Prenewel Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, kombinace, perindopril a diuretika, ATC kód:
C09BA04.

Přípravek Prenewel je kombinovaný přípravek obsahující terc-butylaminovou sůl perindoprilu,
inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu, a indapamid, diuretikum, sulfonamidový derivát
s indolovým kruhem. Jeho farmakologické vlastnosti se odvozují z vlastností jednotlivých složek a
z vlastností vyvolaných synergickým působením obou léčivých látek v kombinaci.

Farmakologický mechanismus účinku

Související s přípravkem Prenewel
Přípravek Prenewel má aditivní synergistický antihypertenzní účinek obou složek.

Související s perindoprilem

Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který mění angiotensin I
na angiotensin II, vazokonstrikční látku; konvertující enzym souběžně stimuluje sekreci aldosteronu
kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní heptapeptidy.



Farmakodynamické účinky
Z toho vyplývá:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a
ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou
koncentrací reninu.

Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity
jsou inaktivní.
Perindopril snižuje srdeční práci:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení regionálního průtoku krve svaly.
Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Související s indapamidem
Indapamid je derivát sulfonamidu s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým
diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje
vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje
objem moči a má antihypertenzní účinek.

Charakteristika antihypertenzního účinku

Související s přípravkem Prenewel
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje Prenewel na dávce závislý antihypertenzní účinek na
diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje.
Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo méně než jeden
měsíc bez tachyfylaxe; vysazení léčby neprovází rebound fenomén. Během klinických studií se
souběžné podání perindoprilu a indapamidu projevilo antihypertenzními účinky synergistické povahy
ve vztahu k jednotlivým přípravkům podaným samostatně.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila
echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus
enalapril v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory
(LVMI)  120 g/m2 u mužů a  100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril 2 mg/indapamid
0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena
podle kontroly krevního tlaku až na perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou
denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 %
enalaprilem 10 mg).
Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající
perindopril/indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech
randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95 % CI (-11,5; - 5,0),


p  0,0001)).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen s dávkou perindopril 8 mg/indapamid 2,5 mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl -
5,8 mm Hg (95 % CI (-7,9; -3,7), p  0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mm Hg (95 % CI (-3,6;
-0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Související s perindoprilem

Farmakodynamické účinky
Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: lehké, středně těžké i těžké. Vede ke
snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje. Maximální antihypertenzní
účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá nejméně po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotensin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem
80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez
následné tachyfylaxe.

Vysazení léčby neprovází rebound fenomén s návratem hypertenze.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních arteriích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.

Kombinace inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) – data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II.
ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE
inhibitorem nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Související s indapamidem

Farmakodynamické účinky


V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se
objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.
Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární
periferní vaskulární rezistence. Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.
U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje,
dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka
nemá být zvyšována.
U hypertoniků bylo při krátkodobém, střednědobém a dlouhodobém pozorování zjištěno, že
indapamid:
- neovlivňuje metabolismus lipidů: triacylglyceroly, LDL- a HDL-cholesterol,
- neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

Pediatrická populace
Údaje o použití přípravku Prenewel u dětí nejsou k dispozici.