít souvislost
s nediagnostikovanou hyperparatyreózou. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce
příštítných tělísek přerušit.



Glykemie:
Sledování glykemie je nutné u nemocných s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.

Kyselina močová:
Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům
dny.

Renální funkce a diuretika:
Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené
funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 mol/l u dospělých
osob).
U starších pacientů má být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a
pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearance kreatininu:

Clcr = (140 - věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu

kdy: věk je vyjádřen v letech,
tělesná hmotnost v kg,
plazmatická hladina kreatininu v mol/l.

Tento vzorec odpovídá starším mužům a má být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85.

Hypovolemie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje
glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Tato
přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí,
může však dále zhoršit již preexistující poruchu funkce ledvin.

Sportovci:
Sportovci si mají být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní reakci
u antidopingových testů.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem:
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolest očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikovými faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Společné pro perindopril a indapamid:

Nedoporučované kombinace:
- Lithium: při souběžném podávání lithia s ACE inhibitory bylo zaznamenáno reverzibilní
zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia. Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem
a lithia se nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé sledování
sérových hladin lithia (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Baklofen: Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledujte krevní tlak a funkci ledvin, a pokud je třeba
upravte dávku antihypertenziva.
- Nesteroidní antiflogistika (včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den): při souběžném podávání


ACE inhibitorů a nesteroidních protizánětlivých léků (např. kyseliny acetylsalicylové
v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAID) může dojít
k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik spolu s ACE
inhibitory může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního
selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí
ledvin. Kombinace má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají
být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení
souběžného podávání a periodicky poté.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika: zesílení antihypertenzního
účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Související s perindoprilem:

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii
Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku,
draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptorů pro angiotensin II, NSAID, hepariny,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim. Kombinace s těmito léky zvyšuje
riziko hyperkalemie.

Souběžné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3):
- Aliskiren: U pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie,
zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
- Mimotělní léčba: Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako
je dialýza nebo hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány) a aferéza nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke
zvýšenému riziku závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba,
má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.
- Sakubitril/valsartan: Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je
kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Nedoporučované kombinace:
- Aliskiren: U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje
riziko hyperkalemie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a
mortality (viz bod 4.4).
- Souběžná léčba ACE inhibitorem a blokátorem receptorů pro angiotensin: Z literatury bylo
hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem s
konečným orgánovým poškozením, je souběžná léčba ACE inhibitorem a blokátorem receptorů
pro angiotensin spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a zhoršující se
renální funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru
systému renin-angiotensin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací ACE inhibitoru s
antagonistou receptorů pro angiotensin II) má být omezena na individuálně definované případy
s pečlivým monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku (viz bod 4.4).
- Estramustin: Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém).
- Kalium šetřící diuretika (spironolakton, triamteren, v monoterapii nebo v kombinaci),
doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium: ACE inhibitory snižují
ztráty draslíku vyvolané diuretiky. Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale
u některých pacientů se může při léčbě perindoprilem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící
diuretika, např. spironolakton, triamteren nebo amilorid, doplňky stravy obsahující kalium nebo


náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru
(potenciálně smrtelnému). Při podávání perindoprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují
sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící
diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace perindoprilu s výše zmíněnými přípravky
doporučena. Pokud je souběžné podávání indikováno je třeba je podávat s opatrností a
s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru. Použití spironolaktonu u srdečního selhání,
viz „Souběžná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost“.
- Kotrimoxazol (trimethoprim-sulfamethoxazol): Pacienti užívající souběžně kotrimoxazol
(trimethoprim-sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Antidiabetika (insulin, perorální antidiabetika): Epidemiologické studie naznačily, že souběžné
podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (insulin, perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení
účinku na snížení hladin krevní glukosy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek se zdá být
pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce
ledvin.
- Draslík nešetřící diuretika: U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu
a/nebo solí, může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po zahájení léčby ACE
inhibitorem. Pravděpodobnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika,
zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími
dávkami perindoprilu.
U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci solí/objemu,
musí být buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby ACE inhibitorem, v takovém
případě může být léčba draslík nešetřícím diuretikem opět zahájena nebo musí být léčba ACE
inhibitorem zahájena nízkými dávkami a postupně zvyšována.
U diuretiky léčeného městnavého srdečního selhání, léčba ACE inhibitorem má být zahájena
velmi nízkými dávkami, po redukci dávky souběžně podávaného draslík nešetřícího diuretika.
Ve všech případech musí být renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních několika týdnů
léčby ACE inhibitorem monitorovány.
- Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton): S eplerenonem nebo spironolaktonem
v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami ACE inhibitorů:
Při léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40 %, a s předchozí léčbou
ACE inhibitory a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště při
nedodržení doporučeného dávkování v této kombinaci.
Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná hyperkalemie a porucha funkce
ledvin.
Pečlivé monitorování kalemie a kreatininemie je doporučeno na začátku léčby jednou týdně
v prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.
- Racekadotril: O ACE inhibitorech (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém.
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem může vést ke zvýšenému riziku angioedému
(viz bod 4.4).
- mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Souběžné užívání ACE inhibitorů
s mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) může vést ke zvýšenému riziku
angioedému (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Antihypertenziva a vazodilatancia: Souběžné užívání těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek
perindoprilu. Souběžné použití s glyceroltrinitrátem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii
může vést k dalšímu snížení krevního tlaku.
- Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid:
souběžné podávání ACE inhibitorů může vést ke zvýšení rizika leukopenie (viz bod 4.4).
- Anestetika: ACE inhibitory mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik (viz bod
4.4).
- Zlato: nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nauzea, zvracení a hypotenze)
byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a


souběžně ACE inhibitorem včetně perindoprilu.
- Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Při souběžném užívání ACE
inhibitorů a dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV), snížená aktivita gliptinu, může vést ke
zvýšenému riziku angioedému.
- Sympatomimetika: Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.
- Cyklosporin: Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit
hyperkalemie. Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.
- Heparin: Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Související s indapamidem:

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Léky vyvolávající torsade de pointes: vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid
s opatrností podáván souběžně s léky vyvolávajícími torsade de pointes, jako, ale ne pouze
antiarytmika třídy IA (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (např.
amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některé antipsychotické fenothiaziny (např.
chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy (např.
amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (např. droperidol, haloperidol), jiná
antipsychotika (např. pimozid); jiné látky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin,
halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vinkamin, methadon,
astemizol, terfenadin). V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování
QT intervalu.
- Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a
mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa: zvýšené riziko
nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě
potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě srdečními glykosidy. Mají se používat
nestimulační laxativa.
- Srdeční glykosidy (digoxin): Hypokalemie a/nebo hypomagnezemie zvyšuje toxické účinky
digitalisu. V těchto případech je nutné sledovat plazmatické hladiny draslíku, hořčíku a EKG a
v případě potřeby přehodnotit léčbu.
- Alopurinol: Souběžná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt reakcí hypersenzitivity na
alopurinol.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Kalium šetřící diuretika (amilorid, spironolakton, triamteren): I když jsou racionální kombinace
u některých pacientů užitečné, hypokalemie nebo hyperkalemie se mohou i tak vyskytnout
(zejména u pacientů s renálním selháním nebo diabetes). Plazmatické hladiny draslíku a EKG
mají být monitorovány, a v případě potřeby přeměřeny.
- Metformin: laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální
insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat
metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 mol/l) u mužů a
12 mg/l (110 mol/l) u žen.
- Jodované kontrastní látky: při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí
akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních
látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.
- Vápník (soli vápníku): riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku
močí.
- Cyklosporin, takrolimus: riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu
v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémové podání): Snížení antihypertenzního účinku (retence
soli a vody vyvolaná kortikosteroidy).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Jednotlivé komponenty tohoto kombinovaného přípravku mají účinek na těhotenství a kojení,


přípravek Prenewel se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Prenewel je
kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.
Přípravek Prenewel se nedoporučuje během kojení. Je třeba zvážit důležitost léčby pro matku a
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit užívání přípravku Prenewel.

Těhotenství

Související s perindoprilem:
Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3,
4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny
na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství.
Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je
nahradit jinou léčbou.
Je známo, že jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí
fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální
toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii). (Viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE
inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.
Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi
(viz body 4.3 a 4.4).

Související s indapamidem:
Údaje o podávání indapamidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství)
nebo nejsou k dispozici. Delší expozice thiazidem během třetího trimestru může snížit objem mateřské
plazmy stejně jako uteroplacentární průtok krve, což může způsobit fetoplacentární ischemii a
retardaci růstu. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé
účinky (viz bod 5.3).
Podávání indapamidu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Přípravek Prenewel se nedoporučuje během kojení.

Související s perindoprilem:
Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně
užívání perindoprilu během kojení. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený
bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Související s indapamidem:
Informace o vylučování indapamidu/metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné.
Mohla by nastat hypersenzitivita na léky odvozené od sulfonamidu a hypokalemie. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit.
Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla spojována, během kojení, se
snížením nebo dokonce s potlačením laktace. Indapamid se během kojení nedoporučuje.

Fertilita

Společné pro perindopril a indapamid
Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).
Žádné účinky na lidskou fertilitu se neočekávají.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Související s perindoprilem, indapamidem a přípravkem Prenewel:
Žádná ze dvou léčivých látek neovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje, ať již jednotlivě nebo
v kombinaci. U některých pacientů se však mohou vyskytnout individuální reakce spojené se snížením
krevního tlaku, především na počátku léčby nebo během kombinovaného užívání s jinými
antihypertenzivy.
V důsledku toho může být schopnost řídit a obsluhovat stroje snížena.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Perindopril inhibuje systém renin-angiotensin-aldosteron a zmírňuje ztráty draslíku způsobené
indapamidem.
U šesti procent pacientů užívajících přípravek Prenewel 8 mg/2,5 mg byla pozorována hypokalemie
(hladina draslíku v séru < 3,4 mmol/l).

Nejčastěji hlášenými pozorovanými nežádoucími účinky jsou:
- s perindoprilem: závrať, bolest hlavy, parestezie, dysgeuzie, zhoršení zraku, vertigo, tinitus,
hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pruritus,
vyrážka, svalové křeče a astenie.
- s indapamidem: hypokalemie, reakce přecitlivělosti, zvláště dermatologické, u pacientů s
predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím, a makulopapulózní vyrážka.

b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky, jež jsou zařazeny podle své frekvence do
následujících skupin:

- Velmi časté: (≥ 1/10)
- Časté: (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté: (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné: (< 1/10 000)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie Méně časté * -
Agranulocytóza (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Aplastická anémie - Velmi vzácné
Pancytopenie Velmi vzácné -
Leukopenie Velmi vzácné Velmi vzácné
Neutropenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné -
Hemolytická anémie Velmi vzácné Velmi vzácné
Trombocytopenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy
imunitního systému
Hypersenzitivita (reakce, zvláště
dermatologické, u pacientů s predispozicí k
alergickým a astmatickým reakcím)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5) Méně časté * -
Hyperkalemie vratná po přerušení léčby (viz
bod 4.4)
Méně časté * -


Hyponatremie (viz bod 4.4) Méně časté * Méně časté
Hyperkalcemie - Velmi vzácné
Hypokalemie (viz bod 4.4) - Časté
Hypochloremie Vzácné
Hypomagnezemie Vzácné
Psychiatrické
poruchy
Změny nálady Méně časté -
Poruchy spánku Méně časté -
Deprese Méně časté -
Zmatenost Velmi vzácné -
Poruchy nervového
systému
Závrať Časté -
Bolest hlavy Časté Vzácné
Parestezie Časté Vzácné
Dysgeuzie Časté -
Somnolence Méně časté * -
Synkopa Méně časté * Není známo
Cévní mozková příhoda, možná sekundárně k
nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné -
Možný rozvoj hepatální encefalopatie v
případě jaterní insuficience (viz body 4.3 a
4.4)
- Není známo
Poruchy oka
Postižení zraku Časté Není známo
Myopie (viz bod 4.4) - Není známo
Rozmazané vidění - Není známo
Akutní glaukom s uzavřeným úhlem Není známo
Choroidální efuze - Není známo
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Časté Vzácné
Tinitus Časté -
Srdeční poruchy
Palpitace Méně časté * -
Tachykardie Méně časté * -
Angina pectoris (viz bod 4.4) Velmi vzácné -
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární
tachykardie a fibrilace síní)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Infarkt myokardu, možná sekundárně k
nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné -
Torsade de pointes (potenciálně fatální) (viz
body 4.4 a 4.5)
- Není známo
Cévní poruchy
Hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí)
(viz bod 4.4)
Časté Velmi vzácné
Vaskulitida Méně časté * -
Zčervenání Vzácné -
Raynaudův fenomén Není známo -
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel (viz bod 4.4) Časté -
Dyspnoe Časté -
Bronchospasmus Méně časté -
Eozinofilní pneumonie Velmi vzácné -
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Časté -
Zácpa Časté Vzácné
Průjem Časté -
Dyspepsie Časté -
Nauzea Časté Vzácné
Zvracení Časté Méně časté
Sucho v ústech Méně časté Vzácné


Pankreatitida Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida (viz bod 4.4) Velmi vzácné Není známo
Abnormální hepatální funkce - Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus Časté -
Vyrážka Časté -
Makulopapulózní vyrážka - Časté
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté Velmi vzácné
Angioedém (viz bod 4.4) Méně časté Velmi vzácné
Purpura - Méně časté
Hyperhidróza Méně časté -
Fotosenzitivní reakce Méně časté * Není známo
Pemfigoid Méně časté * -
Zhoršení psoriázy Vzácné * -
Erythema multiforme Velmi vzácné -
Toxická epidermální nekrolýza - Velmi vzácné
Stevensův-Johnsonův syndrom - Velmi vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče Časté Není známo
Možné zhoršení preexistujícího akutního
diseminovaného lupus erythematodes
- Není známo
Artralgie Méně časté * -
Myalgie Méně časté * -
Svalová slabost - Není známo
Rhabdomyolýza - Není známo
Poruchy ledvin a
močových cest
Renální insuficience Méně časté -
Anurie/Oligurie Vzácné -
Akutní renální selhání Vzácné Velmi vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté Méně časté
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Astenie Časté -
Bolest na hrudi Méně časté * -
Malátnost Méně časté * -
Periferní otok Méně časté * -
Pyrexie Méně časté * -
Únava - Vzácné
Vyšetření

Zvýšená hladina urey v krvi Méně časté * -
Zvýšená hladina kreatininu v krvi Méně časté * -
Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Vzácné -
Zvýšená hladina jaterních enzymů Vzácné Není známo
Snížení hladiny hemoglobinu a snížení
hematokritu (viz bod 4.4)
Velmi vzácné -
Zvýšená hladina glukosy v krvi - Není známo
Zvýšená hladina kyseliny močové v krvi - Není známo
Prodloužený QT interval na EKG (viz body
4.4 a 4.5)
* Frekvence počítána z klinických studií, kde byly nežádoucí účinky zaznamenány ze spontánních
hlášení

Popis vybraných nežádoucích účinků
Během fáze II a III studií porovnávajících 1,5 mg a 2,5 mg indapamidu ukázala analýza hladiny
draslíku, že účinek indapamidu je závislý na dávce:


- Indapamid 1,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 10 % pacientů hladina draslíku
<3,4 mmol/l a u 4 % pacientů <3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny
draslíku 0,23 mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 25 % pacientů hladina draslíku
<3,4 mmol/l a u 10 % pacientů <3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny
draslíku 0,41 mmol/l.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Nejpravděpodobnějším projevem předávkování je hypotenze, která může být provázena nauzeou,
zvracením, svalovými křečemi, závratí, ospalostí, zmateností, oligurií, která může vést až k anurii
(následkem hypovolemie). Mohou se vyskytnout i poruchy elektrolytů a vody (nízké hladiny sodíku,
nízké hladiny draslíku).

Léčba
K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním
živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném
zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu. Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba
umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže. Podle potřeby se intravenózně podá
fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem. Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu,
je dialyzovatelný (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, kombinace, perindopril a diuretika, ATC kód:
C09BA04.

Přípravek Prenewel je kombinovaný přípravek obsahující terc-butylaminovou sůl perindoprilu,
inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu, a indapamid, diuretikum, sulfonamidový derivát
s indolovým kruhem. Jeho farmakologické vlastnosti se odvozují z vlastností jednotlivých složek a
z vlastností vyvolaných synergickým působením obou léčivých látek v kombinaci.

Farmakologický mechanismus účinku

Související s přípravkem Prenewel
Přípravek Prenewel má aditivní synergistický antihypertenzní účinek obou složek.

Související s perindoprilem

Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který mění angiotensin I
na angiotensin II, vazokonstrikční látku; konvertující enzym souběžně stimuluje sekreci aldosteronu
kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní heptapeptidy.



Farmakodynamické účinky
Z toho vyplývá:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a
ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou
koncentrací reninu.

Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity
jsou inaktivní.
Perindopril snižuje srdeční práci:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení regionálního průtoku krve svaly.
Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Související s indapamidem
Indapamid je derivát sulfonamidu s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým
diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje
vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje
objem moči a má antihypertenzní účinek.

Charakteristika antihypertenzního účinku

Související s přípravkem Prenewel
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje Prenewel na dávce závislý antihypertenzní účinek na
diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje.
Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo méně než jeden
měsíc bez tachyfylaxe; vysazení léčby neprovází rebound fenomén. Během klinických studií se
souběžné podání perindoprilu a indapamidu projevilo antihypertenzními účinky synergistické povahy
ve vztahu k jednotlivým přípravkům podaným samostatně.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila
echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus
enalapril v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory
(LVMI)  120 g/m2 u mužů a  100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril 2 mg/indapamid
0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena
podle kontroly krevního tlaku až na perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou
denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 %
enalaprilem 10 mg).
Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající
perindopril/indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech
randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95 % CI (-11,5; - 5,0),


p  0,0001)).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen s dávkou perindopril 8 mg/indapamid 2,5 mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl -
5,8 mm Hg (95 % CI (-7,9; -3,7), p  0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mm Hg (95 % CI (-3,6;
-0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Související s perindoprilem

Farmakodynamické účinky
Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: lehké, středně těžké i těžké. Vede ke
snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje. Maximální antihypertenzní
účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá nejméně po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotensin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem
80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez
následné tachyfylaxe.

Vysazení léčby neprovází rebound fenomén s návratem hypertenze.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních arteriích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.

Kombinace inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) – data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II.
ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE
inhibitorem nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Související s indapamidem

Farmakodynamické účinky


V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se
objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.
Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární
periferní vaskulární rezistence. Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.
U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje,
dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka
nemá být zvyšována.
U hypertoniků bylo při krátkodobém, střednědobém a dlouhodobém pozorování zjištěno, že
indapamid:
- neovlivňuje metabolismus lipidů: triacylglyceroly, LDL- a HDL-cholesterol,
- neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

Pediatrická populace

Údaje o použití přípravku Prenewel u dětí nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Související s přípravkem Prenewel

Souběžné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve
srovnání s jejich odděleným podáváním.

Související s perindoprilem

Absorpce a biologická dostupnost
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje během
hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.
Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril
erbumin má být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Distribuce
Distribuční objem je zhruba 0,2 l/kg pro nevázaný perindoprilát. Vazba perindoprilátu na bílkoviny
v plasmě je 20 %, hlavně na angiotensin konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Biotransformace
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště
dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří
dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je
dosaženo za 3 - 4 hodiny po podání.

Linearita/nelinearita
Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladině v plazmě.

Eliminace
Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem
čehož je dosaženo rovnovážného stavu během 4 dnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů se srdečním nebo renálním
selháním.

Porucha funkce ledvin
Doporučuje se úprava dávky u renální insuficience v závislosti na stupni poruchy funkce (clearance
kreatininu).



V případě dialýzy
Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

Cirhóza
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je
snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování
není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Související s indapamidem

Absorpce
Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.
Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.

Biotransformace a eliminace
Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu
nezpůsobuje kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí
(22 %) ve formě inaktivních metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů s renálním selháním se farmakokinetické parametry nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Prenewel vykazuje lehce zvýšenou toxicitu oproti jednotlivým složkám. U potkanů se
renální projevy nezdají být zesílené. Avšak u psů vytváří kombinace látek gastrointestinální toxicitu
a u potkanů se toxické účinky na matku zdají být zvýšené (v porovnání s perindoprilem).
Nicméně tyto nežádoucí účinky se projevují v dávkách odpovídajících značně zvýšené hranici
bezpečnosti v porovnání s používanými terapeutickými dávkami.
Preklinické studie provedené separátně s perindoprilem a indapamidem neukázaly genotoxický nebo
karcinogenní potenciál. Reprodukční toxikologické studie neukázaly embryotoxicitu nebo teratogenitu
a fertilita nebyla snížena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenuhličitan sodný
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti



roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC-Al blistr se 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 nebo 100 tabletami v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

58/052/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 6. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 1.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).